质量源于设计(QbD)在设计处方中的运用-以多潘立酮片为例VIP

摘 要 研究背景：近年来，仿制药的比例在全球处于增长趋势，中国是仿制药大国， 多潘 立 酮 作 为 一 种 促 胃 动 力 药 ， 是 一 种 在 我 国 运 用 较 广 泛 的 仿 制 药 ， 生 产 厂 家 很 多 ，然 而原 研 产 品 杨 森 的 吗 丁 啉 占 据 最 大 的 市 场 ， 然 而 从 各 厂 家 的 体 外 溶 出 度 来看 ， 不同 厂 家的 溶 出 度 存 在 差 异 。 在 国 家 即 将 进 行 的 固 体 制 剂 一 致 性 评 价中 ， 多 潘 立 酮作为 国 家 的基 药 品 种 也 即 将 要 开 展 一 致 性 的 质 量 研 究 ， 很 多 仿 制 药 为 达 到 体 外 溶 出度 一致的情况需要进行处方和工艺的改进。 研究目的：为提高处方和工艺的开发的质量和效率，有必要采用 8的 潘立酮片处方。 研 究 方 法 ： 本 论 文 中 先 采 用 险 分 析 工 具 对 产 品 的 初 步 分 析 ，然后通过 交化淀粉用量、羧甲基淀粉钠用量、 微晶 纤 维 素 用 量 、 乳 糖 用 量 等 因 素 对 处 方 的 影 响 进 行 研 究 ， 最 后 通 过 标 准 化 效 应的 、 标 准 化 效 应 的 正 态 图 确 认 出 对 溶 出 有 显 著 影 响 的 因 素 是 预 交 化 淀 粉 用 量 、 羧甲基淀粉钠用量；考虑到后续压片中的对片剂成型的影响，又采用 通 过 标 准 化 效 应的 标 准 化 效 应 的 正 态 图 确 认 出 对 硬 度 有 显 著 影 响的因 素 是微 晶 纤 维 素 和 乳 糖 的 用 量 ； 最 后 通 过 溶 出 度 和 硬 度 的 影 响 因 素 叠 加 图 得 到了 处方变量的设计空间，确定了处方。为对效果进行确认，新设计的处方制备的产品 与原研药体外释放的 4种溶出介质相比，相似因子大于 50%或 15分钟内溶出大于 85%，证明该处方和参比制剂体外溶出行为相似。 研 究 结论 ： 以 确 定 的 处 方 制 备 多 潘 立 酮 片 ， 模 拟 市 售 包 装 在 60 / 条件下进行加速稳定性试验，对产品外观、溶出速释、有关物质、含量进行了 30 天的 考察，结果表明，开发的多潘立酮片有较好的稳定性，在加速试验过程中各项关键 质 量指 标 无 显 著 变化 ， 适 宜 于 商 业 化 的 生 产 。 对 该 处 方 进 行 连 续 三 个 批 次 的 中 试放 大，证明该处方稳定可靠，适合商业化的生产。 关键词： 多潘立酮；溶出曲线；风险评估； 定性 i ,OE;目 录 第 1 章引言 . 1 . 1 制药的比例在全球处于增长趋势 . 1 十二五 ”规划中正在推行药品一致性评价工作 . 1 效的方法 . 2 . 2 各厂家体外溶出行为有差别 . 2 . 2 国药典标准和日本药局方中多潘立酮片溶出行为的标准 . 3 . 5 . 5 . 6 . 6 第 2章 研究设计 . 8 . 8 . 8 9提供的风险分析方法 . 8 . 8 . 9 第 3 章 研究结果 . 10 . 10 . 13 . 13 . 14 . 15 . 15 . 17 . 19 . 31 . 33 . 37 . 39 第 4章 结论和讨论 . 43 . 43 . 44 参考文献 . 46 1 第 1章引言 究背景 国是仿制药大国，仿制药的比例在全球处于增长趋势 由 于 原 研 药 研 制 费 用 的 快 速 上 涨 ， 研 发 产 出 却 并 未 同 步 增长 ， 并 且 随 着 各 国医疗保障费用的捉襟见肘，全球的仿制药市场欣欣向荣。