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SACN.VPA.15.11.2383 癫痫的诊治策略和实践 讲者 单位 癫痫的外科治疗癫痫的外科治疗 癫痫诊治理念进展癫痫诊治理念进展 癫痫的药物治疗癫痫的药物治疗 目录 癫痫治疗新方向癫痫治疗新方向 SACN.VPA.15.11.2383 丙戊酸安全信息更新 具有丙戊酸宫内暴露史的胎儿具有高风险发生严重发育障碍（约30-40%病例）和/ 或先天畸形（约10%病例）； 除非其他治疗无效或不耐受, 丙戊酸不宜处方给女童、女性青少年、育龄期妇女 或妊娠妇女； 丙戊酸治疗应当由具有处理癫痫或双相障碍丰富经验的医师启动处方给药，并监 督指导其用药； 首次处方丙戊酸、常规复诊、女童进入青春期，计划妊娠或妊娠女性，需仔细权 衡丙戊酸治疗的获益及风险； 您必须确保所有的女性患者被告知并理解如下事宜： 妊娠期间丙戊酸治疗的相关风险； 需采取有效避孕手段； 需定期评估治疗； 如计划妊娠或已妊娠，需立即咨询医师 SACN.VPA.15.11.2383 国际抗癫痫联盟：癫痫定义的更新 1 至少两次非诱发（或反射性）发作， 两次发作间隔24小时以上 2 一次非诱发（或反射性）发作后的未 来十年内再次发作的可能性与两次非 诱发发作后再发风险相当（至少60%） 2 3诊断为癫痫综合征 2005定义义 2014新增 2014新增 满足以下任一一条： Fisher RS, Acevedo C, Arzimanoglou A, et al. Epilepsia 2014;55:475-82 SACN.VPA.15.11.2383 癫痫治疗结局的新概念 缓解期解除癫痫诊断（解除癫痫诊断（resolvedresolved）： n完全无发作10年以上，并停用AEDs五年 n年龄依赖的癫痫综合征患者，年龄超过适用年龄 Fisher RS, Acevedo C, Arzimanoglou A, et al. Epilepsia 2014;55:475-82 解除癫痫诊断 （resolved） 缓缓解 remission 治愈 cure SACN.VPA.15.11.2383 不同ASDs在不同类型发作的疗效 专家意见 新的抗癫痫药物并不优于传统的抗癫痫药物 药物疗效并不总是影响药物选择的首要因素, 需考虑药物的耐受性及安全性。 French JA, White HS, Klitgaard H, et al Epilepsia 2013;54 Suppl 4:3-12 SACN.VPA.15.11.2383 *注意：具有丙戊酸宫内暴露史的胎儿具有高风险发生严重发育障碍（约30-40%病例）和/或先天畸形（约10%病例），除 非其他治疗无效或不耐受，丙戊酸不宜处方给女童、女性青少年、育龄期妇女或妊娠妇女（详见丙戊酸安全信息更新） * Meta分析：抗癫痫药物治疗部分起源癫痫的 疗效与耐受性 l包含6346例患者共43项研究 l评估目前抗癫痫药物治疗难治性部分起 源癫痫的疗效和耐受性 Bodalia PN et al. Br J Clin Pharmacol. 2013 Nov;76(5):649-67 SACN.VPA.15.11.2383 抗癫痫药物疗效和耐受性综合评价 抗癫痫药物疗效和耐受性平衡方面，丙戊酸钠、左乙拉西坦、加巴喷丁 在所有抗癫痫药物中最为突出 Bodalia PN et al. Br J Clin Pharmacol. 2013 Nov;76(5):649-67 SACN.VPA.15.11.2383 癫痫的外科治疗癫痫的外科治疗 癫痫诊治理念进展癫痫诊治理念进展 癫痫的药物治疗癫痫的药物治疗 目录 癫痫治疗新方向癫痫治疗新方向 SACN.VPA.15.11.2383 最新更新指南 2013年 ILAE指南更新 国际抗癫痫联盟 2012年 NICE指南更新 英国国家健康与临床优化研究所 SACN.VPA.15.11.2383 合并用药 癫痫 综合征 合并症 年龄 患方意愿 发作类型 癫痫治疗 个体化用药 考虑因素 n NICE2012指南强调癫痫 用药应注意个体化。 n 癫痫药物治疗方案的确定 应综合考虑以下内容得出 ：发作类型、癫痫综合 征、患者年龄、合并用 药、合并症及患者及家属 的意愿。 