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北京市药品质量受权人培训 北京赛科药业有限责任公司 张玉琨 200911 # 北京市药品质量受权人培训 内容 1 质量管理决定权的行使工艺验证和 关键工艺参数的批准 2 质量管理决定权的行使工艺规程 和主批生产记录的批准 3 质量管理否决权的行使关键物料 供应商的审计 # 质量管理决定权的行使工艺 验证和关键工艺参数的批准 1. 法规要求 2. 概念： 验证的定义 PV的定义 验证的目的 PV的验证四种类型 产品/工艺生命周期 验证的流程 3. 关键工艺参数的确定 # 质量管理决定权的行使工艺 验证和关键工艺参数的批准 4. 工艺验证实施 PV的前提条件、 PV方案的构成、 PV的职责划分、 取样计划 PV偏差的处理、 产品转移与工艺验证 5. 持续工艺核实 6. PV方面的薄弱点 # 1. 法规要求- GMP （1998年 修订） 第五十七条 药品生产验证应包括厂房、设施及设备安 装确认、运行确认、性能确认和产品验证。 第五十八条 产品的生产工艺及关键设施、设备应按验 证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、 质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时 ，以及生产一定周期后，应进行再验证。 第五十九条 应根据验证对象提出验证项目、制定验证 方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由 验证工作负责人审核、批准。 第六十条 验证过程中的数据和分析内容应以文件 形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评 价和建议、批准人等。 # 1.法规要求- GMP （1998年修订） 附录一. 总则 药品生产过程的验证内容必须包括: 空气净化系统 工艺用水系统 生产工艺及其变更 设备清洗 主要原辅材料变更 无菌药品生产过程的验证内容还应增加 ： 灭菌设备 药液滤过及灌封(分装)系统 # 1.法规要求-GMP(200909征求意见稿) 第七章 确认与验证 148条 企业的厂房、设施、设备和检验仪器 应经过确认和验证，应采用经过验证的生 产工艺、操作规程和检验方法进行生产、 操作和检验，并保持持续的验证状态。 149条 企业应确定需要进行的确认和验证工 作，以证明其特定操作的关键部分是受控 的。 150条 企业确认和验证工作的关键信息应在 验证总计划中以文件形式清晰说明。 # 1. 法规要求-GMP(200909征求意见 稿) 第七章 确认与验证 151条 应建立确认和验证的文件和记录，并 能以文件和记录证明达到以下预定的目标 ： 设计确认（Design Qualification或DQ ）应证明厂房、辅助设施、设备的设计 符合本规范要求； 安装确认（Installation Qualification或 IQ）应证明厂房、辅助设施和设备的建 造和安装符合设计标准； # 1. 法规要求-GMP(200909征求意见稿 ) 第七章 确认与验证 运行确认（Operational Qualification或 OQ）应证明厂房、辅助设施和设备的运行符 合设计标准 ； 性能确认（Performance Qualification或 PQ）应证明厂房、辅助设施和设备在正常操 作方法和工艺条件下能持续有效地符合标准 要求。 工艺验证（Process Validation或PV）应 证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持 续有效地生产出符合预定的用途、符合药品 注册批准或规定的要求和质量标准的产品。 # 1. 法规要求-GMP(200909征求意 见稿) 第七章 确认与验证 152条 采用新的生产处方或生产工艺前， 应验证其对常规生产的适用性。生产工 艺在使用规定的原辅料和设备条件下， 应能始终生产出符合预定的用途、符合 药品注册批准或规定的要求和质量标准 的产品。 153条 关键的生产工艺和操作规程应定期 进行再验证，确保其能够达到预期结果 。 # 1. 法规要求-GMP(200909征求意 见稿) 第七章 确认与验证 154条 当影响产品质量的主要因素，如原辅料、 与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产 环境（或厂房）、生产工艺、检验方法及其它 因素发生变更时，应进行确认或验证，必要时 ，还应经过药品监督管理部门的批准。 