《结缔组织病》PPT课件.ppt

结缔组织病 Connective Tissue Disease 武汉大学中南医院 盛晚香 概 述 结缔组织： 按形态、结构可分为固有结缔组织、软 骨、骨和血液4大类 按纤维排列和纤维组成分为疏松、致密 、脂肪和网状结缔组织4大类 疏松结缔组织： 细胞：成纤维细胞、淋巴细胞、单核细胞、 肥大细胞、多形核白细胞等 纤维：胶原纤维、弹性纤维、网状纤维等 基质：胶原、蛋白多糖、弹性蛋白、纤维连 接蛋白等 结缔组织病： 广义：结缔组织受累的疾病称为结缔组 织病 结缔组织构成了身体几乎各个组织、器 官、系统，可以说无处不在，许多疾病 进入多功能衰竭时，都会影响到结缔组 织，因此，笼统称结缔组织病不合适 狭义：属于自身免疫性疾病的范畴。指 疏松结缔组织由于明显的免疫性和炎症 反应引起多器官的一组疾病。最早称胶 原病，以后又称自身免疫病，现均概括 于风湿病中。 结缔组织病包括： 红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病、类风湿性关 节炎、风湿热、结节性多动脉炎、Wegener肉 芽肿、巨细胞性动脉炎、干燥综合症等 现已将结节性多动脉炎、Wegener肉芽肿 、巨细胞性动脉炎归于血管炎 共同病理改变： 粘液性水肿 纤维蛋白样变性 血管炎 共同特点： 病变组织中淋巴细胞浸润 血液中存在多种自身抗体 糖皮质激素等免疫抑制剂治疗有效 红斑狼疮 Lupus Erythematosus (LE) LE的分类 多见于1540岁的女性，男女之比 约为1:9。为一种病谱性疾病 盘状红斑狼疮 播散性盘状红斑狼疮 深在性红斑狼疮 亚急性皮肤性红斑狼疮 抗核抗体阴性红斑狼疮 系统性红斑狼疮 慢 性：DLE，播散性DLE，深在性LE. 亚急性：SCLE，新生儿LE，补体缺陷LE 急 性：SLE 盘状红斑狼疮(DLE) discoid lupus erythematosus 亚急性皮肤型红斑狼疮(SCLE) subacute cutaneous lupus erythematosus 系统性红斑狼疮SLE systemic lupus erythematosus 病病 因因 学学 基因遗传 感染 药物 物理因素 不清 性激素 其它 遗传多基因遗传病 SLE：HLA-B8、HLA-DR2、HLA-DR3、DQw1高表达 。C2(C2D)、 C4(C4A C4D）、 Gm、 CR1缺陷 抗Sm抗体与DR7、DR4相关 抗 SS-A抗体与DR2、DR3、 DQ1/DQ2、补体C2缺 陷相关 抗SSB抗体与DR3、Dw2、Dw3相关 女性DLE伴HLA-B1阳性转为SLE危险性大 药物狼疮与DRw4相关 约0.45%SLE患者的一级或二级亲属患本病 或其他自身免疫性疾病，比一般人群高数百 倍 单卵双生子患SLE的比率（2469%）比异卵 双生子（29%）明显增高 SLE的易感性与HLA多态性基因有关。如发现 汉族SLE与HLA 类基因无关，而与类基 因中的HLA-DQB1*1501、DQA1*0102、 DQB1*0602单倍型及类基因中的C4AQ基因 密切相关 感染与病毒（特别是慢病毒 ）持续缓慢感染有关 1.血管、肾脏内可见到粘病毒管样结构 2.SLE病人中抗逆转录病毒双链RNA抗体阳 性率达70。麻疹病毒、风疹病毒抗体 滴度常升高 3.SLE与C型RNA病毒，EB病毒，副流感病 毒I、II型相关 药物与病人易感性和药物剂量相关 药物可诱发红斑狼疮综合症如：肼屈嗪(肼苯达 嗪)、普鲁卡因酰胺、左旋多巴、甲基多巴、心 得宁、利舍平、抗癫痫药(大仑丁、扑痫酮、乙 琥胺、苯琥胺)、抗生素(青霉素、灰黄霉素)、 磺胺药、异烟肼、氯丙嗪、口服避孕药、青霉胺 、保泰松、奎尼丁等。 