NICE clinical guideline 137 选用AEDs的考虑因素 SACN.VPA.15.11.2383 成人部分起源癫痫推荐级别更新 推荐级别ILAE 2006ILAE 2013 A级CBZ, PHTCBZ, LEV, PHT, ZNS B级VPAVPA C级 GBP, LTG, OXC, PB, TPM, VGB GBP, LTG, OXC, PB, TPM, VGB D级CZP, PRM Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B, et al. Epilepsia 2013;54:551-63 SACN.VPA.15.11.2383 儿童部分起源癫痫推荐级别更新 推荐级别ILAE 2006ILAE 2013 A级OXCOXC B级无无 C级 CBZ, PB, PHT, TPM, VPA CBZ, PB, PHT, TPM, VPA, VGB D级 CLB, CZP, LTG, ZNS Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B, et al. Epilepsia 2013;54:551-63 SACN.VPA.15.11.2383 老人部分起源癫痫推荐级别更新 推荐级别ILAE 2006ILAE 2013 A级GBP, LTGGBP, LTG B级无无 C级CBZCBZ D级VPA, TPM 2006-2012年间仅1项RCT更新（证据等级III） CBZ, LTG获得新的证据 Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B, et al. Epilepsia 2013;54:551-63 SACN.VPA.15.11.2383 成人全身强直阵挛发作推荐级别更新 推荐级别ILAE 2006ILAE 2013 A级无无 B级无无 C级 VPA,CBZ, LTG, OXC, PB, PHT, TPM VPA,CBZ, LTG, OXC, PB, PHT, TPM D级GBP, LEV, VGB Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B, et al. Epilepsia 2013;54:551-63 SACN.VPA.15.11.2383 儿童全身强直阵挛发作推荐级别更新 推荐级别ILAE 2006ILAE 2013 A级无无 B级无无 C级 VPA, CBZ, PB, PHT, TPM VPA, CBZ, PB, PHT, TPM D级OXC 儿童全身强直阵挛发作2006-2012年间无新证据更新 Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B, et al. Epilepsia 2013;54:551-63 SACN.VPA.15.11.2383 儿童失神发作推荐级别更新 推荐级别ILAE 2006ILAE 2013 A级无VPA, ESM B级无无 C级ESM, LTG, VPALTG D级无 Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B, et al. Epilepsia 2013;54:551-63 SACN.VPA.15.11.2383 重要研究证据介绍 丙戊酸钠、拉莫三嗪、乙琥胺 l2010年发布的一项双盲优效 性研究结果显示在446例儿童 失神发作患者中比较了丙戊酸 钠、乙琥胺和拉莫三嗪的疗 效。 l治疗20周时治疗成功率： 丙戊酸钠丙戊酸钠 66%66% 拉莫三嗪拉莫三嗪 39%39% 乙琥胺乙琥胺 58%58% l治疗20周丙戊酸钠显著优于 拉莫三嗪 Glauser T A, Cnaan A, Shinnar S, et al. New England Journal of Medicine, 2010, 362(9): 790-799. SACN.VPA.15.11.2383 BECTs推荐级别更新 推荐级别ILAE 2006ILAE 2013 A级无无 B级无无 C级VPA, CBZVPA, CBZ D级GBP, LEV, OXC, STM 2006-2012年间仅1项RCT更新（证据等级III） LEV, OXC获得新的证据 Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B, et al. Epilepsia 2013;54:551-63 SACN.VPA.15.11.2383 癫痫患者伴随抑郁的治疗 神经科医生应该知道些什么？