儿童间质性肺炎.pptxVIP

儿童肺间质疾病 男，学龄期 起病隐匿 腹痛起病 可疑皮革气体暴露史 影像(弥漫性病变征象) 顽固性气胸 病例特点 肺间质疾病(interstitial lung disease，ILD)是一大 类在临床(氧合障碍)-影像(弥漫性病变征象)-病理( 炎症和纤维化)上具有共同特征，而病因不同的异 质性疾病的总称。 据英国和爱尔兰的流行病学调查资料，O16岁 儿童肺间质疾病发病率为0.3610万，德国每年 儿童ILD 新发病率为1.32/10 万人，其中约10 的病例系家族性患病，病死率约为15。 流行病学 家族性间质性肺炎与非家族性间质性肺炎无法从 胸部HRCT和肺组织病理上相鉴别：所有被怀疑 为IIPs的患者都要询问其相关的家族史，这有助 于寻找突变基因，治疗或评估其他家庭成员 肺间质 由位于肺泡之间的组织所组成。这些组 织结构包括：肺泡壁、网状和弹性纤维(结缔组织) 、毛细血管网及淋巴管等。 肺实质 主要是指各级支气管及肺泡上皮和肺泡 腔。 基本概念 病理表现：特征为肺组织炎症和损伤，经治疗后 可消失，也可进展为间质纤维化，引起氧合障 碍。 临床表现：以咳嗽、气促、呼吸困难、运动不耐 受等表现为主，渐进性加重。肺出血的患儿，可 有咯血表现。查体可有呼吸增快、三凹征、杵状 指，两肺可有湿性啰音、爆裂音和呼吸音异常 等。肺出血的患儿，体格检查有贫血表现。 肺间质疾病的共同表现 影像学表现：为双肺弥漫性病变，多见磨玻璃阴 影、结节阴影、网状阴影以及气腔实变等。 肺功能表现：呈限制性或混合性通气功能障碍。 美国儿童ILD 协作组等国外学者提出了“儿童ILD 综合征”的概念，即对病因不明的肺疾病，如满 足以下4 条标准中的3 条即应考虑为儿童ILD，并 进一步明确其病因:呼吸道症状，如咳嗽、气 促、活动不耐受。体征，如静息时气促、肺部 罗音、杵状指( 趾) 、生长发育迟缓、呼吸衰竭。 低氧血症。胸部X线或CT上的弥漫性异常。 初始阶段,炎性和免疫效应细胞在肺实质内聚集, 引起肺实质和间质的反应加重,以及肺泡壁、血管 壁和气管受累损伤 继之 出现不完全性修复,进而发展为纤维化 最终 肺实质出现不可逆重塑,并伴气体交换功能 障碍,出现临床症状。 发病机制 炎症细胞 实质细胞 肺纤维化 O2 OH H2O2 嗜酸性细胞 肥大细胞 巨噬细胞 淋巴细胞 上皮细胞 内皮细胞 成纤维细胞 IL-4 IL-4 FGF-2 TGF TNF IL-1 PDGF IGF-4 HB-EGF TGF- IL-4 IFN ET-1 PDGF TGF TGF ET-1 PGE2 FGFD 成纤维细胞生长因子 TGF 转移生长因子 IGF-1 胰岛素生长因子 HB-EGF 肝素结合表皮样生长因子 IFN 干扰素 PGE 前列腺素E2 ET-1内皮素-1 环境暴露 全身疾病 肺泡结构紊乱 婴儿期特有的ILD 病 因 常见外源性过敏性肺泡炎(EAA） 有机/无机粉尘、气体/烟雾/蒸汽、百草枯等 药物或某些治疗引起ILD：如卡马西平、甲氨蝶 呤、抗生素、抗炎剂、抗肿瘤药(博莱霉素) 、心 血管药（胺碘酮）、口服降糖药、氧疗、放射治 疗等。 环境暴露 EAA:磨玻璃 影、马赛克征、 小叶中心结节、 网格影或蜂窝肺 过敏性肺泡炎：可分为急性、亚急性、慢性，该患 儿有特殊环境接触史，但肺CT表现无本病急性期和 亚急性期类似的粟粒性小结节样改变或磨玻璃阴影 ，患儿脱离环境无好转。 BALP :淋巴细胞30% 激素效果好 全身疾病：常见结缔组织疾病引起的肺间质损害 和系统性血管炎引起的肺泡出血综合征、 Wegeners 肉芽肿、郎格罕细胞组织细胞增生症 (LCH)以及代谢性疾病如糖原累积症，遗传性疾 病（家族性特发性肺纤维化、结节硬化症、 Gaucher病、Niemann-pick病等）。 