H型高血压和同型半胱氨酸.pptVIP

Fully Understanding Product H型高血压和同型半胱氨酸 主要内容 同型半胱氨酸 Hcy与其它危险因素的交互作用 H型高血压的治疗策略 1931年,Vincent du Vigneaud从膀胱结石中分 离出一种含硫的氨基酸,成为报道同型半胱 氨酸的第一人 Vigneaud致力于含硫化合物极其代谢的研究 ,他合成抗利尿激素和催产素,于1955年获诺 贝尔化学奖 同型半胱氨酸的发现 当体内产生的过剩的Hcy未被转化成蛋氨酸或半胱氨酸时，就会通 过细胞环境排出从而进入血液，经肝脏和肾脏被清除 同型半胱氨酸的来源 同型半胱氨酸的来源 同型半胱氨酸是一种含硫基 氨基酸，是蛋氨酸代谢产物 蛋氨酸的食物来源 同型半胱氨酸的认识历史 v 1933年的一天，美国麻省总医院急诊 室接诊了一个8岁的小患者。这是一 名具有爱尔兰血统的男孩，已经头痛 、嗜睡、呕吐四天了。医生在病史询 问及体格检查中发现，这男孩存在思 维发育迟缓、视力障碍及先天性髋关 节畸形。入院后，小患者很快出现左 侧偏瘫、持续高热、血压升高，三天 后他终于抵挡不住病魔的折磨，离开 了人世。尸体解剖发现，患者致命的 杀手是颈动脉粥样硬化所致的脑梗塞 。 同型半胱氨酸的认识历史 60年代末，McCully从病理上发现高胱 氨酸尿症早期即伴有心梗、中风以及严 重的AS和血栓栓塞 1970年，McCully利用高同型半胱氨酸 饮食制作动物模型证实可Hcy导致类似 血管损害 1976年，Wilken通过流行病学调查最先提出Hcy是心血管 病的一个独立危险因素 1995年，Boushey对27个研究结果荟萃分析证实Hcy是心脑 血管病的独立危险因素* *A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk for vascular disease. JAMA,1995,274:10491057 同型半胱氨酸的认识历史 Hcy存在形式 同型半胱氨酸不稳定，同型半胱氨酸很易氧化，在血浆中 大部分与蛋白质结合，我们通常所指的同型半胱氨酸包括 所有这些结合和游离的含同型半胱氨酸的化合物。 血液离体后红细胞仍可不断地释放Hcy到细胞外液中，因 此一般研究均以测定血浆标本为主，并且采血后应及时分 离测定或冰冻。 高Hcy病理作用示意图 氧化应激反应，导致内皮 细胞和内质网损伤 破坏机体凝血和纤溶之间 的平衡，使机体处于血栓 前状态 引起血管平滑肌细胞的增 殖和胶原的合成 Stroke. 2004;35:345-347. 全程参与动脉粥样硬化的发生与发展 Hcy水平与冠心病患者生存率密切相关 冠动脉造影 例数年龄血浆HcyP值 正常1652.12.610.590.4310umol/L为高同型半胱氨酸血症 Journal of the Neurological Sciences 298 (2010) 153157 1999年-2004年 美国人群 抽样调查12683人 不同危险因素与卒中风险的强度 卒中危险度（OR） 影响Hcy水平的因素 可控因素 l 年龄，随着年龄的增加而 增加 l 性别 l 遗传因素 MTHFR C677T 不可控因素 l 饮食中蛋氨酸含量过高 l 营养不均衡如VitB6、 VitB12和（或）叶酸的缺 乏 l 药物影响 P=0.000 P=0.000 高血压患者TT基因型Hcy水平约比CC/CT基因型高一倍 MTHFR C677T 基因型与同型半胱氨酸（ Hcy）水平 Acta Universitatis Medicinalis Anhui 2006;41:639-42 Am J Epidemiol. 2000; 151: 862877 北京大学学报（医学版）2007；(39)614-618 MTHFR 基因 C677T 变异率的分布 国人脑卒中高发的遗传因素 Lancet 2005; 365: 22432 荟萃分析表明：MTHFR C677T TT基因型与脑卒中发 生显著正相关(OR=1.26; 95%CI: 1.14-1.40) 我国研究荟萃分析同样表明：MTHFR C677T TT基因型与 脑卒中发生显著正相关(OR=1.50; 95%CI: 1.23-1.84) Cerebrovasc Dis 2008;26:4862 影响Hcy水平的因素 可控因素 l 年龄，随着年龄的增加而 增加 l 性别 l 遗传因素 MTHFR C677T 不可控因素 l 饮食中蛋氨酸含量过高 l 营养不均衡如VitB6、 VitB12和（或）叶酸的缺 乏 l 药物影响 主要内容 同型半胱氨酸 Hcy与其它危险因素的交互作用 H型高血压的治疗策略 高血压和高Hcy的协同作用 0 5 10 15 20 25 30 ReferenceCholesterolSmokingHypertension No Elevated Fasting Homocysteine Elevated Fasting Homocysteine Risk Factors Relative Risk (Vascular Disease) JAMA. 1997;277:1775-1781 欧洲 Towfighi et al. / Journal