155条 清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果 ，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综 合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒 剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、 残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏 度等因素。 # 1. 法规要求-GMP(200909征求意 见稿) 第七章 确认与验证 156条 确认和验证不应视为一次性的行为， 首次确认和验证后应根据产品质量回顾分 析情况进行再验证。 157条 企业应在验证总计划或其它相关文件 中规定厂房、设施、设备、检验仪器、生 产工艺、操作规程和检验方法保持持续的 验证状态。 158条 应根据验证对象制定验证方案，并经 过审核、批准。验证方案应明确实施验证 的职责。 # 1. 法规要求-GMP(200909征求意见 稿) 第七章 确认与验证 159条 验证应按照预先确定和批准的方 案实施；验证工作完成后，应写出验 证报告，并经审核、批准。验证结果 和结论（包括评价和建议）应有记录 并存档。 160条 应根据验证的结果建立生产工艺 规程和操作规程。 # 2.1 验证的定义 验证是一项证明活动，根据GMP，证明所有的 规程、工艺、设备、原料、行为或系统可真正 的产生预期的结果。 (FDA-GMP) 验证是指：证明任何程序、生产过程、设备、 物料、活动或系统确定能达到预期结果的有文 件证明的一系列活动。(SFDA-1998修订) 证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系 统能达到预期结果的有文件证明的一系列活动 。（SFDA-GMP 200909征求意见稿） # 2.2 工艺验证的定义 建立文件证据，提供高度的保证，特殊 工艺生产的产品，将始终如一的满足其 预定的规范与质量属性。（FDA) 工艺验证（Process Validation或PV）应证 明一个生产工艺在规定的工艺参数下能 持续有效地生产出符合预定的用途、符 合药品注册批准或规定的要求和质量标 准的产品。 (SFDA-GMP200909征求意见稿) # 2.3 工艺验证的目的 工艺是物料、设备和规程的综合体现。 企业应确定需要进行的确认和验证工作，证 明其产品工艺是受控的，符合预期目的，能 为产品的质量提供可靠的保证。 使药物生产符合其预期使用目的，保证产品 质量、安全性和有效性。 是药品管理法和法规的要求，必须实施才易 通过药检部门的检查。 # 2.4工艺 验证的四种类型 前验证 （Prospective Validation) 同步验证 (Concurrent Validation) 回顾性验证 (Retrospective Validation) 再验证 (Re-Validation) 工艺验证分成四种类型 # 2.4.1 前验证（1） Prospective Validation 前验证是产品工艺正式投入生产前或 产品放行前进行的验证行为，它是建 立证据证明，使用根据工艺研发、放 大生产以及重要批次的生产所确定的 工艺参数的生产规程，可以（以商业 生产规模）可靠地生产出符合预期质 量的产品。 # 2.4.1 前验证（2） Prospective Validation 需要特别强调-验证不是研发，因此，关 键性工艺参数的确定或“挑战”不是验 证的目的。相反，验证的目的是对于关 键参数的正常工作范围的确认（此范围 在之前被证明为“证明可接受的范围” ），也就是说，在此范围内工艺参数的 变化不影响成品的质量。 # 2.4.1 前验证（3） Prospective Validation 前验证是在以下两种产品销售前 进行的验证行为，新产品或在修 订过的生产工艺下生产的产品， 并且这些修订可能影响产品质量 。前验证应该至少生产三个连续 的、成功的批次。这三个批次必 须符合预先设定的验证要求 # 2.4.2 同步验证（1） Concurrent Validation 在常规商品批次生产的同时进行的 验证，即从工艺实际运行过程中获 得的数据来确立文件的依据，以证 明某项工艺达到预计要求的活动。 # 2.4.2 同步验证（2） Concurrent Validation 接受同步验证的前提（同时满足）： l此种产品批次少。 l有完善的取样计划，即生产及 工艺条件的监控比较充分 l有经过验证的检验方法，方法 的灵敏度及选择性等比较好； l对所验证的产品或工艺已有相 当的经验及把握 # 2.4.2 同步验证（3） Concurrent Validation 应当注意到这种验证方式可能带来的产品质量 方面的风险，切勿滥用这种验证方式。 为此，在同步验证的验证方案中，要明确规定 在验证工作全面完成之前放行此验证批次产品 的必要条件。 FDA在“CPG Sec. 490.100”文件中仅支持罕见 药、有效期短、放射性药品等，可采取同步验 证方式，但需与由FDA联系，由其相应管理当 局来评估 。 # 2.4.3 回顾性验证（1） Retrospective Validation 回顾性验证是对已投入使用的生产工艺、过 程质量控制与质量控制数据对已销售产品的 生产规程的验证。 通过对其积累的一定批次(至少要分析10个连 续的批次从统计的角度与FDA的角度，甚 至20个批次才能接受。)的历史数据进行分析 ，以证明该工艺达到预定接收指标的活动。 # 2.4.3 回顾性验证（2） Retrospective Validation 实际上，回顾性验证经常出现意外的工作或令人失 望的事情。原因很简单：在过去的几年中，GMP关 于文件的要求已明显增加。作为结果记录等的质量 已得到不断的改进。现在看看旧文件，常常发现， 所记的记录不能被解释，因为它们是不完整的或不 一致的并且不能保证连续的可追踪性。回顾性验证 的原则上不被采用。 不建议允许制剂产品实施回顾性验证。 # 2.4.4 再验证（1） Re-Validation 验证状态不是静止的，不能被看作是一次性的活动 再验证意味着前验证的（部分）重复，是厂房、系 统、设备/仪器、工艺或物料经过前验证并在使用一 个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生 飘移或发生变更以及关键工艺在规定的周期内而进 行的验证。 再验证可分为：强制性周期再验证、改变性再验证 、未有改变情形下的定期再验证。 # 2.4.4 再验证 （2） Re-Validation :如产品的灭菌釜，正 常情况下须每年作1次再验证。培养基灌装 每年至少应作2次。 ：关键设备大修或更换；批 次量数量级的变更；趋势分析中发现有系 统性偏差；生产工艺或有关规程的变更。 程控设备经过一定时间的运行。 :关键的工 艺，即使在设备及规程没有变更情况下也 要求定期进行再验证。 强制性周期再验证 改变性再验证 未有改变情形下的定期再验证 # 2.5 工艺的生命周期 实验批研发阶段 改进阶段 商业批验证阶段 使用阶段 关闭 变更阶段 中试批 商业批 # 2.5 工艺验证生命周期（1） Process Validation Lifecycle Conform 确认 Design 设计 Monitor 监控 Assess 评估 # 2.5工艺验证生命周期（2） Process Validation Lifecycle 设计（Design)： 即第一阶段：工艺设计，目标是 设计一个适合于商业化生产的工艺，能够始终如一 地生产出满足其关键质量属性地产品 确认（Conform): 即第二阶段：工艺确认（工艺验 证） 监控（Monitor): 即第三阶段：持续工艺核实 # 2.5工艺验证生命周期（3） Process Validation Lifecycle l通过从日常商业批生产的监控中获取数据监控关键 工艺和操作参数（采取适当的统计工具） l监控产品质量特性（例如：稳定性、质量标准符合 性） l监控员工培训，物料、设备、设施和SOP等的变更 等 l调查偏差、OOS的根本原因，实施预防纠正措施 l其他措施 # 2.5工艺验证生命周期（4 ） Process Validation Lifecycle 评估（Assess): 评估监控数据 至少要每年对产品质量进行年度回顾 对OOS/OOT、偏差等进行汇总分析 评估工艺和产品的改变的影响 将工艺的明显偏移、变化，以及工艺的重大变更反 馈到工艺设计阶段，即再研究、补充注册等过程 数据趋势，例如：实时、每 月、季度回顾等 基于已有数据，评估提高监 控/取样的需要，或者降低监 控频次的可能 # 2.6 验证的流程 验证的阶段划分 设计 安装 准备 启动 持续生产 体系与次级 安装确认 运行确认 预性能 年度产品 审核 体系的定义 (IQ) (OQ) 确认 (PQ) 研发报告 校准 改变控制 安装确认/运行确认阶段 性能确认 阶段 培训 验证 时间 # 3.关键工艺参数的确定 目的：对实验室提出的常规生产方法进行“挑战”， 首先，通过实验室规模的批次(商业批量的1/100 1/1000），是确定关键工艺参数有效方法的依据阶段， 进行完整的评估和确定 中试批（优化批、申报批）作为工艺改进阶段（至少 商业批量的10），完成： 确定生产工艺的难点和关键点（工艺参数的设计范围） 确定最适合于进行大生产的设备和方法 确定关键物料供应商 质量标准 相关规程和文件 接下来，可准备一个针对商业批量的正式验证计划 # 3.关键工艺参数的确定 实验室试验批 商业批生产的中间研究过程 处方的选择 工艺优化 验证 3个商业批量批次 销售的产品 主要变更 1.干燥失重确认 2.润滑剂确认等 (通过书面方案) 文件 工艺优化 验证方案 抽样计划 检验计划 验证报告 在下述情况下产品需再验证 1.引进的新工艺设备 2.主要工艺改变 关键批次 申报批 制备-药物研发 阶段 工艺的选择 放大生产 工艺确认 实验室 实验批 # 3.关键工艺参数的确定 工艺优化和放大批的研究作用： 是连接工艺研发实验室和商业生产之间的桥梁 工艺优化阶段产品用途：可能用以支持常规的稳 定性研究，以及临床前/临床研究。 