胃癌的临床病例实践.pptVIP

胃癌的临床病例实践胃癌的临床病例实践 病例介绍病例介绍 患者成阿荣，女性，患者成阿荣，女性，7474岁，因岁，因“ “胃癌姑息术后胃癌姑息术后2 2月，伴反复呕吐月，伴反复呕吐1 1月月 ” ”，于，于20072007年年8 8月月6 6日，门诊拟胃癌姑息术后收住入院。患者今年日，门诊拟胃癌姑息术后收住入院。患者今年5 5 月因上腹隐痛不适月因上腹隐痛不适1 1月，在市一医院胃镜检查：胃贲门部癌，于月，在市一医院胃镜检查：胃贲门部癌，于6 6 月月8 8日行剖腹探查，见胃贲门部肿块伴腹腔内、胰腺、盆腔转移。日行剖腹探查，见胃贲门部肿块伴腹腔内、胰腺、盆腔转移。 且有且有600ml600ml腹水，行全胃切除术，术后病理：胃小弯近贲门浸润溃腹水，行全胃切除术，术后病理：胃小弯近贲门浸润溃 疡型印戒细胞，术后病理：上切缘（），下切缘（一），浸润疡型印戒细胞，术后病理：上切缘（），下切缘（一），浸润 至浆膜层，周围淋巴结至浆膜层，周围淋巴结2525/35/35。于。于7 7月月2 2日术后恢复出院。但出院日术后恢复出院。但出院 后即反复呕吐，后即反复呕吐，6/86/8遂转我院诊治。遂转我院诊治。PEPE：剑突下扪及一质硬包块，：剑突下扪及一质硬包块， 按之疼痛。入院后检查：按之疼痛。入院后检查：7/8CA199 4645U/ml7/8CA199 4645U/ml、CA125 48.84U/mlCA125 48.84U/ml 、CEA12.8ng/mlCEA12.8ng/ml。18/818/8腹部腹部CTCT示示1 1）大量腹水，）大量腹水，2 2）后腹膜及腹腔）后腹膜及腹腔 内多发淋巴结肿大。血常规及生化无殊。腹部立位片未见病变。内多发淋巴结肿大。血常规及生化无殊。腹部立位片未见病变。 食道造影示：食道下端吻合口狭窄现象，呈吻合口炎症表现。食道造影示：食道下端吻合口狭窄现象，呈吻合口炎症表现。 问题问题 患者诊断与临床分期？患者诊断与临床分期？ 患者初治的最佳方案？患者初治的最佳方案？ 实际初治后的补救措施？实际初治后的补救措施？ 可能的併发症与处理？可能的併发症与处理？ 患者的预后？患者的预后？ 下一步的治疗措施？下一步的治疗措施？ 概述概述 概念：胃部肿瘤，无论良性或恶性，大多概念：胃部肿瘤，无论良性或恶性，大多 源于上皮，在恶性肿瘤中，源于上皮，在恶性肿瘤中，95%95%都是腺癌都是腺癌 ，即通常所说的胃癌（，即通常所说的胃癌（gastric cancergastric cancer） 。 流行病学资料流行病学资料 胃癌是最常见的消化道肿瘤，从胃癌的流行病胃癌是最常见的消化道肿瘤，从胃癌的流行病 学中可观察到三种少见的现象。学中可观察到三种少见的现象。 首先，胃癌发病率国与国之间的差异较大，日首先，胃癌发病率国与国之间的差异较大，日 本、智利和冰岛是胃癌的高发国家，其死亡率本、智利和冰岛是胃癌的高发国家，其死亡率 是美国的是美国的5 57 7倍；倍； 其次，虽然美国胃癌治疗方法改进缓慢，但二其次，虽然美国胃癌治疗方法改进缓慢，但二 战以来死亡率却一直在下降。战以来死亡率却一直在下降。 最后，过去最后，过去1515年中，胃癌的发病部位发生了戏年中，胃癌的发病部位发生了戏 剧性的变化，胃食管结合部（剧性的变化，胃食管结合部（GEJGEJ，又称贲门，又称贲门 部）癌从原先占胃癌总数的部）癌从原先占胃癌总数的22%22%，比例逐年上，比例逐年上 升，而且预后特别凶险，但原因不明。升，而且预后特别凶险，但原因不明。 我国胃癌的流行病学资料我国胃癌的流行病学资料 我国发病率与病死率长期居于恶性肿瘤首位，我国发病率与病死率长期居于恶性肿瘤首位， 平均年死亡率约平均年死亡率约16/1016/10万人口。位全球第五。万人口。位全球第五。 地区差异：一般北方高于南方，沿海高于内地地区差异：一般北方高于南方，沿海高于内地 ，四川、云贵等省发病率最低，四川、云贵等省发病率最低 性别差异：男：女性别差异：男：女2 2：1 1 年龄差异：年龄差异：40406060岁为好发年龄段，约占岁为好发年龄段，约占2/32/3 ，4040岁以下约岁以下约1/41/4，其余在，其余在6060岁以上。岁以上。 病因学病因学 1 1。环境因素：其中最可能是饮食中的致癌物质。环境因素：其中最可能是饮食中的致癌物质 。 硝酸盐硝酸盐 亚硝酸盐亚硝酸盐 亚硝胺亚硝胺 强活强活 力烷化碳离子力烷化碳离子 胃粘膜癌变胃粘膜癌变 胃酸环境中 结合二级胺 细菌还原酶羟化 PS：维生素C可促进亚硝酸盐转化为NO，可阻断该机制。但最新的报道声 称在脂肪存在时，NO与氧发生反应重新生成亚硝酸基化物质。 2 2。HPHP：HPHP含尿素酶能分解尿素产生含尿素酶能分解尿素产生NH3NH3，能保持周围中性环境，能保持周围中性环境 ，又能损伤胃粘膜；炎症发生过程中，许多中介产物，如氧自由基，又能损伤胃粘膜；炎症发生过程中，许多中介产物，如氧自由基 产生基因毒作用；产生基因毒作用；HPHP的的DNADNA整合入宿主细胞，导致一系列变化。整合入宿主细胞，导致一系列变化。 3 3。遗传因素。