B型糖尿病发病机制和治疗.ppt

2型糖尿病发病机制和治疗 2型糖尿病的发病机制 细胞功能衰退和胰岛素抵抗 细胞功能衰退是2型糖尿病发生和进展的主驱动 力 2型糖尿病的治疗原则 教育、饮食、运动、药物、监测 早期、长期、综合、系统、个体化 2型糖尿病致病因素 哪些人容易患2型糖尿病？ 缺乏运动 年龄：中老年 遗传易感性 肥胖者 分娩过重婴儿 （4公斤或以上） 的母亲 正常糖代谢 葡萄糖 血糖的来龙去脉 血糖的来源 碳水化合物的消化、吸收（血糖的主要来源） 肝糖原的分解（空腹血糖的直接来源） 血糖的去路 氧化分解功能（血糖的主要去路） 合成糖原（糖的存储形式） 转化为脂肪和非必需氨基酸 血糖过高从尿液排出 胰岛素分泌减少 增加肝糖原分解成葡萄糖 增加糖原异生 血糖正常 血糖上升 血糖下降 胰岛素分泌增加 增加肌肉和脂肪组织对葡萄 糖的摄取 减少肝脏生成葡萄糖 血糖正常 血糖的调节 正常情况下，血糖在一狭窄的范围内波动 血糖的调节 正常情况下，血糖在一狭窄的范围内波动 06:0010:0018:0014:0002:0022:0006:00 22 mmol/L (400 mg/dL) 17 mmol/L (300 mg/dL) 11 mmol/L (200 mg/dL) 5.5 mmol/L (100 mg/dL) 糖尿病 正常 Polonsky, et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239. 血糖的调节 激素 降糖激素 胰岛素 升糖激素 胰高血糖素 肾上腺糖皮质激素 肾上腺髓质激素：肾上腺素、去甲肾上腺素 生长激素 甲状腺素 器官 肝脏、神经系统、内分泌系统 正常情况下，血糖在一狭窄的范围内波动 2型糖尿病根本病因： 胰岛素抵抗和-细胞功能不全 De Fronzo J. Diabetes 1998; 37:667687. 2型糖尿病 胰岛素抵抗 肝糖生成 葡萄糖摄取 -细胞功能紊乱 胰岛素分泌受损 遗传易感性及环境因素 肥胖, 久坐的生活方式 胰岛素的结构 B30A8A10 人胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸 猪胰岛素丙氨酸苏氨酸异亮氨酸 牛胰岛素丙氨酸丙氨酸缬氨酸 GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn 15101521 PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyr Cys LeuVal Cys Gly Glu Arg Gly PhePheTyrThrProLysThr 151015 20 25 30 S S S S ss 胰岛素的生物合成 胰岛素 结构基因 MRNA 前胰岛素原 (109个氨基酸) 翻译 胰岛素原 (86个氨基酸) 内质网 折叠 锌-胰岛素原 六聚体 锌-胰岛素六聚体 胰蛋白酶、羧肽酶 高尔基体 酶 C肽(31个氨基酸) 胰岛素原的降糖活性远低于胰岛素，但是实际测定总很难区分开。 2型糖尿病胰岛素原的水平过高而真正有降糖作用的胰岛素并不充足。 高尔基体 胰岛素的分泌 葡萄糖 葡萄糖转运蛋白 葡萄糖 葡萄糖激酶 G-6-P 代谢 信号 ATP ADP K+ATP 去极化 钙内流 胰岛素分泌 分泌颗粒 钙内流 正常胰岛素生物活性 碳水化合物 肝糖产生、糖利用、 糖原合成 脂 质 脂解作用、 FFA 、 甘油三脂、HDL-C、 TG 蛋白质 载脂蛋白分解、 糖异生、氨基酸、 蛋白质合成 嘌 呤尿酸清除率、尿酸生成 胰岛素的代谢作用 朱禧星. 现代糖尿病学 第一版 35. 胰岛素的非代谢作用 正常胰岛素生物活性 血管舒张NO释放、eNOS表达 血小板抑制血小板NO释放、cAMP 抗炎作用NFB、IB、MCP 、ICAM1 、CRP 抗栓作用TF 抗动脉粥样 硬化 ApoE/IRS-2/IRS-1 纤溶活性增 强 PAI-1 抗氧化ROS 生成 保护心脏抗心肌细胞凋亡 Dandona P, et al. Circulation, 2005, 111:1448-1454 胰岛素的分泌曲线 胰岛素 浓度 （U/mL) 15 30456090120150180 50 100 150 200 250 非糖尿病肥胖者 2型糖尿病 正常人 1型糖尿病 0 时间（小时） 朱禧星. 现代糖尿病学 第一版 35. 2型糖尿病致病机制 胰岛素分泌缺陷 胰岛素(分泌)缺陷 对血糖变化不能作出灵敏分泌反应 第一时相反应减弱、消失 第二时相分泌延缓 第一阶段： 相对不足。