批量：10%商业生产批量（固体口服则或10万片( 粒)，选此两个值中较大值） 产品注册申报 # 3.关键工艺参数的确定 配料比、 加料顺序、 料液浓度、 反应温度、 PH、 压力、 搅拌速度、 反应时间等。 原料药关键工艺参数： # 3.关键工艺参数的确定 工艺变量工艺步骤工艺参数及结果研究 To be continued 粉碎、过筛 粒径分布 颗粒外形等 过筛目数 进料速度 转速等 流化床制粒、 干燥、整粒 粒径分布 堆密度/拍实密度 干燥失重等 进/出风温度 产品温度 雾化压力 干燥时间 风量等 # 工艺变量工艺步骤 工艺参数及结果研究 To be continued 总混（预混） 混合均匀度 粒径分布 堆密度/拍实密度 颗粒流动性等 混合速度 混合时间等 Contd Part I 总混 （加润滑剂） 混合均匀度 粒径分布 堆密度/拍实密度 颗粒流动性 压片阶段特性 （脆碎度、硬度）等 混合速度 混合时间 润滑剂加入的 时间、方法等 3.关键工艺参数的确定 # 工艺变量工艺步骤 工艺参数及结果研究 3.关键工艺参数的确定 压片 外观、片重差异 硬度、脆碎度 片厚、水分 崩解/溶出度 含量、含量均匀度 主压压力 填料器转速 产量等 Contd Part II 包衣 外观、硬度、含量 每片增重量 溶出度 残留溶剂等 进/出风温度 喷液速度 喷液枪离片床距离 喷液角度 雾化压力等 # 4. 工艺验证实施 工艺验证的原则: 工艺是确定的。 产品必须满足预设的质量标准。 验证调查的范围和深度是根据风险评估的。工 艺是受控的，并且是可再现的。 符合预先确定的验收标准 记录的验证结果是全面的，正确的和可追溯的 。 需在GMP条件下进行 需要在生产企业开始商业化销售之前完成 # 4.1工艺验证实施-前提条件（ 1） 1.验证总计划-确认和验证工作的关键信息以文件 形式清晰说明呈现出整个验证操作、组织结构、 内容与计划的综述。核心部分被列成目录与计划 时间表。 2.厂房、设施确认证明厂房、关键公用设施与辅 助系统（如：纯化水系统、空气净化系统、压缩 空气系统、仓库等）设计、安装、运行达到设计 要求并符合GMP的规定。 3.设备确认设计的设备和检验仪器安装及使用始 终能满足预期功能。 # 4.1工艺验证实施-前提条件（2 ） 4.校正状态关键仪器和控制设施必须在工艺验 证之前经过校正并合格。 5.注册资料和研发报告(Development report) ：描 述的关于工艺流程；物料、产品、中间体的质 量标准、方法、控制限度；设备的适用性；详 细的生产规程（在PQ之前必须辨别关键工序参 数，并建立相关的控制、监控规程。）及批生 产记录。为工艺验证提供技术参数来源。 # 4.1工艺验证实施-前提条件（3 ） 6.分析方法除了药典方法或其它被认可的方法需 进行确认外，所有的分析方法应该经过验证，以 确证其在实际情况中的适用性。 7.清洁方法确认并验证 8.相应的支持性SOP已建立。 9.PQ-不和VP同步,应先完成 10.选择合适的验证方法前瞻性?同步性?回顾性?还 是再验证? 11.验证方案及批生产/包装记录被批准 12.人员培训 # 4.2工艺验证实施-方案构成要素 （1） 1.验证范围 ：（包括产品名称、批号 ） 2.验证职责：各部门职责划分 3.工艺描述：工艺流程图、操作等 4.物料质量、产品处方清单 5.厂房、设施、设备确认情况、设备列表 6.人员培训情况 7.分析方法验证情况 # 4.2工艺验证实施-方案构成要素 （2） 8.关键工艺参数描述 9.验证实施安排 10.取样计划和样品分析方法 11.验证接受标准 12.环境监控和工艺用水监控 13.变更、偏差与调查 14.参考文件(例如：验证主计划,SOP，研发 报告，放大批次报告，IQ/OQ/PQ报告) # 4.3工艺验证的实施-职责划分（ 例） 研发部：处方开发、研究、产品注册申报、对 PV进行技术支持、指导 制造部：编制PV方案（生产部分），实施PV QC：编制PV方案（取样、检验部分），实施检 验 QA：审核、批准方案及报告，生产监控 工程部：提供洁净环境及动力能源支持 供应部：采购生产用物料、检验用物料 # 4.4工艺验证实施-取样计划（例） 取样计划包括：在取样计划中应当对每个抽取的 样品进行 详细的描述， 如:地点 (哪里?上中底) 时间（什么时候?时间、频次、开始中间结束) 类型(怎么取?使用什么取样工具) 样品量（多少克?毫升?多少件?） 样品数量（每次抽取多少个?） 用途（含量均一度?物理特性的确定?残留水分，等） 包装和储存 标签（样品序列追溯） 所用检测方法 取样人 # 4.5工艺验证实施-偏差的处 理 与工艺不相关因素剔除此批，补充一 批即可。 与工艺相关调查原因，落实纠正措施 ，再重复三批才可。 如果由与工艺及设备能力不相关因素导 致的偏差，且偏差不导致批不合格。经 过判断可不增加验证批次。 # 4.6工艺验证实施 -产品转移与工艺验证 # 4.6 工艺验证实施-产品转移与工艺 验证（委托生产的工艺验证） 委托生产与自有产品的工艺验证区别： 受托方能够获得委托方的注册资料、工艺等全套 资料。 