遗传因素 发病机制发病机制 胃癌发生过程胃癌发生过程 ： 慢性胃炎慢性胃炎慢性萎缩性胃炎 肠化、不典型增生 胃 癌 肠腺化生：是指慢性萎缩性胃炎粘膜上的胃腺转变成肠腺样含杯状细胞，有小肠型与 大肠型，大肠型 又称不完全肠化。 不典型增生：胃小凹处上皮常可发生增生，增生的上皮和肠化上皮可发生发育异常， 表现为不典型的上皮细胞，中度以上不典型增生被认为可能是癌前病变。 六种癌前情况六种癌前情况 1 1。慢性萎缩性胃炎伴肠化与不典型增生是主要的癌前病。慢性萎缩性胃炎伴肠化与不典型增生是主要的癌前病 变变 1010年年 2.55%2.55%7.46%7.46% 2 2。毕。毕IIII式胃大部切除术后所导致的残胃炎式胃大部切除术后所导致的残胃炎 1515年年 5%5% 3 3。恶性贫血胃体有显著萎缩者、低胃酸或无胃酸者。恶性贫血胃体有显著萎缩者、低胃酸或无胃酸者 10%10% 4。胃息肉，增生型 者不发生癌变，广基腺瘤型2CM者 易癌变 12% 5。少数胃溃疡者 1% 6。巨大胃黏膜皱胃炎（巨大肥厚性胃炎）10% 四种扩散形式：四种扩散形式： 直接扩散：肝、胰、大网膜、横结肠系膜直接扩散：肝、胰、大网膜、横结肠系膜 等。等。 血道转移：经门脉转移到肝，腹膜。其次血道转移：经门脉转移到肝，腹膜。其次 可到肺、骨、骨髓、脑、肾上腺、皮肤。可到肺、骨、骨髓、脑、肾上腺、皮肤。 种植性转移：腹、盆腔内种植，女性患者种植性转移：腹、盆腔内种植，女性患者 5%5%会在卵巢形成转移性粘液癌，称会在卵巢形成转移性粘液癌，称 KrukenbergKrukenberg瘤，亦可由淋巴道转移而来。瘤，亦可由淋巴道转移而来。 淋巴转移：最主要的转移途径。淋巴转移：最主要的转移途径。 胃体癌淋巴结链胃体癌淋巴结链4 4区、区、3 3站、站、1616组组 第一站：第一站：1 1贲门右、贲门右、2 2贲门左、贲门左、3 3胃小弯、胃小弯、 4 4胃大弯、胃大弯、5 5幽门上、幽门上、6 6幽门下。幽门下。 第二站：第二站：7 7胃左动脉旁、胃左动脉旁、8 8肝总动脉旁、肝总动脉旁、9 9 腹腔动脉旁腹腔动脉旁、1010脾门、脾门、1111脾动脉旁。脾动脉旁。 第三站：第三站：1212肝十二指肠韧带内、肝十二指肠韧带内、1313胰十胰十 二指肠后、二指肠后、1414肠系膜根部肠系膜根部、1515结肠中动结肠中动 脉旁脉旁、1616腹主动脉腹主动脉。 PS：5%15%病例可有跳跃式LN转移，如Virchow结 。 胃的淋巴管与淋巴结胃的淋巴管与淋巴结 主要诊断手段主要诊断手段 1 1。胃镜。胃镜 确诊率可达确诊率可达95%95%，可疑部位活检标本，可疑部位活检标本 应达应达7 7块以上。块以上。 2 2。胃肠造影。胃肠造影 3 3。超声胃镜：。超声胃镜： 主要适应征：主要适应征： 1 1）消化道黏膜或黏膜下隆起病灶性质的鉴别。）消化道黏膜或黏膜下隆起病灶性质的鉴别。 2 2）胃肠道早期癌的诊断、分类。）胃肠道早期癌的诊断、分类。 3 3）肿瘤侵润的浓度及周围区域性淋巴结和脏器扩散程度，有助于）肿瘤侵润的浓度及周围区域性淋巴结和脏器扩散程度，有助于TNMTNM分期。分期。 4 4）区分消化道壁外压迫性隆起与黏膜下肿瘤。）区分消化道壁外压迫性隆起与黏膜下肿瘤。 4 4。CTCT 5 5。肿瘤标志物：。肿瘤标志物：CEACEA、CA199CA199、CA125CA125 胃癌的诊断程序 持续性症 状应警惕 上腹部不适伴进行性消瘦 慢性胃病近期症状加剧 未明原因的黑便或大便隐血持续阳性 进食阻噎或不全性幽门梗阻症状 左锁骨上LN检查胃钡餐造影 癌细胞LN不肿拟诊胃癌疑诊 胃镜 腹、盆腔B超及CT 胸片 头颅MRI 肿瘤标志物 癌细胞 癌前情况 随访或手术查转移灶 临床分期临床分期 早期胃癌：浸润仅限于粘膜层及粘膜下层早期胃癌：浸润仅限于粘膜层及粘膜下层 ，且无论其有无局部淋巴结转移。，且无论其有无局部淋巴结转移。 进展期胃癌：深度超过粘膜下层，通常将进展期胃癌：深度超过粘膜下层，通常将 其中已侵入肌层者称中期，已侵及浆膜层其中已侵入肌层者称中期，已侵及浆膜层 或浆膜层外组织者称晚期。或浆膜层外组织者称晚期。占占60%60%80%80%。 胃癌国际分期胃癌国际分期TNMTNM的定义的定义 （AJCC 2003AJCC 2003） T T原发肿瘤原发肿瘤 T T XX：原发肿瘤不能评价 ：原发肿瘤不能评价 T T0 0 ：无原发肿瘤的证据：无原发肿瘤的证据 T T isis：原位癌 ：原位癌 T T1 1 ：肿瘤侵犯固有膜或黏膜下层：肿瘤侵犯固有膜或黏膜下层 T T 2a2a：肿瘤侵犯肌层 ：肿瘤侵犯肌层 T T 2b2b：肿瘤侵犯浆膜下层 ：肿瘤侵犯浆膜下层 T T3 3 ：肿瘤穿透浆膜（脏层浆膜），但未侵犯邻近结构：肿瘤穿透浆膜（脏层浆膜），但未侵犯邻近结构 T T4 4 ：肿瘤侵犯邻近组织：肿瘤侵犯邻近组织 注：T2包括肿瘤穿透肌层至胃结肠或胃肝韧带，或至大小网膜，而未穿透覆盖这些结构的脏层腹膜 。 T3包括肿瘤穿透覆盖胃韧带或网膜的脏层腹膜。 邻近结构：膈肌、腹壁、后腹膜、肝、胰、肾上腺、脾、肾、横结肠、小肠。 