患儿无发热、皮疹、脱发、光过敏、关节炎、肌肉 无力、贫血等表现，不支持结缔组织疾病包括血管 炎引起的肺损害，自身抗体和抗中性粒细胞胞浆抗 体、类风湿因子及补体等检查除外本类疾病。 患儿病程中未见皮疹，肺cT未见结节样改变及囊泡 影，目前不支持郎格汉斯细胞组织细胞增生症引起 的肺损害。 肺泡结构紊乱：包括感染性病因、特发性肺含铁 血黄素沉着症、肺泡蛋白沉积症、嗜酸细胞性肺 炎、特发性间质性肺炎等。 肺泡蛋白沉积症 AEP患者外周血白细胞一般均升高可达(1520)109/L或以上以中性 粒细胞为主但多数患者症状明显时外周血嗜酸粒细胞正常或降低(嗜酸 粒细胞向肺聚集)。在病后5-10d及20-30d。可分别出现2次外周血嗜酸粒 细胞增多这种现象是AEP重要的临床特点。 其中特发性间质性肺炎又分为急性间质性肺炎 (AIP)、隐原性机化性肺炎(闭塞性细支气管炎伴 机化性肺炎，COP)、非特异性间质性肺炎(NSIP) 、淋巴细胞间质性肺炎(LIP)、寻常型间质性肺炎 (UIP)、脱屑型问质性肺炎(DIP)和呼吸性细支气 管炎间质性肺病(RBILD)。 儿童特发性间质性肺炎罕见，诊断之前必须除外 其它疾病 值得强调的是特发性肺纤维化(IPF)在组织病理和 放射学上属于UIP，在儿童罕见或可能不存在。 IPF CXR：两肺外周弥漫性网状斑片状或结节状影，双下肺为主；蜂窝状影 ；肺容积缩小；诊断敏感性85%，特异性82% HRCT：除以上改变外，牵拉性支扩和细支扩；少数片状磨玻璃影，不 及蜂窝影普遍，反映结构毁损和扭曲占主导；HRCT诊断敏感性94%，特 异性100% NSIP CT/HRCT：80%磨玻璃影(1/3为仅有异常)，胸膜下；52%索条或 网状影，少数有牵拉性支扩；27%肺实变影；仅4%蜂窝状影 COP 90%肺泡实变，实变区空支气管征，多位于胸膜下和支气管周 围；50%支气管束周围有小结节影，15%1cm，可有毛刺；60% 磨玻璃影，与实变区并存。须与肺泡癌、淋巴瘤、结节病、肺 炎等鉴别 AIP 早期：多发片状磨玻璃影(地图影 )，下肺和低垂部位；晚 期：机化，支气管血管束扭曲变形，牵拉性支扩，胸膜下 网状影和蜂窝状影，含气腔的实变影 对于一些肺间质疾病，特别是特发性间质性肺炎 的诊断要由临床医生、放射科医生和病理科医生 综合对患儿进行临床一放射一病理学（clinico- radiologicpathologic diagnosis，C-R-P)诊断并 达成共识。 婴儿期特有的ILD：包括神经内分泌细胞增生症 (neuroendoefine cell hyperplasia of infancy， NEHI)、肺泡发育简单化(alveolar simplification) ，先天性肺泡表面活性物质代谢缺陷(inborn errors of surfactant metabolism，IESM)、肺间质 糖原累积症、肺泡毛细血管发育不良。 为右中叶、舌叶和中心区域磨玻璃密度阴影，其 余部位过度通气时，基本能够诊断NEHI； 婴幼儿ILD比年长儿更常见。 国外有文献报道，年龄小于2岁的ILD在018岁儿 童ILD中的发生率为44%（93/211）。 在婴幼儿期，遗传因素所致的ILD 占有重要的地位 ，相关基因的突变或缺失与部分婴幼儿ILD密切相 关，部分病例可以通过检测基因突变确诊。 近年来美国的指南已经把基因诊断列为婴幼儿ILD 的主要的诊断手段之一。 