受托方不需要研发阶段的活动，其他前期准备活 动同一般PV时的准备工作。 对原注册资料的生产、检验、物料等方面的改变 均需征得委托方的书面同意，并需要由委托方向 其药监管理当局申报批准。 在受托方的生产工厂可先进行一批工艺确认，然 后实施3批工艺验证。 委托生产的产品的前期研究开发、注册等过程由委托方负责 委托生产，是将一个工艺成熟且有批准文号的产品转移到受托方 的生产工厂进行生产，受托方能够将其生产工艺重现出即可。 # 5.持续工艺核实（1） Continued Process Verification 目标：持续保证工艺能保持在商业化生产中的受 控状态（即验证的状态） 好的工艺设计与开发应该能预见重要的变异来源 ，并建立适当的检测、控制或缓和战略，以及适 当的报警与行动限度。 本阶段可将产品年度回顾收集到的数据评估工艺 的受控状态并为工艺改进和优化提供思路，比如 通过改变操作条件（范围与控制点）、工艺控制 、成分或中间物料特性，来改进优化工艺。 # 由具有统计知识的人员来开发制定用于衡量与评价工 艺稳定和工艺能力的数据收集方案、统计方法和程序 。程序中应说明如何进行趋势分析和计算。 设施、公用系统及设备的维护是确保一个工艺保 持其受控状态的另一个重要方面。 应当防止对单一事件以及不能探测工艺漂移的过度反 应。 应在工艺确认（工艺验证）阶段已经建立的水平上进 行持续监测或取样，直到获得足够的数据用以评估显 著性的变异。 5.持续工艺核实（2） Continued Process Verification # 常用的统计分析方法 控制图，统计过程控制（SPC）:用来对过程状态进行监控 ，并可度量、诊断和改进过程状态。 直方图:是以一组无间隔的直条图表现频数分布特征的统计 图，能够直观地显示出数据的分布情况。 排列图:又叫帕累托图，它是将各个项目产生的影响从最主 要到最次要的顺序进行排列的一种工具。可用其区分影响 产品质量的主要、次要、一般问题，找出影响产品质量的 主要因素，识别进行质量改进的机会。 过程能力指数（Cp, Cpk）:分析工序能力满足质量标准、 工艺规范的程度。 5.持续工艺核实（3） Continued Process Verification # 散布图: 以点的分布反映变量之间相关情况，是用来发现和显 示两组数据之间相关关系的类型和程度，或确认其预期关系 的一种示图工具。 频数分析:形成观测量中变量不同水平的分布情况表。 描述统计量分析:如平均值、最大值、最小值、范围、方差等 ，了解过程的一些总体特征。 相关分析:研究变量之间关系的密切程度，并且假设变量都是 随机变动的，不分主次，处于同等地位。 回归分析:分析变量之间的相互关系。 5.持续工艺核实（4） Continued Process Verification # 统计过程控制图（示例） 5.持续工艺核实（5） Continued Process Verification # 统计过程控制图（示例） 5.持续工艺核实（6） Continued Process Verification # 直方图 5.持续工艺核实（7） Continued Process Verification # 正态分布图 5.持续工艺核实（8） Continued Process Verification # 6.PV方面的薄弱点 工艺流程、工艺参数设计缺陷 部分已实施工艺验证的产品，其生产工艺实际 上有一定缺陷，生产工艺参数及范围设计在研 发阶段欠合理，导致生产出的产品的质量指标 值不稳定，甚至有不合格现象发生。 部分 产品的注册申报工艺在实际大生产中难 以实现。 研发：产品的关键工艺步骤、关键工艺参数、 关键质量属性设计需完善；对于新产品的开发 ，尤其需在此方面完善。 # 持续工艺核实（FDA 第三阶段）的能 力欠缺，需加强 没能特别明确的对必需的验证与确认 的内容进行描述（什么时候进行，对 哪些目标进行），因为生产操作与设 备的规模与复杂性都有非常大的变化 。 公司往往不能为检查方提供证明文件 ，不能证明执行确认活动的时间与效 果。 6.PV方面的薄弱点 # CP或CPK :Process capability index 过程能力指数 6.PV方面的薄弱点 # 工艺能力调查(通过Cpk值来体现) 过程处于 受控状态 符合质量标 准 过程处于 受控状态 但有OOS情 况 过程处于 非受控状态 有OOS情况 控制上 限 控制下 限 6.PV方面的薄弱点 # 从非受控工艺状态 受控的工艺状态 过程处于 非受控状态 有OOS情况 过程处于 非受控状态 但符合质量标 准 过程处于 受控状态 有OOS情况 过程处于 受控状态 符合质量标 准 生产中很多时候都是此情形 工艺控制的理想状 态 6.PV方面的薄弱点 # 受控工艺状态的提升（Cpk值变大） 过程处于 非受控状态 有OOS情况 过程处于 受控状态 有OOS情况 过程处于 受控状态 符合质量标 准 1.控制中心 值 2.