侵及十二指肠或食管壁内应按其侵及的最深部位来分类。 NN区域淋巴结区域淋巴结 NN x x ：区域淋巴结不能评价：区域淋巴结不能评价 NN 0 0 ：未发现区域淋巴结转移：未发现区域淋巴结转移 NN 1 1 ：1 16 6个区域淋巴结转移个区域淋巴结转移 NN 2 2 ：7 71515个区域淋巴结转移个区域淋巴结转移 NN 3 3 ：多于：多于1515个区域淋巴结转移个区域淋巴结转移 区域淋巴结：范围明确限于大小弯附近的胃周淋巴结，以及居于胃左 动脉旁、肝总动脉旁、脾动脉旁、腹腔干旁LN。 MM远处转移远处转移 MM 0 0 ：无远处转移：无远处转移 MM 1 1 ：有远处转移：有远处转移 注：第三站淋巴结转移属于M1。 锁骨上淋巴结转移属M1。 胃癌的分期（AJCC） T T1 1 T T 2a/b2a/b T T3 3 T T4 4 NN 0 0 I I a a I I b b IIIIIIIIII a a MM 0 0 NN 1 1 I I b b IIIIIIIIII a a IVIV NN 2 2 IIIIIIIIII a a IIIIII b b IVIV NN 3 3 IVIVIVIVIVIVIVIV MM 1 1 IVIVIVIVIVIVIVIV 注：锁骨上淋巴结、肝、邻近结构发生转移即为IV期。 胃癌治疗的现状和方向胃癌治疗的现状和方向 根据相关资料，即使早期胃癌根据相关资料，即使早期胃癌5 5年生存率可高达年生存率可高达95%95%， 但近但近3030年来术后总体年来术后总体5 5年生存率仍在年生存率仍在20%20%30%30%之间之间 ，几乎无任何改善。，几乎无任何改善。 IIII（T T 3 3 NN 0 0 MM 0 0 ）根治术后）根治术后5 5年生存率仅年生存率仅50%50%。 IIIIII、IVIV期或淋巴结转移者常在术后两年内死于复发。期或淋巴结转移者常在术后两年内死于复发。 60%60%术后患者在术后患者在2 2年内复发。年内复发。 成活成活5 5年的患者年的患者90%90%仍不能肯定不复发。仍不能肯定不复发。 全身化疗的全身化疗的msms不到不到1010个月。个月。 ASCOASCO资料表明：资料表明：5 5年生存率年生存率I I期为期为63%63%、IIII期为期为22%22% 、IIIIII期为期为5%5%、IVIV期为期为0%0%。 目前胃癌的治疗仍然是临床医生面目前胃癌的治疗仍然是临床医生面 临的一项严峻挑战。临的一项严峻挑战。 外科手术辅助化外科手术辅助化 疗是当前胃癌治疗的主要模式，新辅助疗是当前胃癌治疗的主要模式，新辅助 化疗是否应常规使用尚未定论。随机研化疗是否应常规使用尚未定论。随机研 究显示：新辅助化疗手术辅助化疗究显示：新辅助化疗手术辅助化疗 模式（模式（CSCCSC模式）较最佳支持治疗（模式）较最佳支持治疗（ BSCBSC）可延长进展期胃癌（）可延长进展期胃癌（AGCAGC）的）的 中位生存期（中位生存期（msms），改善生活质量（），改善生活质量（ QOLQOL）。因此）。因此CSCCSC逐渐成为逐渐成为AGCAGC的最的最 新治疗模式。新治疗模式。 胃癌的治疗原则 早期胃癌进展期胃癌 LN（）LN（） 化疗 放疗 BRM 靶向药物 II、IIIa期IIIb期IV期 根治性手术 新辅助化疗局限性 腹腔 转移 局限性 血行 转移 库肯 勃氏瘤 根治术后随访 姑息性胃切除 广泛性 血行转移 不能手术 可手术 切缘(-)切缘(+) 再手术 手术手术 外科手术仍然是胃癌治疗的主导手段，根治性手术是局外科手术仍然是胃癌治疗的主导手段，根治性手术是局 限性胃癌唯一可能获得治愈的标准治疗方法。限性胃癌唯一可能获得治愈的标准治疗方法。 从从BillrothBillroth第一例胃大部切除术至今第一例胃大部切除术至今120120年余演变过程年余演变过程 胃大部分切除术淋巴结清扫为目的的根治术 解剖学为基础的手术 解剖学、肿瘤生物学和免疫学为基础的手术 只重视手术的安全性根治性、安全性及功能性统一 只重视切除肿瘤 切除原发灶及受侵器官、区域淋巴结 及杀灭腹腔内脱落癌细胞 单一的手术围手术期治疗加规范化手术 胃癌外科治疗的三点共识与问题胃癌外科治疗的三点共识与问题 共识共识： 1 1）单纯外科手术无法达到生物学意义上的根治）单纯外科手术无法达到生物学意义上的根治 ，即便扩大切除和淋巴结清扫范围，仍然如此，即便扩大切除和淋巴结清扫范围，仍然如此 。 2 2）没有出现远处转移的胃癌患者，姑息切除的）没有出现远处转移的胃癌患者，姑息切除的 效果较之未手术者要好；远处转移患者，一般效果较之未手术者要好；远处转移患者，一般 不做胃切除，必要时仅做姑息手术保证消化道不做胃切除，必要时仅做姑息手术保证消化道 通畅和改善营养。通畅和改善营养。 3 3）将）将D2D2手术作为标准术式，仍然强调淋巴结清手术作为标准术式，仍然强调淋巴结清 扫要大于扫要大于1515枚，以及肿瘤近端切缘大于枚，以及肿瘤近端切缘大于5cm5cm ，并不主张对主动脉旁淋巴结进行清扫。，并不主张对主动脉旁淋巴结进行清扫。 