of the Neurological Sciences 298 (2010) 153157 Li J et al. 2012 (under review) 27 ChinaUSA Odds Ratio （Stroke） H型高血压是卒中最重要的危险因素 Hcy10mol/L 高 血 压 总 胆 固 醇 高 密 脂 蛋 白 糖 尿 病 冠 心 病 房 颤 吸 烟 同 型 半 胱 氨 酸 甘 油 三 脂 低 密 度 脂 蛋 白 高 血 压 总 胆 固 醇 高 密 脂 蛋 白 糖 尿 病 冠 心 病 房 颤 吸 烟 同 型 半 胱 氨 酸 甘 油 三 脂 低 密 度 脂 蛋 白 H型高血压 高 血 压 总 胆 固 醇 高 密 度 脂 蛋 白 糖 尿 病 冠 心 病 房 颤 吸 烟 同 型 半 胱 氨 酸 甘 油 三 脂 低 密 度 脂 蛋 白 2012 中国脑卒中大会 王陇德院士 H型高血压中国卒中最重要的危险因素 卫生部脑卒中筛查与防治工程办公室对全国六省市41家卒中基地的抽样数据 H型高血压 高 血 压 总 胆 固 醇 高 密 度 脂 蛋 白 糖 尿 病 冠 心 病 房 颤 吸 烟 同 型 半 胱 氨 酸 甘 油 三 脂 低 密 度 脂 蛋 白 高 血 压 总 胆 固 醇 高 密 度 脂 蛋 白 糖 尿 病 冠 心 病 房 颤 吸 烟 同 型 半 胱 氨 酸 甘 油 三 脂 低 密 度 脂 蛋 白 伴有血Hcy升高的原发性 高血压定义为H型高血压 Hypertensive patients, co-morbid with elevated plasma homocysteine levels, are defined as H-type hypertension. 胡大一等，中华内科杂志 2008, 47 (12)：976-7 关注特殊类型高血压：H型高血压 H型高血压的协同致病机制 内源性的H2S主要是半胱氨酸与 CSE（胱硫醚-裂解酶）结合后代 谢产生的， H2S竞争性与Zn2+结合，从而抑制 ACE活性* 升高的同型半胱氨酸与半胱氨酸竞 争性地结合CSE，通过底物抑制的 作用减少H2S的生成* *中国药事，2003，17（12）:777-779 *Journal of Hypertension 2007;25:21002104 中国原发性高血压人群中有75%伴有高Hcy 六大城市研究（北京、上海、南京、沈阳、哈尔滨、西安） 91% 60% 75% 霍勇等，中华医学杂志 2008，88（42）:2957-2961 主要内容 同型半胱氨酸 特殊类型高血压：H型高血压 H型高血压的治疗策略 叶酸降低Hcy的循环图 高、中、低剂量叶酸对血浆tHcy的降低作用 无显著差异 BMJ,1998;316：894-898 Am J Epidemiol. 1996;143:658 我国林县RCT研究结果 37% 3318例受试者 随机对照研究 随访 6年 治疗组脑血管疾病死亡 减少37RR=0.63, 95% CI 0.37-1.07 研究类型研究数例数相对危险度合计危险度 缺血性心脏病: MTHFR研究46121931.43(1.11 to 1.84) 前瞻性研究1631441.32(1.19 to 1.45) 深部静脉血栓: MTHFR研究263439 1.60(1.15 to 2.22)1.60(1.15 to 2.22) 脑卒中: MTHFR研究712171.65(0.66 to 4.13) 前瞻性研究86761.59(1.29 to 1.96) 多项大型流行病学研究荟萃分析： 血浆Hcy增加5mol/L，脑卒中风险增加59% 1.33(1.22 to 1.46)1.33(1.22 to 1.46) 1.59(1.30 to 1.95) 同型半胱氨酸增加 5mol / L BMJ,2002,325:1202-1206 谷物中叶酸强化研究 叶酸强化的国家 美国、加拿大。开始时间：1998年 无叶酸强化但其他条件相当的国家/地区 作为对照 英格兰、威尔士 美国卒中死亡率 1990 1997年每年下降0.3； 1999 2002年每年下降2.9（P 0.0005）； 加拿大卒中死亡率 1990 1997年每年下降1.0； 1999 2002年每年下降5.4（ P0.0001）。 英格兰和威尔士卒中死亡率变化不明显 结论：叶酸强化、降低Hcy能够降低脑卒 中死亡 Circulation. 2006;113:1335-1343. 5522例有心血管疾病史或糖尿病/动 脉粥样硬化等危险因素 随机双盲、安慰剂对照，随访5年 治疗组： 2.5mg 叶酸、50-mg VB6 和1mg VB12 主要结果： 治疗组卒中发生的相对风险较 安慰剂组降低25%（p=0.03） 再分析： 高Hcy，非强化地区效果更好 HOPE2 25% Stroke. 2009;40 心血管事件高危人群降Hcy治疗 脑卒中事件显著获益 荟萃分析确认降低Hcy预防脑卒中有效 Lancet 2007; 369: 1876-82 ACEI与叶酸在心脑血管事件预防中的协同作用 JAMA. 2008 May 7;299(17):2027-36. WAFACS, n=5442，7.3 yrs