物理因素 SLE患者UVA、UVB红斑量降低 UV增强和改变DNA抗原性，激发机体产生 DNA抗体 诱导角质形成细胞Ro抗原表达（Ro与光敏 有关） 性激素 本病在育龄期女性发病率高 雌激素使NZB/NZW小鼠病情加剧，而雄激 素可缓解病情 目前认为雌激素与SLE发病有关，而雄激 素对SLE发病有保护作用 其它 寒冷、外伤、精神创伤、人种、地区、妊 娠、环境、细菌感染等都可促使本病的发 生发展 高热、高脂饮食明显加重自身免疫病的小 鼠的心血管及肾脏损害 发 病 机 制 免疫耐受：T抑制细胞识别和抑制与自身抗 原结合的B细胞，使自身免疫细胞群保持在 最少，自身抗体产生少而不致病 SLE 患者T细胞减少，多克隆B细胞活化 异常免疫复合物沉积激活补体 自身抗体直接与组织作用，II型变态反应 IV型变态反应对慢性病程起作用 网状内皮系统的清除作用也是机制之一 LE中存在抗核抗体(antinuclear antibody, ANA)及其他各种已知抗原的抗 体近20种 ANA是机体针对细胞核各种成分产生的抗体 的总称。抗原有双链DNA (dsDNA)、单链 DNA (ssDNA)、可提取性核抗原(ENA) 多种因 素(性激 素、感 染、环 境因素) 具有 遗传 素质 个体 机体 免疫 功能 紊乱 免疫系统 调节失常 抑制性T 细胞功能 受损 B细胞功 能亢进 自身抗体过多 组织损伤 型 型 型 变态 反应 盘状红斑狼疮 Discoid Lupus Erythematosus 临床表现： 发病率0.40.5%，女性是男性2倍，发病 高峰在40岁以后 一般无全身症状，少数有低热、乏力、关 节酸痛等，少数有雷诺现象、冻疮病史 自觉症状轻微，可有灼热或痒感 日晒可使皮损加重或复发 好发于面部、耳廓、颈外侧、头皮、口 唇、手背、胸背、趾背等 仅累及头面者为局限性DLE，尚累及手 足四肢及躯干时称播散性DLE 基本损害为境界清楚的紫红色斑片，表面 有附着较紧的鳞屑，下方有角质栓塞，陈 旧皮损中心有萎缩，毛细血管扩张 愈后遗留色素沉着及减退的萎缩性瘢痕， 头部皮损可致永久性脱发 慢性角化明显的损害晚期可继发鳞状细胞 癌 约45%播散型可发展为SLE 实验室检查： 约1/3 DLE患者ANA（+） 播散性DLE有时可伴白细胞减少，血 沉稍增高，r球蛋白增高，类风湿因 子(+)等 组织病理： 表皮角化过度、毛囊角栓、棘层萎缩，基 底细胞液化变性，基底膜增厚 真皮血管和附属器周围淋巴细胞浸润 胶原间可有粘蛋白沉积 真皮上部常见噬黑素细胞 LBT（狼疮带试验） 方法：直接免疫荧光 表皮和真皮胶接处又 Ig和C3沉积，呈颗粒 状荧光带为阳性 DLE皮损处阳性率 60-90% 系统性红斑狼疮 systemic lupus erythematosus SLE是多系统受累的疾病，可累及全身各 器官，好发于育龄妇女，男女之比为1:9 -15。如不及时治疗预后较严重，随着免 疫学的进展，能做到早期诊断以及治疗 手段的提高，现今预后已大为改善,目前 SLE的10年生存率已达80-90% 早期症状：多种多样，可出现长期低热、间断不 明原因高热、倦怠乏力、关节酸痛及体重下降等 。