问题问题 1)1)新辅助化疗是否有可靠依据？新辅助化疗是否有可靠依据？ 2)2)辅助化疗是否有意义？辅助化疗是否有意义？ 3)3)新辅助化疗与辅助化疗哪个更有优新辅助化疗与辅助化疗哪个更有优 势？势？ 新辅助化疗的理论依据新辅助化疗的理论依据 消除潜在的微转移灶，降低术后复发转移的可能性。消除潜在的微转移灶，降低术后复发转移的可能性。 手术切除原发灶可能会刺激剩余肿瘤细胞生长。手术切除原发灶可能会刺激剩余肿瘤细胞生长。 肿瘤周围组织在术后血供改变影响将来化疗效果。肿瘤周围组织在术后血供改变影响将来化疗效果。 可以达到降期的目的以提高手术切除率。可以达到降期的目的以提高手术切除率。 可剔除部分生物学行为极差的不宜手术的患者，这类患可剔除部分生物学行为极差的不宜手术的患者，这类患 者即便手术切除也很快复发。者即便手术切除也很快复发。 了解对化疗的反应如何，来确定术后是否需要继续治疗了解对化疗的反应如何，来确定术后是否需要继续治疗 。 尽管目前尚无III期随机试验明确新辅助化疗 在局部进展期胃癌治疗的地位，但毫无疑问已 经成为当前AGC治疗的关注热点。目前暂推荐 适应证为T34N01M0。 胃癌的辅助化疗胃癌的辅助化疗 ASCO 2006ASCO 2006年年4 4项荟萃分析结果显示，术后辅助化疗项荟萃分析结果显示，术后辅助化疗 仅能略微改善总体生存。其结果需要经过充分研究才能仅能略微改善总体生存。其结果需要经过充分研究才能 得证实。得证实。 大多数大多数IIIIII期临床试验显示辅助化疗生存率并无显著性期临床试验显示辅助化疗生存率并无显著性 改善。改善。 INT 0116 / SWOG-9008INT 0116 / SWOG-9008试验随机对照结果显示试验随机对照结果显示7 7年年 无病生存（无病生存（30VS1930VS19月）及总生存期（月）及总生存期（35VS2635VS26月）月） 均显著提高，但部分学者对该试验的手术切除质量提出均显著提高，但部分学者对该试验的手术切除质量提出 置疑。置疑。 至今，辅助化疗是否必须作为局部进展期胃癌治疗的标至今，辅助化疗是否必须作为局部进展期胃癌治疗的标 准方案仍未确定。在欧洲，法国率先将辅助化放疗列为准方案仍未确定。在欧洲，法国率先将辅助化放疗列为 标准方案。标准方案。 新辅助化疗与辅助化疗哪个更有优势尚无新辅助化疗与辅助化疗哪个更有优势尚无 研究，多数情况下取决于外科医生的观念研究，多数情况下取决于外科医生的观念 。 目前很多证据显示两种治疗都没有明确优目前很多证据显示两种治疗都没有明确优 势。势。 英国英国MAGIC IIIMAGIC III期临床试验支持术前期临床试验支持术前3 3个个 月的诱导化疗，然后术后化疗，摒弃术后月的诱导化疗，然后术后化疗，摒弃术后 放疗。放疗。 美国的标准治疗仍是术后放化疗。美国的标准治疗仍是术后放化疗。 尽管到目前为止，新辅助化疗和辅助化疗尽管到目前为止，新辅助化疗和辅助化疗 仍然未能成为局部进展期胃癌的标准治疗仍然未能成为局部进展期胃癌的标准治疗 方案，但近几年在方案，但近几年在ASCOASCO年会上，越来年会上，越来 越多的学者的研究报告一致对新辅助化疗越多的学者的研究报告一致对新辅助化疗 和辅助化疗给予了前所未有的关注。而且和辅助化疗给予了前所未有的关注。而且 越来越多的分析结果令人兴奋。越来越多的分析结果令人兴奋。 进展期胃癌的化疗演变历史进展期胃癌的化疗演变历史 8080年代：年代： FAM(5-Fu+ADM+MMC)FAM(5-Fu+ADM+MMC) ELF(Vp-16+LV+5-FU)ELF(Vp-16+LV+5-FU)高龄或心脏危险因素患者高龄或心脏危险因素患者 9090年代初期：年代初期： FAMTXFAMTX 欧洲的标准方案 欧洲的标准方案 FP(5-Fu+DDP)FP(5-Fu+DDP) 美国的标准方案 美国的标准方案 9090年代后期：年代后期： ECF(EPI+DDP+5-FuECF(EPI+DDP+5-Fu持续滴注持续滴注) ) 欧洲的标准方案 欧洲的标准方案 2121世纪至今：世纪至今： 含新药的联合化疗含新药的联合化疗 为数不多的为数不多的IIIIII期临床研究期临床研究 第一项第一项IIIIII期国际多中心研究期国际多中心研究TAX325TAX325 FPFP VSVS DCFDCF 第二项第二项IIIIII期随机临床试验期随机临床试验 FPFP VSVS FolFiriFolFiri 第三项第三项IIIIII期期2X22X2设计随机试验设计随机试验REAL-2REAL-2 EOFEOFEOXEOX VSVS ECFECFECXECX ECXECXEOXEOX VSVS ECFECFEOFEOF 新药新方案治疗 新药新方案治疗AGCAGC是研究热点，胃癌对化是研究热点，胃癌对化 疗相对敏感，但无规范疗相对敏感，但无规范“ “金标准金标准” ”方案。新药化疗方案。新药化疗 较前方案比较，具有较低的交叉耐药性。使得转较前方案比较，具有较低的交叉耐药性。使得转 移性胃癌的二、三线化疗成为可能，并逐渐占据移性胃癌的二、三线化疗成为可能，并逐渐占据 一线化疗地位。