减少随机扩散影 响 工艺控制的理想状 态 6.PV方面的薄弱点 # 质量管理决定权的行使 工艺规程和主批生产记录 的批准 1.概念：工艺规程、主批生产记 录 2.法规要求 3.内容要求 4.常见问题 # 1.概念-工艺规程和主批生产/包装记 录 工艺是物料、设备、规程的综合体现 工艺规程是描述生产一定量的某一药品所 需原料、辅料、包装材料、中间产品和成 品的质量标准以及每批生产厨房、生产流 程、操作方法、中间控制方法和注意事项 的一个或一套文件。包括生产工艺规程和 包装工艺规程 主批生产记录即原版空白记录，它的复印 件用于记录每批药品生产，质量检验等信 息的所有文件和记录，可追溯所有与成品 质量有关的历史和信息 # 任何对工艺规程和主批生产/包装记录的 变更需依据变更规程并书面批准，确定 是否需要再验证及SFDA备案或批准 工艺规程和主批生产/包装记录也需要定 期回顾，确保始终和最新的验证结果、 注册资料及实际操作一致 1.概念-工艺规程和主批生产/包装记 录 # 2.法规要求-工艺规程 应根据验证的结果建立生产工艺规程和操作 规程。工艺规程不得任意更改。如需更改， 应按制订的操作规程修订、审核、批准。 每种药品的每种生产批量均应有相应的经正 式批准的生产处方和生产工艺，每种药品的 每种规格和每种包装类型均应有各自的包装 操作要求。 每批药品均应有相应的批生产记录，可追溯 该批药品的生产历史以及与质量有关的情况 。 # 批生产记录应依据现行批准的工艺规程的 相关内容制订。记录的设计应避免抄录差 错。批生产记录的每一页应标注药品的名 称、规格和生产批号。 原版空白的批生产记录应经过生产管理负 责人和质量管理负责人的审核和批准。批 生产记录的复制和发放均应按照批准的书 面程序进行控制并有记录，每批药品的生 产只能发放一份空白批生产记录的复制件 。 2.法规要求-批生产记录 # 2.法规要求-批包装记录 每批产品或每批中部分产品的包装，都应 有批包装记录，可追溯该批产品包装操作 以及与质量有关的情况。 批包装记录应依据工艺规程中与包装相关 的内容制订。记录的设计应注意避免抄录 差错。批包装记录的每一页均应标注所包 装药品的名称、规格、包装形式和批号。 批包装记录应有待包装产品的生产批号、 数量以及成品的生产批号和计划数量。原 版空白的批包装记录的审核、批准、复制 和发放的要求同原版空白的批生产记录。 # 3.1工艺规程内容要求（1 ） 工艺规程的制定依据工艺验证的结果并符 合批准的注册资料 制剂的工艺规程的内容应包括： 生产处方 产品名称和产品代码； 产品剂型、规格和批量； 所用原辅料清单（包括生产过程中可能消 失、不在成品中出现的物料），阐明每一 物料的指定名称、唯一的代码和用量；如 原辅料的用量需要折算时，还应说明计算 方法； # 生产操作要求 对生产场所和所用主要设备的说明（如操作间的位置和编 号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等 ）; 关键设备的准备所采用的方法（如清洗、组装、校准、灭 菌等）或相应操作规程编号； 详细的生产步骤说明（如物料的核对、预处理、加入物料 的顺序、混合时间、温度等）; 所有中间控制方法及评判标准； 预期的最终产量限度，必要时，还应说明中间产品的产量 限度，以及物料平衡的计算方法和限度； 待包装产品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件 ； 需要说明的特别注意事项。 3.1工艺规程内容要求（2 ） # 包装操作要求 以最终包装容器中产品的数量、重量或体积表示的包装规格 ； 所需全部包装材料的完整清单，包括包装材料的名称、数量 、规格、类型以及与质量标准有关的每一包装材料的代码； 印刷包装材料的实样或复制品，以及标明产品批号、有效期 打印位置的实样； 需要说明的特别注意事项，包括对生产区和设备进行的检查 ，在包装操作开始前，确认包装生产线的清场已经完成等； 包装操作步骤的说明，包括重要的辅助性操作条件和所用设 备的注意事项、包装材料使用前的核对； 中间控制的详细操作，包括取样方法及合格标准； 待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。 3.1工艺规程内容要求（3 ） # 3.2主批生产记录内容要求（ 1） 主批生产/包装记录是依据批准的工艺规 程制定的详细的指导操作和记录的文件 主批生产记录的内容应包括： 产品名称、规格、生产批号； 生产以及中间工序开始、结束的日期和时间； 每一生产工序的负责人签名； 生产工序操作人员的签名；必要时，还应有操作（如称量） 复核人员的签名； 每一原辅料的批号和（或）检验控制号以及实际称量的数量 （包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）； # 所有相关生产操作或活动，以及所 用主要生产设备的编号； 中间控制结果的记录以及操作人员 的签名； 不同生产工序所得产量及必要时的 物料平衡计算； 特殊问题的记录，包括对偏离生产 工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报 告，并经签字批准。 