部分患者长期患慢性荨麻疹、过敏性紫癜、结 节性红斑等皮肤病 临床表现： 皮肤粘膜 关节肌肉 浆膜 系统损害（心脏、肺、肾脏、神经、血液系统、 消化道等） SLE的皮肤表现 约90%患者有皮肤粘膜损害： 特异性的皮肤损害 非特异性的皮肤损害 特异性的皮肤损害 局限性损害 颊红斑、蝶形红斑 泛发性损害 狼疮斑丘疹，狼疮红斑，光敏性狼疮皮炎 颊红斑 蝶形红斑 狼疮红斑 狼疮斑丘疹 光敏性狼疮皮炎 非特异性的皮肤损害 非瘢痕性脱发 指硬皮病 类风湿结节 皮肤钙化 LE非特异大疱皮损 荨麻疹 丘疹结节性粘蛋白沉积 皮肤松弛或下垂 皮肤血管炎的损害 血管炎 白细胞碎裂性 荨麻疹性血管炎 血管病(vasculopathy) Degos病样皮损 继发性白色萎缩(青斑血管炎） 甲周毛细血管扩张 青斑血管炎 血栓性静脉炎 雷诺现象 红斑性肢痛病 甲周红斑及指趾末端紫红色斑点和瘀点或 弧形斑，伴指尖点状萎缩 狼疮发（lupus hair) ：前额发线下降，发变 短，长短不齐，干燥，变细脆，易拔脱，成散 乱外观。亦可出现弥漫性及其他形式脱发 关节肌肉： 90%以上患者有关节炎、关节痛，关节畸形 不多见，X线检查无关节破坏征象。肌炎、 肌痛较常见。少数可出现缺血性骨坏死， 股骨头最常见 浆膜炎： 心包炎、胸膜炎较常见 关节肌肉、浆膜 系 统 损 害 心脏： 70%有心脏损害，其中以心包炎多见，其次为 心肌炎，也可出现心内膜炎、疣状心内膜炎 、心电图异常、心脏扩大甚至心力衰竭等。 50%患者可出现动脉炎、静脉炎，部分患者可 有周围血管病变 肺： 胸膜炎、肺间质病变、肺浸润、肺出血 肾脏损害： 临床上，50-60%SLE有肾受累的表现(蛋白 尿、管型尿） 组织学检查，75%患者有肾损害 电镜、免疫荧光检查，几乎均有不同程度 病变 SLE肾脏损害称狼疮性肾炎，表现为肾炎 和肾病综合症。肾功能早期一般正常，随 着病情的发展，后期可出现尿毒症。肾脏 损害是SLE致死的主要原因 LE肾的组织分型（按1982年WHO标准） I 型：正常肾组织或轻微肾小球病变 II 型：系膜增殖型，预后好 III型：局灶增殖型，（0.5克或细胞管型 贫血或白细胞减少（4000以下）或淋巴细胞减少（1500以下）或 血小板减少（100000以下） LE细胞阳性或抗DNA滴度不正常或抗Sm抗体阳性或假阳性毒血清反 应 抗核抗体阳性 满足以上11条中4条或以上者可符合SLE 妊娠与SLE SLE患者生育能力正常 活动期避免妊娠，无严重心、肾受累，缓解期 强的松日量少于15mg可以妊娠 流产、早产及死胎率高 妊娠是SLE的激发及加重因素 妊娠期定期检查，服小剂量激素维持量 分娩期及产后8周内适量增加激素剂量 母体ANA4个月后从婴儿体内永远消失 母亲Ro抗体阳性时要注意新生儿红斑狼疮 亚急性皮肤型红斑狼疮(SCLE) subacute cutaneous lupus erythematosus SCLE是1979年由Gilliam和Sontheimer描 述的LE亚型，具有特征性的血清学、遗 传学和临床表现 是介于DLE和SLE间的LE亚型，约占LE的 10-15% 多见于中青年，男女之比为1：3 抗Ro抗体是SCLE的标志抗体，阳性率为 65-70%，大部分伴La抗体阳性 HLA-DR3阳性率高 SCLE有时可并发干燥综合征和RA 有时可由药物（如双氢克尿噻、青霉胺 、灰黄霉素等）诱发 临床表现 50-80%日光过敏 可伴低热、关节痛或浆膜炎等全身症状， 严重的肾和中枢神经系统受累较少 经长期随访认为，环形红斑型皮损的患者 系统受累少，预后相对好 特征性皮损：分布于面、耳、上胸、 背、肩和手背等处。主要有丘疹鳞屑 型（银屑病样型）和环形红斑型。