根据 美仕统计数据 显示， 2011年全球仿制药品销售额超过 1300亿美元，在 2011年仿制药增长率为 11%，是全球药品增长率（ 4）的 2 倍多 1，与此同时，中国仿制药占全球市场的份额也在逐年提升，例如： 2005 年中国占全球仿药市场 7%2，到 2011 年已经达到15%，仿制药在中国市场的份额在 2012 年也达到了绝对优势的 95%。可以说，仿 制药在中国占据着绝对的份额，对降低医疗支出，提高药品可及性，控制过快的卫 生费用，提升医疗服务水平等具有重要的经济和社会效益。 前国家药品安全 “十二五 ”规划中正在推行药品一致性评价工作 仿制药是与被仿制药在安全性、有效性、 剂量、质量、作用、给药途径与适应症 、 治 疗 作 用 相 同 的 一 种 仿 制 品 ， 但 是 我 国 由 于 早 期 批 准 的 仿 制 药 医 药 学 研 究 基础相对 薄 弱 ， 很 多 仿 制 药 的 质 量 与 原 研 药 差 距 甚 大 ， 有 的 甚 至 达 不 到 原 研 药 的 的 临床效果 ， 为 了 维 护 公 众 的 健 康 ， 提 高 药 品 的 质 量 ， 2010 年 国 家 在 制 定 的 国 家 药 品安全“十 二 五 ”规 划 3中 明 确 提 出 要 用 5 10年 时间 ， 对 2007年 修 订 的 药 品 注 册管 理办法实施前的仿制药，分期分批与被仿制药进行全面比对研究，使仿制药与被 仿制药达到一致。并且，在 2012年 11月，国家药品注册司，公布了 “药品一致性评价工作方案 ”4，准备 在 2013年开始进行国家基本药物的一致性评价工作。 2013年 2月 16日 ， 国 家 药 品 监 督 管 理 局 又 公 布 了 “国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 关 于 开 展仿 制药质量一致性评价工作的通知 ”，在通知中明确提出，为了持续提高药品的质量，一致性评价对提升制药行业整体水平，保障公众用药安全具有重要意义。为此，国 家食品药品监督管理局决定，对 2007年修订的药品注册管理办法实施前批准 的 基 本 药 物 和 临床 常 用 的 仿 制 药 ， 分 期 和 分 批 进 行 质 量 一 致 性 评 价 。 评 价 的 对 象是 2007年 10月 1日前批准的、对在国内外上市药品进行仿制的化学药品。通过仿制 药 质 量 一 致 性 评 价 ，初 步 建 立 仿 制 药 参 比 制 剂 目 录 ， 逐 步 完 善 仿 制 药 质 量 评 价 体 系， 2 淘 汰 内 在 质 量 和 临 床 疗 效 达 不 到 要 求 的 品 种 ， 促 进 我 国 仿 制 药 整 体 水 平 提 升 ， 达到或接近国际先进水平。 出度实验是评价口服固体制剂内在质量的一种成熟、有效的方法 对 于 固 体 制 剂 ， 药 品 在 体 内 的 释 放 至 关 重 要 ， 溶 出 度 试 验 技 术 是 评 价 口 服 固体制剂内在质量的一种重要手段，该试验不仅可为建立体内外相关性提供基础数据，而 且 有 望 成 为 通 过 体 外 试 验 评 价 口 服 固 体 制 剂 质 量 的 简 易 、 有 效 可 行 的 方 法 。 1967年美国率先推行溶出度测定方法，我国在 1985 年版中华人 民共和国药典中首次正 式 标 出 溶 出 度 检 测 方法 。 并 且 日 本 自 1998 年 通 过 体 外 溶 出 度 试 验 对 药 品 的 内 在品质进行评估，以此推开了 “药品品质再评价工程 ”。