3.2主批生产记录内容要求 （2） # 3.3主批包装记录内容要求（ 1） 批包装记录的内容包括： 产品名称、包装规格、生产批号； 包装操作日期和时间； 包装操作负责人签名； 包装工序的操作人员签名； 每一包装材料的名称、批号和实际使用的数量 ； 根据生产工艺规程所进行的检查记录，包括中 间控制结果； 包装操作的详细情况，包括所用设备及包装生 产线的编号； # 所用印刷包装材料的实样或复制件，包 括印有批号、有效期及其它打印内容的印刷包 装材料的实样； 对特殊问题及异常事件的注释，包括对 偏离生产工艺规程的偏差情况的详细说明或调 查报告，并经签字批准。 所有印刷包装材料和待包装产品的名称 、代码，以及发放、使用、销毁或退库的数量 、实际产量以及物料平衡检查。 3.3主批包装记录内容要求（ 2） # 4.常见问题 与注册资料或工艺验证不符 工艺规程与批准的注册资料不符。 工艺规程与工艺验证不符。 没有相应的更改规程，工艺、设备、 方法等更改后未及时更新相关文件。 相关文件未进行定期回顾，导致相互 内容不符。 # 不符合批准分发程序 没有相关的文件批准分发规程。 相关文件没有事先充分征求管理人员和使用 者意见或未经相关人员审核并最终由受权人 批准。未定期进行文件的复审。 批生产记录和批包装记录的分发流程无明确 规定，没有相应分发记录。 空白记录管理混乱，导致随意更改记录甚至 伪造记录的行为不能根本杜绝。 相关文件生效前未对人员进行培训。 4.常见问题 # 相关文件内容不符 批生产记录和批包装记录内容（如批量，步骤等） 与工艺规程或实际操作不符。 批生产记录和批包装记录主要内容缺失（如清场记 录、物料平衡、异常情况处理流程等）。 批生产记录和批包装记录内容不具体，不明确，缺 乏可操作性。 批生产记录和批包装记录内容烦琐，易引起操作失 误和抄录差错。 批生产记录和批包装记录控制点无限度要求或规定 不明确。 批生产记录和批包装记录中未明确相关职责，导致 出现问题时和相互推诿。 批生产记录和批包装记录无相关安全操作内容。 相关文件缺乏关联，可追溯性差。 4.常见问题 # 质量管理否决权的行使 关键物料供应商的审计 1.概念（关键物料、生产商、经销 商/代理商、分销商） 2.法规要求 3.供应商选择与确定 4.供应商审计 # 1.概念-关键物料 物料的分类： 物料：原料+辅料+包装材料 关键物料：对产品质量有 关键影响的物料（评估） 起始物料：原料+辅料 原料：活性物料 原料+部分 辅料+内包 装材料 # 1.概念生产商、经销商、 分销商 生产商（物料的原制造商） 经销商（从原制造商采购物料再 转售） 分销商（从原制造商采购物料后 ，再重新包装或贴签。还有的会 添加其他组分） # 2.法规要求-GMP1998修订 第四十一条 药品生产所用物料应 从符合规定的单位购进，并按规 定入库。 第七十六条 质量管理部门应会同 有关部门对主要物料供应商质量 体系进行评估。 # 2.法规要求-200909征求意见稿 第十章第七节 供应商的审计和批准（1） 物料应购自符合药品注册要求的供应商，应有对 主要物料供应商进行质量审计或评估的系统。 物料必须从质量管理部门批准的供应商处采购， 应尽可能直接向生产商购买。 物料供应商应相对固定，改变物料供应商应按操 作规程对新的供应商进行质量审计或评估，改变 主要物料供应商还应对新的供应商进行现场审计 ，并需要对产品进行相关的验证及稳定性考察。 确保药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的 包装材料符合药品注册的质量标准，并不得对药 品质量有不利影响。 # 269条 质量管理部门应对所有生产用物料的供应 商进行质量评估，会同有关部门对主要物料供应商 的质量体系进行现场质量审计,并对质量审计或评估 不符合要求的供应商行使否决权。 主要物料的确定应综合考虑企业所生产的药品 质量风险、物料用量以及物料对药品质量的影响程 度等因素。 企业法人代表、企业负责人及其它部门的人员 不得干扰或妨碍质量管理部门对物料供应商独立做 出质量评估。 2.法规要求-GMP200909征求意见 稿 第十章第七节 供应商的审计和批准（2） # 270条 应建立物料供应商审计和批准的操作 规程，明 确供应商的资质、选择的原则、 质量评估方式、质量审计内容、评估标准、 质量审计人员的组成及资质，确定现场质量 审计周期以及物料供应商批准的程序。 271条 质量管理部门应指定专人负责物料供 应商质量审计和质量评估，分发经批准的合 格供应商名单。被指定的人员应具有相关的 法规和专业知识，具有足够的质量审计和评 估的实践经验。 2.法规依据-GMP200909征求意见 稿 第十章第七节 供应商的审计和批准（3） # 272条 现场质量审计应核实供应商资质证明 文件和检验报告的真实性，核实是否具备检 验条件。