根据上述临床表现、影像学以及肺功能检测，明 确是否存在肺间质疾病； 然后再根据病史、表现及影像学特点，选择进一 步的检查确定病因 在进行病因分析时，首先除外与暴露有关的ILD， 其次考虑与全身疾病有关的ILD，再考虑感染性病 因等。 诊断思路和方法 CTD常累及肺脏，并以ILD最为常见。 常见的CTD包括了类风湿性关节炎（RA）、系统性 硬化症（SSC）、皮肌炎/多发性肌炎（DM/PM ）、原发性干燥综合征（PSS）、系统性红斑狼疮 （SLE）、坏死性血管炎和其他血管病、重叠综合 征/混合性结缔组织病（OLS/MCTD）及不能确定 分型的未定型结缔组织病（UD-CTD）。 结缔组织 CTD-ILD的影像学改变呈多样性，但其主要以磨玻 璃样改变及蜂窝状改变最为常见，且多发生于下肺 作血清学抗核抗体（ANA）、类风湿因子（RF）、 血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）、抗中性粒细胞 胞浆抗体（P-ANCA、C-ANCA）等检查，有助于 诊断及对疾病活动性、疗效的判断 平均约20（1725）的CTD-ILD患者全身 症状不明显，肺部病变或肺部症状可能出现在典型 的CTD 系统性表现数月至数年之前，尤其是RA、 SLE 和PM/DM，往往最初被诊断为间质性肺炎。 因此，缺乏明显CTD表现的间质性肺炎并不能完全 排除继发于CTD的可能 当ILD作为儿童全身性病变的一部分时，通常缺乏 呼吸道症状 任何的ILD均需排除CTD-ILD，同样，所有的CTD 患儿建议常规检查HRCT、肺功能，以助排除CTD- ILD。 随访 感染是引起儿童间质性肺部病变的重要原因 病毒感染被认为与ILD发病有关，包括流感病毒、 副流感病毒、巨细胞病毒（CMV）、EB病毒、HIV 、腺病毒、麻疹病毒、疱疹病毒及肝炎病毒等。 MP、CP 临床上遇到婴幼儿ILD患者的病因诊断时首先需确 定疾病是否为感染性。 间质性肺炎患者死亡往往不是源于肺本身，而是继 发于感染、治疗副反应及气胸等并发症 感染后引起的婴幼儿ILD以闭塞性细支气管 炎（bronchiolitis obliterans，BO）多见 ILD要注意除外可引起类似儿童ILD 的常见基础疾 病，如囊性纤维化、先天性或获得性免疫缺陷、先 天性心脏病、支气管肺发育不良、肺部感染、原发 性纤毛不动综合征以及反复吸入等。 鉴别 患儿，男，11岁2个月，主因“咳嗽、阵发性腹痛40d， 呼吸促20 d”收人院，体查：。两肺呼吸音粗，可闻及散 在干哕音及湿啰音。血常规：白细胞1407109L， Hb：153 gL，中性粒细胞百分率0764，抗生素，激 素治疗效果不明显 病例 本患儿消瘦、营养差、阵发性腹痛较著，且既往进 食欠佳，应考虑患儿可能为消化道畸形如肠系膜上 动脉压迫综合征等所导致吸入性肺损害。 消化道B超示肠旋转不良(胃内可见较多积气及 滞留物，右侧腹部未见结肠，多数小肠分布于右 腹，回盲部位于左中腹，空肠、回肠内可见较多 内容物与肠旋转不良；胃窦、十二指肠、空肠可 见明显逆蠕动) 应给予抬高床头(45。)、少量多餐、睡前禁食流 食、奥美拉唑抑酸观察疗效，并给予NCPAP呼吸支 持，继续原量激素抗炎。 胃食管反流所致的吸入性肺损害，可发生 于大年龄的消瘦儿童，消化道症状可不典型， 大多数患儿没有烧心反胃的主诉，有时表现为 阵发性胸骨后疼痛等反流表现，故需仔细观察 患儿的临床表现、仔细追问病史及发作方式 病例总结 有鸟或其他环境抗原接触史应考虑过敏性肺泡炎 ； 有咯血或肾脏疾病应考虑肺肾综合征； 特异性皮疹的存在有助于LCH的诊断； 伴有发热、皮疹、关节炎或疼痛应考虑结缔组织 疾病； 贫血常提示肺出血的存在。 