但在有众多新药可供选择的同时一线化疗地位。但在有众多新药可供选择的同时 ，也较难从众多有效一线药物中，选出标准化疗，也较难从众多有效一线药物中，选出标准化疗 方案。进展期胃癌化疗进展缓慢，但根据随机临方案。进展期胃癌化疗进展缓慢，但根据随机临 床的结果已经反映出生存期仍在延长。从最佳支床的结果已经反映出生存期仍在延长。从最佳支 持治疗持治疗msms为为3 34 4月，月，FAMFAM的的4 45 5月，月， FAMTXFAMTX的的6 68 8月，月，FPFP的的8.58.5月，月，ECFECF的的8 89 9 月，到新药联合的月，到新药联合的1010月。新药方案已经成为研究月。新药方案已经成为研究 主流，并循证医学原则指导下逐渐推广应用开来主流，并循证医学原则指导下逐渐推广应用开来 。 新药、新方案研究共识新药、新方案研究共识 1 1）单药）单药RRRR均均20%20% 2 2）二、三药联合方案有）二、三药联合方案有2/32/3的的RRRR50%50% ，二联方案疗效能达三联水平。，二联方案疗效能达三联水平。 3 3）多药联合方案（）多药联合方案（ 4 4）未能增效，而毒）未能增效，而毒 性加重。性加重。 4 4）大剂量化疗未能增效，毒性增加。）大剂量化疗未能增效，毒性增加。 5 5）高效化疗方案并不在于大剂量及多药，）高效化疗方案并不在于大剂量及多药， 而在于药物药理活性及合理组合协同增效而在于药物药理活性及合理组合协同增效 。 治疗难点：治疗难点： 1 1）RRRR CRCR仍低（仍低（0%0%10%10%），即使），即使CRCR，仍，仍 残留癌细胞数残留癌细胞数1010 4 4 ，故停药后易复发。，故停药后易复发。 2 2）TTPTTP短短 3 3）OSOS延长不显著延长不显著 4 4）化疗耐受性差，）化疗耐受性差，QOLQOL欠佳。欠佳。2000200020042004年年 ，国内，国内4040篇文献统计偶有报道篇文献统计偶有报道QOLQOL，无，无1 1年生年生 存率的报道。存率的报道。 5 5）二线化疗）二线化疗RRRR低（多低（多20%20%） 6 6）原发性耐药与易获得性耐药问题仍待解决。 ）原发性耐药与易获得性耐药问题仍待解决。 当前临床常用化疗药物当前临床常用化疗药物 及方案的用药技巧及方案的用药技巧 5-Fu5-Fu及前药及前药 第三代铂类第三代铂类 紫杉醇类紫杉醇类 拓扑异构酶拓扑异构酶I I抑制剂抑制剂 5-Fu5-Fu是是AGCAGC化疗主药化疗主药 1 1）LVLV生化调节生化调节5-Fu5-Fu增效增效 5-FuFdUMP LVCH2FH4+ TS Tenary Complex dUMP dTMPDNACell LV使5-Fu化疗增效 方法方法Ref.no.Ref.no. 总例数总例数 有效数有效数RR%RR% 5-Fu IV5-Fu IV111157757711011019%19% (3%-(3%- 46%)46%) LV/5-Fu IVLV/5-Fu IV 7 7 225225666629%29% (8%-(8%- 61%)61%) LV/5-Fu LV/5-Fu b.+CIVb.+CIV 1 1 2323666644%44% LVLV临床使用误区临床使用误区 国内文献统计： LV IV 2h + 5-Fu滴注(5-6h) 占55% LV + 5-Fu CIV5d 占10% 误点分析： 1）LV血药浓度2h达峰值，维持2h；5-Fu Blous后5- 10min达峰值，至60-120min下降。峰药浓度不同步。 2）LV体内存容有限，一般认为5-Fu CIV 5d者不加LV 。 2 2）5-Fu5-Fu持续滴注与时辰给药增效持续滴注与时辰给药增效 5-Fu5-Fu属属CCSACCSA类药，只作用于类药，只作用于S S期，半期，半 衰期仅衰期仅10-20min10-20min，CIVCIV可使得肿瘤细胞可使得肿瘤细胞 与与5-Fu5-Fu充分接触，抑制充分接触，抑制TSTS作用加大，并作用加大，并 且总剂量增加，单位时间内血药浓度降低且总剂量增加，单位时间内血药浓度降低 ，起到增效减毒作用。，起到增效减毒作用。 3 3）口服氟化嘧啶前药口服氟化嘧啶前药 a. a. 卡培他滨（卡培他滨（CAPECAPE、XelodaXeloda） 抗癌机制 希罗达 羟酸酯酶 小肠 5-DFCR 胞苷脱氨酶 肝、瘤 5-DFUR 胸苷酸磷酸化酶 瘤 5-Fu 由小肠完整吸收 肝损者不影响生物激活 肝转移灶TP活性下降 转移淋巴结TP活性高 胃肠癌与正常 组织比6：1 与希罗达能协同上调与希罗达能协同上调TPTP酶的药物酶的药物 参考文献参考文献 1. 1. Ishitsuka H. Invest New Drugs 2000, 18:343-354Ishitsuka H. Invest New Drugs 2000, 18:343-354 附：草酸铂亦能明显上调TP活性。 放疗能明显增强人肿瘤细胞放疗能明显增强人肿瘤细胞TPTP的表达的表达 参考文献 1. Danenberg PV. Biochim Biophys Acta 1977;473-492 注：单次剂量放疗可使肿瘤内TP活性增加13倍而在健康组织中并无TP上调 。 