如何治疗抑 郁？何时向精神科转诊？ 癫痫共患病的治疗-抑郁 Kanner AM. Epilepsia 2013;54 Suppl 1:3-12 约1/3的癫痫患者在病程中会出现抑郁障碍 SACN.VPA.15.11.2383 原发性抑郁和焦虑障碍的药物选择 癫痫伴抑郁的药物治疗： 首选 SSRIs，SNRIs 需注意抗抑郁药副作用与AEDs副作用的叠加作用 抗抑郁药与AEDs的相互作用 何时向精神科转诊？ 自杀风险增高、抑郁为双向情感障碍的一部分、两种不同抗抑郁药足量 治疗失败后 Kanner AM. Epilepsia 2013;54 Suppl 1:3-12 SACN.VPA.15.11.2383 癫痫药物使用中注意抑郁的风险 1 使用可能导致阴性精神症状的AEDs 易发生抑郁 2 中断具有心境稳定剂、抗抑郁抗焦 虑作用的AEDs易发生抑郁 2 3 对经抗抑郁治疗已缓解抑郁发作的 患者加用属于酶诱导剂的AEDs 卡马西平、丙戊酸钠等卡马西平、丙戊酸钠等卡马西平、丙戊酸钠等卡马西平、丙戊酸钠等 奥卡西平、高剂量托吡酯等奥卡西平、高剂量托吡酯等奥卡西平、高剂量托吡酯等奥卡西平、高剂量托吡酯等 Kanner AM. Epilepsia 2013;54 Suppl 1:3-12 SACN.VPA.15.11.2383 治疗依从性管理 影响依从性的因素 管理办法： 重视健康宣教，消除病耻感 选药时注意药物的可及性 指导并督促其建立规范的病情日志和服药记录 疗效 不良 反应 药物 种类 剂型 价格 服用 方便 性 病耻 感 SACN.VPA.15.11.2383 Li J, Si Y, Hu J, et al. Epilepsia 2013;54:1988-96. 研究对象中国西部农村惊厥性癫痫患者 研究目的研究对患者的教育对依从性的影响 研究方法随机对照、前瞻性、干预研究 干预措施教育、咨询、癫痫随访卡、提醒 组别干预组（n=105）、对照组（n=99） 评价指标AED依从性 SACN.VPA.15.11.2383 干预组药物依从性及疗效显著提高 干预组癫痫发作比例降低干预组依从性评分更高 Li J, Si Y, Hu J, et al. Epilepsia 2013;54:1988-96. SACN.VPA.15.11.2383 癫痫的外科治疗癫痫的外科治疗 癫痫诊治理念进展癫痫诊治理念进展 癫痫的药物治疗癫痫的药物治疗 目录 癫痫治疗新方向癫痫治疗新方向 SACN.VPA.15.11.2383 癫痫手术策略可分为确定 性和姑息性手术： 确定性手术目的是 完全或至少60-70%改善 癫痫发作。总体上，这些 手术是从生理上去除引发 癫痫的大脑皮层。 姑息性手术目的是 减少癫痫发作频率（很少 能实现无癫痫发作）；这 些手术通常破坏癫痫产生 和播散的神经通路，或以 电刺激破坏癫痫发作。 癫痫外科手术的治疗策略 依照病因和病灶部位的癫痫外科手术治疗策略 癫痫无发作 姑息治疗 胼胝体切开术 多软膜下横切术 VNS DBS 皮层刺激 半球切除术 多脑叶切除 痫灶切除术 治愈性手术 SeAH/ATL 病灶切除术 颞叶癫痫 海马硬化 海绵状血管瘤 肿瘤 颞叶外病灶 全面性癫痫 Lennox-Gastaut综合征 WEST综合征 MCD 创伤后 感染后 非损伤 癫痫无发作 100%0% Stephan U Schuele, Hans O Lders Lancet Neurol 2008; 7: 51424. SACN.VPA.15.11.2383 早期进行手术评估的意义病程与预后的关系 随访研究发现，无论成年或儿童癫痫患者，癫痫手术前的病程与癫痫 手术的预后密切相关1。因此，及早进行癫痫手术有助于改善癫痫患 者的预后。 5年 5年 难治性额叶癫痫患者手术后无发作的患者比例1 癫痫术后时间（月） 158名难治性额叶癫痫患者，手术时 平均20.4岁，平均癫痫病程12年。 1. Simasathien T, et al. Ann Neurol. 2013 May;73(5):646-54. 