分泌量可为正常或高于 正常，但对高血糖而言仍为不足 第二阶段： 绝对不足，分泌量低于正常由部分 代偿转为失代偿状态 胰 岛 素 分 泌 高葡萄糖水平 第1相 第2相 基值 05 分钟 时间 1997 Backwell Science Ltd. 胰岛素分泌波动小而不规则 缺乏进餐后第一时相胰岛素分泌应答 餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低 两餐间不能恢复到基础状态 胰岛素原分泌在早期增加 晚期胰岛素的分泌缺乏 2型糖尿病患者胰岛素分泌特点 胰岛素抵抗 靶组织对循环胰岛素反应的降低 葡萄糖 胰岛素分泌缺陷 脂肪酸 过度释放 葡萄糖摄取减少 葡萄糖 过度生成 碳水化合物 胰岛素抵抗 胰岛素 朱禧星. 现代糖尿病学 第一版 35. Burger HG, et al. 2001. Diabetes Mellitus, Carbohydrate Metabolism, and Lipid Disorders. In Endocrinology. 4 th ed. Originally published in Type 2 Diabetes BASICS. International Diabetes Center, Minneapolis, 2000. 胰岛素抵抗与细胞功能紊乱 在2型糖尿病进程中作用 糖代谢糖代谢 受受 损损 血浆葡萄糖 (mg/dL) 50 100 150 200 250 300 350 0 50 100 150 200 250 -10-5051015202530 糖尿病进程（年） 相关功能 (%) 空腹血糖 正常正常糖 尿 病糖 尿 病血糖失控血糖失控 胰岛素抵抗 餐后血糖 胰岛素分泌 （细胞功能） 临床确诊 糖尿病 Leslie RDG等，糖尿病发病的分子机制 1997；131156, 胰岛素 敏感性 胰岛素 分 泌 大血管病变 30% 50% 50% 50% 70% -100% 40% 70% 150% 10% 100% 100% 2型 糖尿病 糖耐量低减 血糖代谢受损 正常糖代谢 2型糖尿病的发病机制 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷 2型糖尿病的发病机制中 谁主沉浮？ 胰岛素 抵 抗 细胞 衰 退 细胞功能衰退 2型糖尿病发生和进展的主驱动力 Bagust A, Beale S. QJM 2003;96:2818. 810年内饮食治疗失败 57年内饮食治疗 24年内饮食治疗失败 10年内饮食治疗未失败 60 50 40 30 20 10 0 151050510 -细胞功能 (HOMA %B) 诊断糖尿病的时间 (年) 缓慢减退阶段 2%/年 快速减退阶段 18%/年 多因素促使细胞功能衰退 高血糖 (葡萄糖毒性) 蛋白糖化 胰岛素抵抗 脂毒性 GLK 和其他 MODY变异 细胞凋亡? LADA 胰淀粉样变 Moneva M and Dagogo-Jack S Current Drug Targets. 2002;3:203-221. -细胞 糖尿病的综合治疗 药物 饮食 运动 糖尿病监测糖尿病 糖尿病教育 早期治疗；长期治疗；综合治疗；系统治疗；个体化治疗 胰岛移植 基因治疗 糖尿病的饮食治疗 中国居民膳食指南 饮食治疗原则 总量控制 多样化 多饮水，少喝酒 定时定量进餐，与用药时间匹配 饮食量，劳动强度，药量三者匹配 可分餐，以降低餐后血糖 贵在坚持 平衡膳食 饮食处方 一、计算您需要的能量： 以身高为基础 理想体重（kg）身高（cm ）1000.9 或 身高（cm ）105 兼顾体能消耗 根据平时的体能消耗，选择所需能量 衡量肥胖程度 体重指数（BMI） 体重（kg）/ 身高（cm）2 肥胖程度B M I 正 常18.522.9 超 重2324.9 肥 胖2529.9 重度肥胖30 能 量 计 算 体 型 体力劳动 体重过重标准体重体重不足 10%10%10% 卧 床20202530 轻 度20253035 中 度303540 重 度354045 每公斤理想体重所需的热能（千卡） 谷类 乳类 水果 蔬菜 肉类 油脂 简易食物交换 饮食秘诀 粗 粮 豆 ，菜 果 奶； 肉 鱼 蛋 ，细 安 排； 食 多 样 ，求 均 衡； 免 饥 饿 ，纤 维 增； 淡 食 益 ，高 粱 损； 选 水 果 ，餐 前 进。 