局部晚期直肠癌的高效新辅助治疗方案局部晚期直肠癌的高效新辅助治疗方案 参考文献 1. Dunst J, Reese T, Hoelscher T, et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S86(Abstract 282; poster update) 现阶段多项临床研究表明：现阶段多项临床研究表明： 希罗达的抗癌活性高出希罗达的抗癌活性高出5-Fu5-Fu及及UFTUFT约约5 51818倍，倍， 最低有效剂量范围是最低有效剂量范围是500mg-625mg/m500mg-625mg/m 2 2 .d.d。 （ML17032ML17032） 对对5-Fu5-Fu耐药者，希罗达仍有效。耐药者，希罗达仍有效。 希罗达在延长希罗达在延长mOSmOS方面似乎高于方面似乎高于FoLFoxFoLFox，是当，是当 前新药研究中唯一有资料表明能延长前新药研究中唯一有资料表明能延长mOSmOS的化疗的化疗 药物。药物。 XELIRI/CAPIRIXELIRI/CAPIRI未有较多报道，目前不推荐未有较多报道，目前不推荐 使用。使用。 b. S-1b. S-1（替吉奥）（替吉奥） 是继 是继UFTUFT后新一代后新一代FT-207FT-207复方制剂，由替加复方制剂，由替加 氟（氟（FT-207FT-207）吉莫斯特（）吉莫斯特（CDHPCDHP）奥替）奥替 拉西（拉西（OxoOxo）组成，以分子量）组成，以分子量1:0.4:11:0.4:1配制而配制而 成的胶囊，成的胶囊，CDHPCDHP可抑制可抑制5-Fu5-Fu降解，降解，OxoOxo可减轻可减轻5-5- FuFu对消化道粘膜的损害。对消化道粘膜的损害。S-1S-1单药单药80mg/m80mg/m 2 2 .d.d （以（以FT-207FT-207含量计），连服四周，休息两周为含量计），连服四周，休息两周为 一周期。一周期。 日本报道日本报道S-1S-1单药治疗胃癌单药治疗胃癌8 8篇（篇（1995199520022002） ，累计治疗晚期胃癌，累计治疗晚期胃癌368368例，例，RRRR为为44.3%44.3%（ 24%24%54%54%），），mOS 10mOS 10个月。联合化疗与个月。联合化疗与 DDPDDP或或IRIIRI报告较多。有报告较多。有6 6篇报道篇报道S-1S-1IRIIRI有有 效率效率55%55% 3 34 4级不良反应，血液学级不良反应，血液学5%5%，胃肠道，胃肠道 3%3%，手足综合征，手足综合征5%5%。 可见可见S-1S-1的有效性均居高水平，但获的有效性均居高水平，但获CRCR很少，很少， 但在欧美进行的研究尚未得出类似结论，故还但在欧美进行的研究尚未得出类似结论，故还 要最佳循证医学依据。要最佳循证医学依据。 第三代铂类草酸铂第三代铂类草酸铂 草酸铂与其它铂类一样，通过与草酸铂与其它铂类一样，通过与DNADNA产生铂链产生铂链 的复合物，从而阻止的复合物，从而阻止DNADNA的合成及复制，产生的合成及复制，产生 细胞毒作用。但其复合物较细胞毒作用。但其复合物较DDPDDP与与CBPCBP体积更体积更 大且疏水性更强，因此细胞毒更强。大且疏水性更强，因此细胞毒更强。 与与DNADNA结合速度比结合速度比DDPDDP快快1010倍，仅需倍，仅需1515分钟分钟 。 对对DDPDDP与与CBPCBP耐药的细胞系，耐药的细胞系，OXAOXA仍有效。仍有效。 其结构中的其结构中的1,2-1,2-二氨环已烷二氨环已烷（DACHDACH）独特基）独特基 团使得团使得OXAOXA成为目前唯一对大肠癌有效的铂类成为目前唯一对大肠癌有效的铂类 制剂。甚至有报道它能使制剂。甚至有报道它能使1/31/3的患者逆转的患者逆转LV/5-LV/5- FuFu的耐药。的耐药。 FOLFOXFOLFOX方案的演进方案的演进 FOLFOX1FOLFOX1 LV:500mg/mLV:500mg/m 2 2 5-FU:1500-2000mg/m5-FU:1500-2000mg/m 2 2 LV:500mg/mLV:500mg/m 2 2 5-FU1500-2000mg/m5-FU1500-2000mg/m 2 2 OXA:130mg/mOXA:130mg/m 2 2 Day1Day1Day2Day2 FOLFOX2FOLFOX2 LV:500mg/mLV:500mg/m 2 2 5-FU:1500-2000mg/m5-FU:1500-2000mg/m 2 2 LV:500mg/mLV:500mg/m 2 2 5-FU:1500-2000mg/m5-FU:1500-2000mg/m 2 2 OXA:100mg/mOXA:100mg/m 2 2 Day1Day1Day2Day2 FOLFOX3FOLFOX3 LV:500mg/mLV:500mg/m 2 2 5-FU:1500-2000mg/m5-FU:1500-2000mg/m 