而美国的 药 办 公 室 也 早 在 2004 年 1 月 起 ， 就 在 其 官 方 网 站 上 推 出 了 “固 体 制 剂 溶 出 曲 线数 据库 ”，我国也在 2011年 1月在国家药品监督管理局药审中心网站上推出 “药品体外溶出试验数据库 ”，因此利用体外溶出度试验是研究固体制剂内在质量的一种重要 方法。 用 因为要在 2015年完成国家基药 目录中首批药品的一致性评价，留给企业的开 发和 研 究 时 间 并 不 多 ， 如 何 在 较 短 的 时 间 内 开 发 出 与 原 研 药 品 具 有 内 在 质 量 一 致性仿制 药 的 研 发 使 其 达 到 体 外 溶 出 一 致 性 对 固 体 制 剂 产 品 来 说 至 关 重 要 。 而 借 助 风险分析和 以在产品的研究和开发中提高效率， 节省时间，有效的减少实验数量并提高实验的科学性、有效性，更重要的是使研究 出 的 处方 和 工 艺 获 得 稳 健 的 范 围 。 在 仿 制 药 处 方 优 化 试 验 中 研 究 所 有 物 料 的 属 性和 工艺条件是不现实的或者说是无效率的。因此，利用 “ 风险评估 ”来聚焦研究重点，运用 最终加速了仿制药研发的过程。 潘立酮片在我国生产厂家很多，但各厂家体外溶出行为有差别 胃病是人类疾病中的一种常见病，危害严重，已成为严重威胁人类生命健康 3 的疾病之一。多潘立酮作为一种常见的促胃动力药品，对胃病有较好的治疗效果，现已 收 录 于 国家 基本 药 物 目 录 中， 英文 名 ： 学名 称： 5-3-(2411-3-（ 21 咪 唑 啉 基 ） 丙 基 基 咪 唑 啉 酮 。 多 潘 立 酮结 构式如下： 多 潘 立 酮 片 是 一 种 具 有 抗 呕 吐 作 用 的 多 巴 胺 受 体 拮 抗 剂 ， 不 易 通 过 血 脑 屏 障而进入 大 脑 ， 主 要 用 于 胃 动 力 不 足 ， 功 能 性 消 化 不 良 等 症 状 ， 由 于 疗 效 好 ， 副 作 用 小 ， 占抗消化性溃疡及胃动力药物市场的较大的份额，虽然多潘立酮片在我国有 23个 厂家拥有其生产批文，但本品市场主要由西安杨森生产的多潘立酮片（商品名：吗 丁 啉 ） 所垄 断 ， 接 近 97 的 市 场 份 额 ， 并 且 几 年 市 场 份 额 变 化 不 大 ， 其 余 国 内 仿制 药厂家所占份额都比较小且 分散。 国药典标准和日本药局方中多潘立酮片溶出行为的标准 溶出度的检测方法为：取本品，照溶出度测定 法 (中国药典 2010年版二部附录 C 第二法 )，以氯化钠 2g，加水适量使溶解， 加 盐 酸7再 加 水 稀 释至 1000摇 匀 ， 取 500 溶 出 介 质 ， 转 速 为 每 分钟 75转，依法操作，经 30分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取多潘立酮对照品适量，加甲醇制成每 1密量取 1置 50上 述溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，照紫外 光 光 度 法(中 国 药 典 2010 年 版 二 部 附 录 A)， 在 284 波长处 分 别 测 定吸 光度，计算出每片的溶出量，限度为标示量的 80，应符合规定 4。 潘立酮片也列入了日本药局方的溶出曲线库中，在溶出曲线库中，相关信息 4 如下：在各溶出介质中的溶解度： 四条标准溶出曲线 ： 溶出度试验条件：桨板法 75转、溶出介质中不添加表面活性剂。 