结合临床表现 早产的婴儿或有先天性心脏病或DOWN综合征的婴儿 ，ILD可能与肺泡发育简单化或肺泡生长异常有关； 足月产的婴儿出现严重ILD，伴有或不伴有家族史可 能为IESM，最可能为表面活性蛋白B基因(EFTPB)、 表面活性蛋白C(SFTPC)突变或ATP结合盒转运子 A3(ATP bindingcassette transporter A3，ABCA3)突 变； 足月婴儿，除呼吸增快外，无其他表现，生长发育不 受影响，需要考虑NEHI。 检 查 高分辨CT(HRCT)能显示小叶水平的病变和细微 的间质或结节性改变，对间质性肺疾病的诊断非 常重要，可确定或提示病因。 结合影像学 闭塞性细支气管炎：中心性支气管扩张、血管衰 减、马赛克灌注； 肺泡微石症：弥漫性微小钙化征象； IESM：弥漫性磨玻璃密度和间隔增厚 过敏性肺泡炎：小叶中心性边界模糊的微小结节 肺泡出血：弥漫性磨玻璃密度和实变阴影提 慢性嗜酸细胞性肺炎：典型的反肺水肿征 隐源性机化性肺炎：肺外周分布的斑片阴影 LCH：双肺结节阴影，伴有囊泡形成阴影。 BALF可协助诊断特殊疾病如感染、吸入、肺泡出 血、肺泡蛋白沉积、组织细胞以及溶酶体累积性 疾病。 结合BALP Macrophage (%) 78-98 Lymphocyte (%) 1-20 Neutrophils (%) 0-1.5 Eosinophils (%) 0-0.6 CD4/CD8 1.0-3.8 正常BALF的细胞构成比 灌洗液细胞分类可帮助缩小鉴别诊断范围： 中性粒细胞增多提示吸入或感染，IPF 嗜酸细胞增多提示嗜酸细胞性肺炎、药物诱导肺疾 病或寄生虫疾病， 淋巴细胞增多提示过敏性肺泡炎、结节病或淋巴细 胞间质性肺炎。 BAL对病因不明的许多ILD诊断意义不大。 但BALF中淋巴细胞增多者，预期对糖皮质激素有良 好反应；而PMN（多核白细胞）、EOS显著增多者单 纯激素疗效不佳。 BALF 对某些ILD 的诊断价值 相关疾病 BALF 发现 淋巴管癌，肺泡癌，肺淋巴瘤恶性细胞 弥漫性肺泡内出血充满含铁血黄素细胞，红细胞 肺泡蛋白沉着症 肺泡内充满脂蛋白样物质( PAS 染色阳性 )，液体呈乳白色 脂质肺炎巨噬细胞内脂肪颗粒 嗜酸性肉芽肿 单克隆抗体(T6)阳性组织细胞 电镜发现巨噬细胞中有 Birbeck 颗粒 石棉 相关的肺部疾病 铁锈色小体 脂质沉积症肺泡巨噬细胞中脂肪色素沉着 硅肺偏振光显微镜可发现粉尘颗粒 韦格纳肉芽肿 ANCA+ 郎格罕细胞组织细胞增生症CD15% 适用于所有怀疑儿童ILD 的患儿， 可除外肺血管疾病及心血管系统异常，这些疾病也 可出现类似儿童ILD 的表现。 心脏彩超还可用于评价肺动脉高压的有无及程度， 儿童ILD 伴有肺动脉高压时，常提示预后不良 心脏彩超 常规实验室检查项目为血、尿、便常规、血沉以 及c反应蛋白。病原体培养、血清检查、代谢性酶 学检查以及免疫功能检查等，这些检查可确定结 缔组织疾病、血管炎以及糖原累积症等的诊断。 结合实验室检查 用力肺活量(FVC)和一氧化碳弥散度(DLco)是ILD诊 断及病情观察不可缺少的检查。有研究表明DLco 可在ILD病变极早期就表现出异常，甚至较HRCT更 敏感 肺功能变化反应了疗效及生存期(即治疗后肺功能改 善越明显生存期越长)，所以临床常借此来判断患者 的预后及评估治疗反应。 肺功能 有条件的医院可以开展SFTPB、SFTPC和 ABCA3基因的检测，以诊断或协助诊断婴儿期(含 新生儿期)ILD，如IESM以及儿童期肺泡蛋白沉积 症等疾病。 基因检测 一些疾病经临床、影像学以及辅助检查即可以确 诊，并不需要进行肺活检。 此类疾病主要属病因分类中的前两类，包括过敏 性肺泡炎、药物性肺损害、结缔组织疾病(包括血 管炎)、代谢性疾病以及NEHI等。 