应对其人员机构、厂房设施和设备 、物料管理、生产工艺流程和生产管理、质 量控制实验室的设备、仪器、文件管理等进 行检查，以全面评估其质量保证体系。现场 质量审计应有报告。 273条 必要时，应对主要物料供应商提供的 样品进行小批量试生产，并对试生产的药品 进行稳定性考察。 2.法规要求-GMP200909征求意 见稿 第十章第七节 供应商的审计和批准（4） # 274条 质量管理部门对物料供应商的评估应 至少包括：供应商的资质证明文件、质量标 准、检验报告、企业对物料样品的检验数据 和报告。如进行现场质量审计和样品小试的 ，还应包括现场质量审计报告，以及小试产 品的质量检验报告和稳定性考察报告。 275条 质量管理部门应向物料管理部门分发 经批准的合格供应商名单，该名单内容至少 包括物料名称、规格、质量标准、生产商名 称和地址、经销商名称（如有）等，并及时 更新。 2.法规要求-GMP20090929征求意见 稿 第十章第七节 供应商的审计和批准（5） # 276条 质量管理部门应定期对物料供应商进行评估 和现场质量审计，回顾分析物料质量检验结果、 质量投诉和不合格处理记录。如物料出现质量问 题或生产条件、工艺、质量标准和检验方法等可 能影响质量的关键因素发生重大改变时，还应尽 快进行相关的现场质量审计。 277条 质量管理部门应与物料供应商签订质量协议 ，在协议中应明确双方质量部门所承担的责任。 278条 企业应对每家物料供应商建立质量档案，档 案内容应包括供应商的资质证明文件、质量协议 、质量标准、样品检验数据和报告、供应商的检 验报告、现场质量审计报告、产品稳定性考察报 告、定期的质量回顾分析报告等。 2.法规要求-GMP20090929征求意见 稿 第十章第七节 供应商的审计和批准（6） # 3.供应商选择和确定-选择 价格比较 快速交货时间 长期交货合同 质量保证体系 物料符合专论 注册确定的生产商 经验 # 供应商的选择 必须符合注册申请文件 对于来自一个新供应商的起始物料，前三批必须 根据药典个论进行全面的测试，在任何情况下前 三批都不能只接受COA或仅做鉴别实验，此三批 次需重新验证进行分析和评估。如果结果是符合 的，必须对供应商进行现场审计才能正式批准。 如果想要使用没有通过工艺验证测试的生产商所 生产的起始原料，重新验证将是必要的 3.供应商选择和确定-选择 # 调查问卷的实例 书例-见教材149158页 # 3.供应商选择和确定-确定 合格供应商清单： 质量管理部门应向物料管理部门发布经 批准的合格供应商名单 清单的内容可包括物料名称、规格、质 量标准、生产商名称和地址、经销商名称（ 如有）等 供应商有任何变更应及时更新供应商名 单 应检查采购的物料是否都是来自批准的 供应商 关键物料应有备用供应商或其它措施保 证来源的稳定 # 3.供应商选择和确定-确定 购货合同的质量保证协议内容： 应符合的注册批准的质量标 准、规格和采购方的其他特殊要 求 供货方必须进行所有必要的 检测，并保证数据的真实性 如果原辅料生产商对影响产 品质量的关键因素做了变更，应 及时通知最终用户 # 3.供应商选择和确定-确定 可以与产品质量回顾报告合并 进行； 根据历史数据，评估是否存在 质（不合格）和量（质量的变化趋 势）； 每年至少评估一次； 如果在评估中发现异常趋势， 应及时调查，必要时应对供应商进 行现场审计。 # 3.供应商选择和确定-确定 内包装材料在使用PCC/PCDC箔和铝 箔的情况下同样在产品注册申请文件 中有所描述，该申请文件同样也指定了相 应的生产商。 新加工商的批准 对接收的前三批交货进行充分全面的分析 制定指定三批作为验证批 供应商COA的验收 # 4.供应商审计-原料药生产商的 审计 准备 组织准备 原料药生产商的信息 公司联络人的姓名 公司的宣传册是否可以获得 原料药生产商的调查问卷是否完成 谁将参加检查 日期 # 检查类型 系统检查 :区域的确认和系统功能相关程序的确认。在这种 情况下，对公司的程序和组织进行检查。 生产检查: 检查原料药的开发从起始原料的交付，其次 是生产工艺，最后到实验室的检查。 程序规程检查:是否是根据 规程生产的该原料药,规程中的 描述是否详细,和自己注册文件的符合性 区域检查:在生产、公用工程，仓库及包装的区域 进行现场 检查。 如果是第一次对原料药生产商进行检查，建议进行系统的 检查。 4.供应商审计-原料药生产商的审 计 # 4.原料药生产商的现场审计表- 例 质量保证体系： 质量保证体系机构图 质量部的独立性 QA和QC的人员是否足够 关键人员的资历、经验和职责描述，职责不 得有空缺，重叠应有说明 GMP相关文件的批准、产品放行的控制、 变更的主动告知是目前普遍存在的缺陷 自检和自检周期 # 生产环境： 是否同时生产其它敏感的特殊原料药 ，如青霉素类、头孢类等； 30/10万级净化精干包车间内的工艺 路线，环境验证，无菌原料药生产应符合 无菌制剂生产的环境标准； 内包材生产应重点考察污染问题； 动植物提取药物特别注