国 药 典 和 日 本 药 局 方 中 溶 出 环境 存 在 差别 ， 而 其中最 大 区 别 为 ： 溶 出 介 质不 同 ， 中 国 药 典 的 溶 出 介 质 选 择 的 是 酸 性 介 质 ， 而 日 本 药 局 方 中 出 现 了 四 种介质，分别为 ，并且从药局方中的数据显示，多潘立酮片为显著的 依赖型药物，随着 的升高，溶解度下降，在水中的溶解度最小，因此选择水为溶出介质，溶出度检测更严格。 同厂家的体外溶出度速度参差不齐本次实验采用中国药典 2010年版溶出度测定法第二法 8测定，在 件下，以各溶出介质 500溶剂，转速为 75 5、 10、 15、 30、 45、 600过，取续滤液，作为供试品溶液。按 方法测定供试品 溶液的吸光度，计算每片的累积溶出度 9。以溶出时间（ 横坐标，累积溶 出度（ %）为纵坐标，绘制溶出曲线。结果见图 2。 上述实验的结果如下： 5 图 1 从结果可看出，四个制剂厂家所生产的多潘立酮片在 溶出介质中 ,在750 分钟溶出度都超过了 80%，符合中国药典的质量标准， 但从 溶 出 曲 线 上 面 观 察 只 有 两 个 厂 家 在在 15 分 钟 溶 出 超 过了 85%（其 中 原研药品 吗 丁 啉 ， 也 就 是 说 只 有 一 个 厂 家 与 其 溶 出 行 为 是 相 似 的 ） ； 显 示 四 个 厂 家 的 体 外溶出行为存在显著性差异。 的 以多潘立酮片的原研药西安杨森的吗丁啉为标杆，运用 对固体制剂体 外溶出速度这一关键质量属性， 摸 索出 一 套 稳 定 的 多 潘 立 酮 片 的 处 方 和 相 应 的 空 间 范 围 ， 达 到 体 外 溶 出 度 释 放 和原研 药 品在 四 种 介 质 中 相 似 ， 并 且 在 摸 索 处 方 和 工 艺 的 过 程 中 增 加 对 产 品 及 生 产 工艺 的理解，以便降低因产品变异性造成的产品缺陷和不合格。 关概念确定 的 含 义 为 质 量 源 于 设计 （ ， 这 个 概 念 是 强 调 通 过 设 计来 6 提 高 产 品 的 质 量 。 其 核 心 为 “药 品 质 量 不 是 检 验 出 来的 ， 而 是 设 计 出 来的 ”。 在 于质量源于设计（ 概念阐述如下： 学 和 质 量 风 险 管 理 的 药 物 研 发 的 系 统 方 法 ， 它 以 预 期 的 目 标 为 开 端 ， 强 调 对 产品 和工艺的理解及过程的控制根据 品从研发开始就要考虑最终产品的 质量，在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行 深入的研究，积累翔实的数据，在透彻理解的基础上，确定最佳的产品配方和生产 工艺 5。他的核心是在普通研发的模式基础上，将控制重心进一步前移，也就是在 开始确定研发目标时强化产品全盘设计的理念，通过处方、工艺系统的设计，最终 保证生产产品的质量，并且以控制的生产过程以达到 设计的质量。根据这一模式， 在 药 品 的 设 计和 开 发 阶 段 ， 先 进 行 全 面 考 虑 ， 确 定 药 品 产 品 ， 然 后 通 过 筛 选 、 优 化 、 验证，确定合理可行的生产处方和工艺，最后再根据 “生产控制质量 ”的模式进行生 产 和 检 验 ， 从 而全 面 的 达 到 控 制 药 品 质 量 的 目 的 。 美 国 先 已 有 部 分 药 厂 参 加 了 个 试 行 计划 ， 药 品 研 发 企 业 在 研 发 的 过 程 中 通 过 大 量 详 实 的 数 据 换 取 产 品 批准后 而企业也最终节省了资金。 品 关 键 质 量 属 性 （ ： 包括成品在内的产出物料的某种物理、化学、生物学或微生物学性质 或特征，只有当这 一性质或特点在一个适当的限度、范围或分布内，才能确保预期的产品质量。