对有典型临床表现和影像学特征的IPF/UIP患者， 不做外科肺活检也能进行诊断。 肺活检或其他组织活检 对于病因不明的婴幼儿ILD应先做SFTPB、 SFTPC、ABCA3、TTF1、GMCSFR 等基因筛查 ，而肺活检则是在上述基因检测无异常的情况下 才考虑进行。 如果通过无创检查，诊断仍不明确，仅有肺部表 现，病情进行性加重，没有禁忌证的患儿应进行 肺活检以明确诊断。 怀疑LCH时，可先选择皮疹或表浅淋巴结活检。 经皮肺穿刺或经纤维支气管镜肺活检取材均不理 想，开胸或经胸腔镜肺活检标本充足，开胸肺活 检因创面大故儿科很少采用。 胸腔镜肺活检不仅创面小、无并发症，且能取到 理想的肺组织，在儿科应用较多。 通过肺活检明确病因，指导治疗（激素是否有效 ）。 在肯定临床病理诊断后，使医师和患者对治疗更 有信心。 目前治疗特发性间质性肺炎（IIP）的所有药物都 有一定的潜在副作用或危险性，在未明确诊断之 前，冒险对患者进行治疗，并不十分合理。 外科肺活检的临床意义 可发现相关的职业性疾病，如石棉肺。 肿瘤相关性疾病。 肺活检可为特发性间质性肺炎明确病理分型。 通过对肺组织病理检测 EB病毒、巨细胞病毒、腺 病毒核酸、真菌还可进一步寻找感染原因。 间质性肺炎/肺纤维化累及整个肺实质，包括肺泡 单位、小气道、血管、淋巴管、及其细胞-细胞间 的结缔组织，是一组弥漫性肺实质疾病，取病理 的部位不同，意义也不同。 不建议做肺活检的原因 肺组织病理活检毕竟是一个有创伤性的检查。从 肺里取几块肺组织势必会给肺脏带来创伤，这种 创伤进一步诱导大量各种炎性细胞聚集，有可能 使免疫反应紊乱加重，为肺纤维化各种启动因子 创造了环境，使病变迅猛发展。 肺组织病理活检可能会进一步导致气胸、出血等 ，从而进一步加重病情。 确诊类型后仍无明确治疗方案（特发性间质性肺炎 ） 肺组织病理活检只是更能明确是哪一类型的间质性 肺疾病，是否对皮质激素的治疗敏感。但是无论是 哪一类型的间质性肺疾病，目前都没有特效的治疗 方案。 1心血管系统并发症 慢性缺氧、进行性肺动脉高压合并右心室肥厚和肺心 病； 左心室衰竭常见，与缺血性心脏病有关； 2 肺部感染 ILD 患者的肺部感染发生率增加； 肺部感染与皮质激素或细胞毒药物应用相关； ILD 的合并症 3肺栓塞 ILD临床表现的恶化有时与肺栓塞有关； 突然呼吸困难、不能解释的血气恶化，如不是肺 部感染，应考虑肺栓塞，必要时作肺V/Q扫描或 肺动脉造影。 4恶性疾病 IPF和硬皮病患者患恶性疾病的可能性增加(尤其患肺 腺癌)。 5气胸 6治疗的合并症 皮质激素治疗：肌病、消化性溃疡、电解质异常、白 内障、骨质疏松和易感染； 细胞毒药物：感染的易感性、骨髓抑制、肝炎和出血 性膀胱炎。 顽固性气胸 胸腔镜 滑石粉 凝血酶 纤支镜 激素？ 去除病因或诱因 治疗 大多数ILD目前所采用的治疗方法通常是综合性而 非特异性治疗，主要包括以下三个方面： 发病机制与免疫有关的ILD：常使用糖皮质激素和 免疫抑制剂等抗炎治疗，减轻炎症反应，达到阻止 或减轻肺纤维化的发展；对慢性和(或)反复发作肺 实质炎症导致肺纤维化的ILD可加用抗纤维化药物 治疗。 全身症状和特定器官并发症的治疗：如出现咳嗽和 咳痰给予对症治疗；机会性感染的预防和治疗；出 现低氧血症时可给予氧疗，严重的呼吸衰竭可选择 机械通气治疗；对肺血管炎引起的顽固和反复的肺 泡出血，糖皮质激素与免疫抑制剂无效时，可选择 血浆置换。 评估疗效和监测药物的不良反应：多数ILD对现有 的治疗方法反应不同，难以预测，且大多需要长时 间服用抗炎治疗，难免有药物的副作用出现，需要 经常对患者进行疗效评估，