2 2 LV:500mg/mLV:500mg/m 2 2 5-FU:1500-2000mg/m5-FU:1500-2000mg/m 2 2 OXA:85mg/mOXA:85mg/m 2 2 Day1Day1Day2Day2 FOLFOX4FOLFOX4 5-FU:400mg/m5-FU:400mg/m2 2 b. b.5-FU:400mg/m5-FU:400mg/m2 2 b. b. LV:200mg/mLV:200mg/m 2 2 5-FU:600mg/m5-FU:600mg/m 2 2 LV:200mg/mLV:200mg/m 2 2 5-FU:600mg/m5-FU:600mg/m 2 2 OXA:85mg/mOXA:85mg/m 2 2 Day1Day1Day2Day2 FOLFOX6FOLFOX6 5-FU:400mg/m5-FU:400mg/m2 2 b. b. LV:LV:400mg/m25-FU:5-FU:2400-3000mg/m2 OXA:100mg/mOXA:100mg/m 2 2 Day1Day1Day2Day2 FOLFOX7FOLFOX7 LV:400mg/mLV:400mg/m 2 2 5-FU:2400mg/m5-FU:2400mg/m 2 2 OXA:130mg/mOXA:130mg/m 2 2 Day1Day1Day2Day2 神经未梢毒性 骨髓抑制 降低3/4骨髓抑制率 完全去除5-FU推注 短期内大剂量OXA 法国法国GERCORGERCOR合作组织的合作组织的de Gramontde Gramont等等 学者认为学者认为FOLFOX7FOLFOX7方案是疗效最好的方案是疗效最好的 FOLFOXFOLFOX方案。但与低剂量乐沙定组比方案。但与低剂量乐沙定组比 则胃肠道反应相对稍高，血液系统毒性则胃肠道反应相对稍高，血液系统毒性 较低。较低。 乐沙定的神经毒性反应的机制与处理乐沙定的神经毒性反应的机制与处理 WilsonWilson等研究提示，乐沙定的诱导的周等研究提示，乐沙定的诱导的周 围神经病变可能由神经过度兴奋诱发；其围神经病变可能由神经过度兴奋诱发；其 它研究提示，神经过度兴奋是电压依从性它研究提示，神经过度兴奋是电压依从性 钠通道，或钙鳌合作用受到影响的结果。钠通道，或钙鳌合作用受到影响的结果。 第二个学说：神经病变由铂在背根神经节第二个学说：神经病变由铂在背根神经节 聚集引起。聚集引起。 其他病因假说：血管病、自由基和氧化应其他病因假说：血管病、自由基和氧化应 急。急。 药物累积性神经病变的发生概率药物累积性神经病变的发生概率 De GramontDe Gramont报道，乐沙定累积剂量达报道，乐沙定累积剂量达 到到750mg/m2750mg/m2时，约时，约15%15%的患者发生病变。的患者发生病变。 FOLFOX4FOLFOX4的的IIIIII期研究显示，两类神经期研究显示，两类神经 病变的总体发生率为病变的总体发生率为747492%92%，3 3级神经病级神经病 变占变占7 719%19% FOLFOX6FOLFOX6的两类神经病变的总体发生的两类神经病变的总体发生 率为率为949497%97%，3 3级神经病变占级神经病变占202034%34% 通常化疗停止通常化疗停止3 3个月后开始缓解个月后开始缓解 乐沙定专用神经病变分级表乐沙定专用神经病变分级表 1 1级：感觉异常，短暂性感觉迟钝级：感觉异常，短暂性感觉迟钝 2 2级：感觉异常，两个疗程期间持续性感级：感觉异常，两个疗程期间持续性感 觉迟钝觉迟钝 3 3级：感觉异常，导致功能障碍的感觉迟级：感觉异常，导致功能障碍的感觉迟 钝钝 干预治疗干预治疗 GamelinGamelin等报道：等报道：6363例患者静滴前例患者静滴前、后分别应用、后分别应用1g1g葡葡 萄糖酸钙和萄糖酸钙和1g1g氯化镁滴注，与氯化镁滴注，与3838例例匹配的对照组比较匹配的对照组比较 ，神经病变发生率，神经病变发生率75% VS 27%75% VS 27%，咽喉感觉迟钝，咽喉感觉迟钝 26% VS 1.6%26% VS 1.6%。 CascinuCascinu等对照研究等对照研究5252例例结直肠癌在应用结直肠癌在应用FOLFOXFOLFOX方案方案 化疗前应用谷胱甘肽化疗前应用谷胱甘肽1500mg/m1500mg/m 2 2 ，静滴，静滴1515分钟，分钟，8 8疗程疗程后后 观察神经病变发生率观察神经病变发生率43% VS 79%43% VS 79% 迄今为止，有限资料显示：银杏萃取物、维生素迄今为止，有限资料显示：银杏萃取物、维生素B B族族、 COX-2COX-2和氨磷汀等可能有助于神经病变的处理和氨磷汀等可能有助于神经病变的处理 针对转移性患者有计划的乐沙定可降低神经病变的发生针对转移性患者有计划的乐沙定可降低神经病变的发生 风险而不影响疗效。风险而不影响疗效。 REAL-2 IIIREAL-2 III期临床试验期临床试验 背景背景：目前含铂方案已经成为晚期胃癌的基础：目前含铂方案已经成为晚期胃癌的基础 化疗方案，含铂三药联合化疗在欧洲已被推荐化疗方案，含铂三药联合化疗在欧洲已被推荐 为晚期胃癌的标准化疗方案。