药品的质量属性包括含量、含量均匀度、降解产物、药物释放或溶出 度、水分含量、微生物限度，以及物理属性，如颜色、性状、大小、气味、产品刻 痕 和 脆碎度 。 药 品 关 键 质 量 属 性 的 判 断 需 要 基 于 产 品 的 知 识 和 经 验 ， 用 风 险 管 理工具 和 积累 的 经 验 分 析 来 确 定 关 键 的 工 艺 参 数 和 关 键 的 物 质 特 性 两 者 之 间 的 联 系 。 关 键的物料特性是一些必须直接或间接控制的原料药、辅料、半成品、成品的物理、 化学、微生物性质以确保产品的质量。而关键工艺参数是指在合理的范围内，对产 品的关键质量特性有直接和 重要影响的工艺参数。 标产品质量概况（ : 目标产品的质量概况（ 药品质量属性的前瞻性总结，具备这些质量 7 属性，才能确保产品质量，也就是产品最终的质量标准。 指 导原 则 出 版 以 前 被 称为 成 产 品 开 发 设 计 的 基 础 。 在 概念下，在药品开发研究之前，应当知道目标产品的质量概况，以确保产品开发的目的性 和 有 效 性 ， 如 果 最 终 研 发 的 产 品 具 备 这 些 质 量 概 况 就 可 以 向 患 者 提 供 产 品 标 签所承诺的治疗效果。 定义 实验设计（ 一种研究正确的设计试验计划和分 析 实验 数 据 的 数 理 统 计 方 法 ， 通 过 对 设 计 一 系 列 有 条 理 的 实 验 将 一 个 工 艺 或 系 统的输 入变 量 做 预 先 设 计 好 的 变化 ， 观 察 其 相 应 的 输 出 响 应 的 变 化 ， 然 后 评 估 这 些 变化 对预先定义的输出响应参数的影响，在众多影响变量中找出影响输出的关键因素， 并 且分 析 关 键 因 素 之 间 的 交 互 作 用 影 响 大 小 ， 并 在 这 个 过 程 中 获 取 关 于 这 个 过 程的知识 ， 确 定 各 个 输 入 因 素 的 重 要 性 以 及 各 输 入 因 素 如 何 影 响 输 出 响 应 ， 并 如 何 达到最优 化 过 程 的 目 的 。 这 样 能 以 较 小 的 实 验 规 模 和 较 少 的 实 验 次 数 ， 较 短 的 实 验 周期 和低 廉的实验成本得到理想的实验结果和得出科学的结论 9。 把 实 验 设 计 （ 的 概 念 和 方 法 应 用 于 药 品 或 产 品 的 设 计 研发 、 生 产 过 程的控制、质量优化工程等方面，就能大幅度提高产品设计研发的效率，缩短周期，节约资源和成本，控制和提高产品质量，给企业带来优质的拍拍和持续的经济效益 8 第 2 章 研究设计 据来源 本实验来源于丽珠集团丽珠制药厂技术支持部 2012年 1月至 2012年 12月的 20批实验 究方法 “药品的生产和使用，必 然伴随着某种程度的风险 质 量 风 险 评 价 应 基 于 科 学 知 识 ， 并 最 终 与 对 换 则 的 治 疗 效 果 相 联系 。 质 量风险管理的程度、方式和文件记录等，应与其风险水平相匹配。 ”非专门针对产品开发强调风险评估，然而，9中确认的风险评估工具也适用于产品开发的风险评估 10。 本实验运用了 过列表对影响产品的 辅 料 的 百 分 比 用 量 评 估 来 找 出 潜 在 的 高 风 险 的 处 方 变 量 ， 从 众 多 的 变 量 中 辨 识出高风 险 和 中 度 风 险 的 变 量 ， 降 低 了 试 验 研 究 的 变 量 的 数 目 ， 提 高 了 实 验 的 有 效 性和 效率。 