有 时可伴DLE或SLE的皮损，愈后不留疤 痕但可遗留较持久的色素改变 丘疹鳞屑型：初期为小丘疹，逐渐扩大 成斑块，附有少许鳞屑，可呈银屑病样 或糠疹样 环形红斑型：初为水肿性红斑，逐渐扩 大，中央皮疹消退，外周轻度浸润水肿 性红斑，常呈环状或不规则形，无明显 毛囊角质栓 丘疹鳞屑型 环形红斑型 环形红斑型 组织病理 皮损组织病理同DLE，只是程度上有所区别 SCLE基底细胞液化变性、真皮浅层水肿、 粘蛋白沉着较DLE显著 表皮角化过度、毛囊角栓不如DLE 真皮炎症细胞浸润以浅层血管周围为主 新生儿红斑狼疮 （Neonatal Lupus Erythematosus, NLE) NLE是临床上较少见的LE亚型，其主要特 征为一过性皮损(类似SCLE的环形红斑)和 先天性心脏传导阻滞(约50%) 一般认为是胎儿通过胎盘接受了来自母体 的抗Ro/SSA抗体而引起的疾病(NLE的母亲 95-100%抗Ro/SSA抗体阳性) NLE的先天性心脏传导阻滞通常是持续的， 部分患儿须用起搏器，约10%患儿可因心脏 合并症而死亡 NLE的皮损和其他系统症状是一过性的，均 能于4-6月内消退 经随访，有报告，NLE患儿至成年后患SLE或 其他CTD 深在性红斑狼疮 Lupus Erythematosus ProfundusLupus Erythematosus Profundus 好发于30-50岁中年女性，可见于DLE或SLE 患者 皮损为深在性斑块或结节，质硬、呈暗红 色或正常肤色，好发于颊、上臂、股部和 臀部。愈后留局部皮下脂肪萎缩 组织病理学：淋巴细胞浸润为主的脂膜炎 治疗：氯喹、皮质类固醇 肿胀性狼疮 Lupus ErythematosusLupus Erythematosus tumidus 属CCLE的一种，男女发病大致相等 局部皮损表现：非瘢痕性、红斑性、高度肿胀 的、荨麻疹样的单发或者多发斑块，没有毛囊 角栓。光暴露部位多见 少见其他LE的皮损，系统累及少 病理符合狼疮，以大量粘蛋白沉积为特征性， 直接免疫荧光结果为阴性 多数用抗疟药治疗有效，仅少数需要系统应用 皮质类固醇治疗 药物性狼疮 Drug Induced Lupus，DIL 肼苯达嗪、普鲁卡因酰胺、抗癫痫药等诱发 发病机制不详，与肝脏乙酰化转化酶活性有 关，慢乙酰化个体易引起DIL 临床特征：发热，关节痛为主，皮损、肾和 CNS受累少 ANA（+）、抗组蛋白抗体（+）、抗SS-DNA 抗体（+），LE细胞（+） 可有轻度WBC、贫血或PLT 停药后数天至数周症状好转，免疫学异常可 持续数月至1-2年 DLE及SCLE应与扁平苔藓、多形红斑 、银屑病、脂溢性皮炎等鉴别 SLE应与类风湿性关节炎、风湿热、 肾小球肾炎、皮肌炎、日光性皮炎、 多形红斑等鉴别 LE的鉴别诊断 一般治疗：尽量避免日晒，外出时用遮 光剂；避免受凉、过劳、精神创伤；病 情较重者应卧床休息；女性患者疾病活 动期应避免妊娠 局部用药：DLE及SCLE可视发病部位，外 用中效糖皮质激素乳膏，局限性皮损可 用曲安西龙混悬液局部封闭 LE的治疗 内用药物 DLE及SCLE的内用药物治疗： 氯喹（Chloroquine)：0.25g/日 反应停（Thalldomide)：25-50mg/日 雷公藤多甙：20-40mg/日 皮质类固醇激素 SLE的内用药物治疗： 激素 免疫抑制剂 抗疟药 雷公藤 非甾体类抗炎药 免疫调节剂 血浆置换疗法 静脉注射丙种球蛋白 精神症状对症治疗 中医疗法 激素疗法 强的松 0.5-1mg/kg.d，尽量顿服 如剂量足够，35日内患者的发热，关节 症状、浆膜炎、中毒症状及血沉可缓解 无效增加原量1/4-1/2，有效维持2-3周后 减药 每次减药不应超过原量1/5-1/4，30mg/d以 后应减缓速度（2.5-5mg/周） 有活动倾向时每天增加5-10mg 维持量：10-15mg/d 对于有中枢神经系统受累、暴发性肾炎、 重症溶血性贫血等病情特别严重者，可用 大剂量皮质激素冲击 以甲基强的松龙0.51g/d配250ml生理盐 水30至60分钟内静脉输入，连用3日后改为 常规剂量的强的松治疗，病情明显改善后 减量维持。