2. Al-Kaylani M, et al. Seizure. 2007 Mar;16(2):95-8. 另一项颞叶手术研究也证实， 病程短的癫痫患者手术后癫痫 复发的例明显较低(p=0.01)2。 SACN.VPA.15.11.2383 早期癫痫手术评估的积极意义 对于难治性内侧颞叶癫痫(MTLE)患者，早期前内侧颞叶切除术(AMTR)在 减少癫痫发作和改善QOL方面效果显著。 Engel J Jr, et al JAMA. 2012 Mar 7;307(9):922-30. 治疗组 手术+AED治疗 AED治疗 QOLIE-89量表总T值 （校验后平均值） 评估期（月） 研究纳入美国16家癫痫中心的MTLE患者38例（年龄12岁，癫痫病史2年，足量服用过2种AED）， 随机分入AED组n=23和前内侧颞叶切除（AMTR）+AED组（n=15），随访两年。 治疗效应比较： 手术治疗12.8，药物 治疗2.8，p=0.01 2年随访期中癫痫患者的生活质量变化 73% SACN.VPA.15.11.2383 在6个月的随访中，术后立即采用单药治疗者癫痫复发率 明显高于双药和多药组 双药治疗组患者术后效果达到Engel class I的比例显著高于 其他两组 术后2年随访发现在减药过程或停药后癫痫复发率分别为 （单药组：34.1，双药组：15.1，多药组：7.1） （单药组：47.7，双药组：69.9，多药组：57.1） （单药组：46.4，双药组：16.9，多药组：25.0） 131名难治性癫痫患者接受癫痫手术治疗后继续服用AEDs 癫痫术后双药治疗更有效？ Zeng TF, An DM, Li JM, et al. Epilepsy Res 2012;101:14-21 SACN.VPA.15.11.2383 n 单药治疗可能不足以完全控制癫痫发作。在减药过程中出现癫 痫复发的风险较高。双药治疗可能比单药治疗更有效、安全双药治疗可能比单药治疗更有效、安全。 n 即使癫痫手术成功后，与单药或多药治疗相比，双药治疗仍可 能是控制遗留的癫痫发作的最佳选择。 Zeng TF, An DM, Li JM, et al. Epilepsy Res 2012;101:14-21 癫痫术后双药治疗更有效？ SACN.VPA.15.11.2383 癫痫的外科治疗癫痫的外科治疗 癫痫诊治理念进展癫痫诊治理念进展 癫痫的药物治疗癫痫的药物治疗 目录 癫痫治疗新方向癫痫治疗新方向 SACN.VPA.15.11.2383 癫痫发生机制与治疗靶点 l 癫痫的发生包括潜伏阶段 和进展阶段 l 遗传易感性、表观遗传机 制以及抗癫痫药物的使用 均能影响癫痫的发生过程 l 损伤诱导的基因表达不同 阶段会发生动态变化，导 致转录组学的动态变化 l 抗癫痫的治疗靶点也可能 需要动态变化 Pitknen A, Lukasiuk K. The Lancet Neurology, 2011, 10(2): 173-186. SACN.VPA.15.11.2383 癫痫治疗新方向 French JA, White HS, Klitgaard H, et al. Epilepsia 2013;54 Suppl 4:3-12 AEGAEG antiepileptogenicantiepileptogenic treatmenttreatment 抗癫痫产生治疗抗癫痫产生治疗 ASDsASDs antiseizureantiseizure drugs drugs 抗发作药物抗发作药物 SACN.VPA.15.11.2383 抗癫痫产生治疗 French JA, White HS, Klitgaard H, et al Epilepsia 2013;54 Suppl 4:3-12 现在所使用的药物均为抗癫痫发作药物,并无抗癫痫产生的作 用,抗癫痫产生可望预防癫痫的发生或改善疾病的进展过程 首次发作前的AEG治疗（presymptomatic AEG treatment） n已知的癫痫发作危险因素的患者：外伤、卒中、CNS感染、脑肿瘤等 n遗传相关的患者，如通过基因检测发现儿童失神发作的危险个体 n抗炎、免疫治疗预防炎症相关、免疫介导的癫痫 n可减轻疾病的严重程度 n首次无诱因发作后，52.3%的患者被诊断为癫痫。（可能受益于AEG 治疗的患者 首次发作后的AEG治疗（postsymptomat