糖尿病的运动治疗 降低血糖 提高胰岛素敏感性 降低血脂 减轻体重 改善机体各系统生理功能 运动三步曲 序幕 （热身期） 5-10分钟 发展和高潮 （有氧运动期） 30-60分钟 尾声 （放松期 ） 5-10分 钟 运动三法则 持之以恒、量力而行、循序渐 进 能 量 消 耗 （kcal/ min） 运动方式 2 2.5轻体力家务劳动、逛商店、散步（30-35步/分钟） 2.5 4散步（70-80步/分钟）、打太极拳 4 5.5 中等家务劳动、快走（80-100步/分钟）、跳舞、 骑车（10公里/小时） 5.5 7 慢跑（100-120步/分钟）、室外劳作、打羽毛球、 上楼 7 8 跑步（150步/分钟）、骑车（18公里/小时）、游 泳、踢球、打篮球 新的治疗药物层出不穷 双胍类 动物胰岛素 纯化胰岛素 人胰岛素和 半合成胰岛素 磺脲类 甲磺丁脲 氯磺丙脲 醋磺己脲 格列本脲 格列吡嗪 格列美脲 赖脯胰岛素 甘精胰岛素 门冬胰岛素 -糖苷酶抑制剂 阿卡波糖 米格列醇 噻唑烷二酮类 罗格列酮 匹格列酮 胰高血糖素样肽1 （GLP1） 氯茴苯酸类 （苯甲酸衍生物） 瑞格列奈 那格列奈 二甲双胍 1920s 1950s 1960s 1970s 1980s 1990s 2000s 谷赖胰岛素 葡萄糖输出 胰岛素抵抗 双胍类 胰岛素分泌 磺脲类/ 氯茴苯酸类 碳水化合物 分解/吸收 -糖苷酶抑制剂 胰岛素抵抗 噻唑烷二酮 1Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl. 1):S32S40. 2Nattrass M 13:309329. 2型糖尿病的口服降糖药 Nature Medicine 2006，12（1），75 80 全球口服降糖药市场的发展趋势 口服降糖药的选择 总结 双胍类磺脲类 格列奈 类 -糖苷 酶 抑制剂 格列酮 类 使用 肥胖 高血脂 胰岛素抵抗 胰岛素缺乏 FBG250mg/dL 随机血糖 300mg/dL 胰岛素缺乏 饮食不规律 肾功能不全 餐后高血糖 肥胖 胰岛素抵抗 副作用 及禁忌 乳酸酸中毒 心力衰竭 缺氧 低血糖 体重增加 低血糖 体重增加 胃肠道反应 心血管疾病 肝脏疾病 降低AIC 1.0-2.01.0-2.01.0-2.00.5-1.00.5-1.0 Caulfield MT, OBrien KD. Clin Diabetes. 2002;20:81-84. Lebovitz HE. Endocrinol Metab Clin North Am. 2001;30:909-933. Bell DSH. South Med J. 2002;95:24-29. Nathan DM. N Engl J Med. 2002;347:1342-1349. 不同胰岛素的药效动力学 时间（小时） 特慢效胰岛素锌悬液 4.0 3.0 2.0 1.0 0 24 20 16 12 8 4 0 0 4 8 12 16 20 24 mg/kg/min mol/kg/min NPH 胰岛素皮下注射 Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148. 1型糖尿病 n20 甘精胰岛素 胰岛素泵 持续皮下输注 Date 各种胰岛素的作用时间 时间（小时） 正规胰岛素，6-10 h NPH（中效低精蛋白锌胰岛素 ）, 10-20 h 门冬、赖脯、谷赖胰岛素（短效速效）， 4-6 h 甘精胰岛素, 24 h 246810121416182022240 长效胰岛素，16-20 h Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148. 相对胰岛素作用 Date *P=.011 磺脲类 胰岛素 vs 单独胰岛素; P60%NA49%5y 胰岛移植 适应证 1型糖尿病合并终末期肾脏疾病，接受或准备接受肾移植 对于没有肾功能衰竭的患者，应为经常发生严重急性代谢并发症的情 况或精神障碍不能正常使用胰岛素治疗的人 禁忌 严重心脏病 严重的精神障碍，依从性差或酗酒 感染活动期或患有恶性肿瘤 体重大于理想体重25以上 有内源性胰岛素分泌的证据，如2型糖尿病 吸烟 妊娠期或准备妊娠 ADA(1992)Position statement on pancreas transplantation for patients with diabetes mellitus. Diabetes Care 15:1673 葡萄糖调节胰岛素的分泌 葡萄糖葡萄糖 G-6-PG-6-P 代谢 信号 GLUT-1GLUT-1 HexokinaseHexokinase “ “ 伪伪 ” ” 细胞 1. PR