（注意补钾和胃粘膜保护） 免疫抑制剂 适于重症及不宜大剂量皮质激素者 环磷酰胺：1-3mg/kg.d（100-150mg）分次口服6-8 周。冲击：15mg/kg.d（800mg）1小时内注射完毕， 两周后重复，其后每月1次，总量100200mg 组织病理 皮损的组织病理与SLE相似 肌肉组织的主要病理改变为局灶性或弥漫性 的肌纤维颗粒性及空泡性改变，横纹消失 肌肉组织中还常见到血管炎及肌纤维间淋巴 细胞浸润 晚期部分肌纤维消失，可被结缔组织所代替 ，部分肌细胞可再生 组织病理 诊断与鉴别诊断 根据典型皮损、肌肉症状、血清酶谱 、肌电图、肌肉活检等确诊 皮肌炎需与SLE、系统性硬皮病等鉴别 多发性肌炎需与进行性肌营养不良、 重症肌无力等鉴别 治 疗 1.一般治疗 急性期应卧床休息，避免日晒，注意保暖 注意营养，给高蛋白、高维生素、高热量 、无盐或低盐饮食 伴恶性肿瘤者积极治疗肿瘤 2.糖皮质激素 为首先药物 剂量取决于病情活动程度，急性期初始 量：轻症者强的松3040mg/d、重症者 6080mg/d，病情控制后逐渐减量 一般以1020mg/d维持数月或数年 少数重症者可使用冲疗法 治 疗 治 疗 3.免疫抑制剂 可与激素联合使用或单独应用。如MTX 7.515mg/w，或环磷酰胺及硫唑嘌呤 4.血浆置换或血浆输注 对重症有很好的疗效 5.其他 苯丙酸诺龙肌注、抗感染、氯化喹啉、羟 氯喹、转移因子、胸腺肽、 VitE等 6.皮疹治疗 遮光剂、非特异性润滑剂、弱效激素制剂 7.中医辨证 热毒型：清营解毒、活血止痛。可用清 营解毒汤加减（急性活动期） 寒湿型：益气温阳、通络活血（渗湿汤 加减） 阴阳失调、气血两虚型:调治阴阳、养血 通络 硬 皮 病 scleroderma 概述 硬皮病是一种以各系统胶原纤维进行性 硬化为特征的结缔组织病 可分为局限性和系统性两型 男女之比为1:3 80%发病年龄为1150岁 病因和发病机制 免疫学异常：血清中多种自身抗体 胶原代谢异常：皮肤及内脏中成纤维细胞 产生过量胶原 血管病变：血管内皮细胞增生，管腔狭窄 ，管壁有玻璃样变及类纤维蛋白样变性 遗传 环境因素 药物 硬皮病的分类 限局性硬皮病/硬斑病 (localized scleroderma)/(morphea) 点滴状、斑块状、线状、节段性、深在性 、泛发性、嗜酸性筋膜炎等 系统性硬皮病(systemic scleroderma ) -肢端硬皮病(acroscleroderma) -弥漫性硬皮病(diffuse scleroderma) -CREST 临床表现 （一）局限性硬皮病(localized scleroderma) 无雷诺现象、无肢端硬化、无系统损害，一 般无自觉症状，偶有轻度痒感、痛感或知觉减退 1.斑块状硬斑病(plaque morphea) 肿胀硬化萎缩 v早期淡红色水肿性斑 v以后皮肤硬化，呈象牙白色，绕以紫红色晕，表 面干燥、无汗、毳毛逐渐消失，皮革样硬度 v一般3-5年后萎缩，可有色素沉着 2.