为晚期胃癌的标准化疗方案。 目的目的：通过多中心随机对照临床试验研究，评：通过多中心随机对照临床试验研究，评 价希罗达联合奥沙利铂一线治疗晚期胃癌的疗价希罗达联合奥沙利铂一线治疗晚期胃癌的疗 效及安全性。效及安全性。 方法方法：采用：采用2 22 2析因分析，最终实际入选析因分析，最终实际入选 10021002例患者，随机分为例患者，随机分为ECFECF、ECXECX、EOFEOF、 EOXEOX化疗组进行对照研究。化疗组进行对照研究。 一级终点一级终点：生存期：生存期 二级终点二级终点：PFSPFS、RRRR、QOLQOL、TTPTTP、毒性。、毒性。 研究设计研究设计 初始晚期胃癌患者 （其中60%是 GEJ与EC） 随 机 分 组 EPIOXA5-FU EPICDDPXeloda EPICDDP5-FU EPIOXAXeloda EPI 50mg/m2 d1 DDP 60mg/m2 d1 5-FU 200mg/m2.d 持续滴注 OXA 130mg/m2 d1 Xeloda 1250mg/m2 Bid SumpterSumpter关于关于REAL-2REAL-2的中期分析报告的中期分析报告 希罗达组总有效率优于希罗达组总有效率优于5-FU5-FU组组 希罗达组显著改善患者的总生存期希罗达组显著改善患者的总生存期 乐沙定组总有效率优于顺铂组乐沙定组总有效率优于顺铂组 乐沙定组与顺铂组一年生存率相当乐沙定组与顺铂组一年生存率相当 EOXEOX组较组较ECFECF组有显著生存优势组有显著生存优势 紫杉类紫杉类 从从20002000年起，年起，ASCOASCO年会上报告紫杉类年会上报告紫杉类 药治疗晚期胃癌比例逐年增加，迄今已占药治疗晚期胃癌比例逐年增加，迄今已占 50%50%，跃居首位，成为热点药物。主要，跃居首位，成为热点药物。主要 包括紫杉醇与多西紫杉醇，属包括紫杉醇与多西紫杉醇，属CCSACCSA类类 药。药。 紫杉醇（紫杉醇（TAXTAX、PCTPCT） 目前仅做了目前仅做了IIII期试验，还没有对不同联合期试验，还没有对不同联合 方案做随机对照试验。常用方案有方案做随机对照试验。常用方案有TFTF（ TAXTAX5-FU5-FU）、）、TCTC（TAXTAXCDDPCDDP） 以及以及PFCPFC（TAXTAX5-FU5-FUCDDPCDDP）。）。 就现有的资料分析：其三联用药未必优于就现有的资料分析：其三联用药未必优于 二联方案，二联方案，TFTF似优于似优于TCTC，但至今没有循，但至今没有循 证医学证据。证医学证据。 多西紫杉醇（多西紫杉醇（TXTTXT、DTXDTX） 为欧洲紫杉树叶半合成，对微管作用为紫杉醇为欧洲紫杉树叶半合成，对微管作用为紫杉醇 的的2 2倍，细胞内潴留浓度与时间大于紫杉醇倍，细胞内潴留浓度与时间大于紫杉醇3 3倍倍 ；两药之间无完全抗性性，抗瘤谱相同。；两药之间无完全抗性性，抗瘤谱相同。 单药治疗胃癌报告比单药治疗胃癌报告比TAXTAX早。早。 具有唯一完成的紫杉类药物治疗晚期胃癌具有唯一完成的紫杉类药物治疗晚期胃癌IIIIII期期 多国多中心试验（多国多中心试验（V325V325）。）。 TCFTCF（TXTTXTCDDPCDDP5-FU5-FU）vs TCvs TC（TXTTXTCDDPCDDP） TCFTCF（TXTTXTCDDPCDDP5-FU5-FU）vs CFvs CF（5-FU5-FUCDDPCDDP） 三大国际临床研究：三大国际临床研究： 紫杉类一线联合希罗达疗效显著紫杉类一线联合希罗达疗效显著 X2500T: n=42, XEL 2500mg/m2 d1-14, DTX 75mg/m2 d1; q3w X2000T: n=55, XEL 2000mg/m2 d1-14, DTX 36mg/m2 d1、8; q3w X1650P: n=40, XEL 1650mg/m2 d1-14, TAX 175mg/m2 d1; q3w 参考文献 YH Park, et al. British Journal of Cancer. 2004; 90(7):1329-1333. Kim HK, et al. Proc ASCO 2004. Kang Korea, et al. ASCO 2004 Poster 4051 拓扑异构酶拓扑异构酶I I抑制剂抑制剂 喜树碱类（喜树碱类（CPTsCPTs）是唯一）是唯一TopoITopoI的药物，是欧美汲取的药物，是欧美汲取 了我国了我国HCPTHCPT的抗癌经验，研究出其中的理论基础而的抗癌经验，研究出其中的理论基础而 合成的衍生物。（合成的衍生物。（IRIIRI与与TPTTPT） CPT V 306CPT V 306（ASCO2001ASCO2001） IRIIRILF VS IRI+DDPLF VS IRI+DDP FFCD9803FFCD9803（20042004） IRIIRILF VS DDP+LF VS LFLF VS DDP+LF VS LF SattzSattz（19971