线状硬斑病(linear morphea) 发病早，通常20岁以前发病 好发于下肢，也可见于上肢，前胸及面部 皮损沿四肢长轴呈带状分布，除皮肤外可累 及肌肉及骨骼，甚至引起肢体挛缩 下肢带状硬皮病有时可伴有先天性脊柱畸形 刀砍状硬皮病(Coup de Sabre) 发生于前额近正中部，呈带状向头皮延伸 呈刀砍状，皮肤紧贴于骨面上，局部额骨 ，颅骨呈沟状凹陷 有时可伴有面部偏侧萎缩(节段性硬皮病) Segmental morphea occurs on one side of the face, resulting in hemiatrophy. Occasionally, morphea en coup de sabre and facial hemiatrophy occur together.71 It is uncertain if Parry-Romberg facial hemiatrophy represents a part of the spectrum of linear scleroderma involving the face. 3.泛发性硬斑病 v较少见，是本病的严重类型，可致残 v皮损形态与斑块状硬斑病相同，但分布 广泛，常相互融合，以四肢为主，一般 不发生于面部 v常经过35年停止发展，少数可转为系 统性硬皮病 嗜酸性筋膜炎(Eosinophilic fasciitis) 1974年由Shulman首次报告 病因不完全清楚，可能属于硬斑病的亚型 起病前常有过度运动的诱因（如长跑等） 皮损好发于四肢，肿胀、硬化于血管和肌 腱表面有沟状凹陷，正常皮色。伴关节活 动受限，严重者伴关节挛缩 无肌炎和内脏受累，有时伴低热 （二）系统性硬皮病(systemic scleroderma ) 又称进行性系统性硬化症 (progressive systemic sclerosis, PSS) 多见于中青年女性(好发年龄20-50岁，女:男 =3.4:1) 累及皮肤和内脏多系统多器官 分为肢端型（ 95%）和弥漫型（5%）两种， CREST为肢端型的特殊类型 肢端硬皮病(acroscleroderma) 多有雷诺氏现象、关节痛、神经痛、不规则发热 及食欲减退等前驱症状 皮肤硬化以面部及双手为主 可累及内脏，但病程缓慢，预后相对较好 弥漫性硬皮病(diffuse scleroderma) 临床上较少,男女发病差别不大 常无雷诺氏现象 皮肤硬化可自躯干部开始,皮肤硬化范围广 较早累及内脏,病变急速发展，预后差 CREST综合症 本型内脏受累较轻，抗着丝点抗体为本 病的标记抗体，予后相对好 钙质沉着（calcinosis, C） 雷诺现象（Raynaud phenomenon, R） 食管受累（esophagus, E） 指硬皮症（sclerodactylis, S） 毛细血管扩张（telangiectasis, T） 1.前驱症状 2.皮肤症状 肿胀硬化萎缩 面、手最常受累，渐累及四肢、躯干 爪形手：手指肿胀发硬，手指远端变细，末 节缩短，指尖可形成不易愈合的坏死和溃疡 ，可有钙化 假面具脸：鼻尖似鹰嘴，口唇变薄，口周皮 肤皱折呈放射状沟纹，张口受限 躯干上可有色素异常，伴剧痒 3.血管损害 v血管特别是动脉内膜增生，管腔狭窄 v对寒冷及情绪刺激的舒缩反应异常 v雷诺现象（特征性表现之一） 4.骨、关节和肌肉损害 v主要为指、腕、膝和踝关节对称性疼痛 、肿胀和僵硬 v近端肌肉无力和肌痛 v晚期可出现失用性萎缩、骨质吸收等 5.内脏损害 胃肠道：半数以上患者食管受累，发生吞 咽困难，钡餐造影75%患者有X线改变，示 食道扩张，蠕动减弱，钡剂排空时间延长 肺部：间质性肺炎 、肺纤维化 心脏：心电图异常，心律紊乱，心脏扩大 肾脏：肾脏损害常出现于疾