件 司于 1972 年成立于美国的宾夕法尼亚大学， 一款为用户 提供 很 多 质 量 统 计 分 析 工 具 的 软件 ， 它 的 功 能 包 括 基 础 和 高 级 统 计 、 回 归 和 方 差分析、时间序列、演示质量的图表、模拟和分布、灵活的数据导入导出、假设检验、回归分析、方差分析、 靠性分析、多变量分析、样本量和幂计算、强 大 的 宏 语 言 ， 本 实 验 在 设 计 中 使 用了 件 中 计 工 具 中 的 因 子设计和响应曲面设计对数据进行分析和处理，并通过数据处理后得出的正态概率图、直方图、 、标准化效应的正态图等演示质量的数据和图表，通过这些图来直观的辨识不同变量之间的对输出结果的影响关系和程度。 育与研究领域提供的统计软件和服务，是一个非 9 常好的质量管理和质量设计的工具软件，同时更是持续质量改进的良好工具软件。 采用相似因子（ 比较溶出曲线是一种简单的非模型依赖方法。差异因子 （ 法是计 算 两 条 溶 出 曲 线 在 每 一 时 间 点 差 异 （ %） ， 是 衡 量 两 条 曲 线 相 对 偏 差的参数，计算公式如下： 其中 n 为取 样时间点个数， 参比样品（或变更前产品）在 t 时刻的溶出度值， 试验批次（变更后样品）在 t 时刻的溶出度值。相似因子（ 衡量两条溶出曲线相似度的参数，计算公式如下： 其中 变更前产品）在 更后样品）在 11。测定差异因子和相似因子的具体步骤如下： （ 1） 分 别 取 受 试 （ 变 更 后 ） 和 参 比 产品（ 变 更 前 ） 各 12片 （ 粒 ） ， 测 定 其 溶 出 曲线。 （ 2）取两条曲线上各时间点的平均溶出度值，根据上述公式计算差异因子（ 或相 似 因 子 （ 。 （ 3） ， 00，则认为两条曲线相似。一般情况下， 于 50， 可 认 为 两 条 曲 线 具 有 相 似 性 ， 受 试 （ 变 更 后 ） 与 参 比 产 品 （变 更前）具有等效性。 这 种 非 模 型 依 赖 方 法 最 适 合 于 三 至 四 个 或 更 多 取 样 点 的 溶 出 度 曲线 比 较 ， 采 用 本方 法时应满足下列条件： （ 1）应在完全相同的条件下对受试和参比样品的溶出曲线进行测定。两条曲线的取 样 点 应 相 同 （如 15、 30、 45、 60 分 钟 ） 。 应 采 用 变 更 前 生 产 的 最 近 一 批 产 品 作为参比样品。 （ 2）药物溶出量超过 85%的取样点不超过一个。 （ 3）第一个取样时 间点（如 15分钟）的溶出量相对标准偏差不得过 20%，其余取样时间点的溶出量相对标准偏差不得过 10%。 10 第 3 章 研究结果 品的目标产品质量概况 本 次 研 究 中 ， 根 据 原 研 药 品 多 潘 立 酮 片 的 临 床 使 用 和 理 化 特 性 ， 确 定 了下表的目标产品质量概况 表 3潘立酮片 10素 目标 依据 剂型 片剂 药 学等效性 要 求 ； 相同的剂型 剂型设计 速释片，有刻字，未包衣 速释设计需要符合说明书的描述 给药途径 口服 药 学等效性 要 求 ： 相同的给 药途径 剂量 10 学等效性 要 求 ： 相同剂量 药代动力学 速释， 药浓度达峰时间） 15参照药品生物等效 生 物等效性 要 求 ， 需确保快 速起效和有效性 稳定性 室温下储存期至少 24 个月 等于或优于目标储存期 药物质量属性 物理属性 药学等效性要求：符合相同的中国 2010 版药典标准 鉴别 含量 含量均匀性 溶出度 降解产物 残留溶剂 含水量 微生物限度 包装系统 内包装： 箔外包装：说明书 纸盒 需要达到既定的储存期并确保片剂在运输过程中的完整性 11 给药途径 /与说明书一致 与参照药品类似的食物效应 参照药品说明书 可替代的给药方法 无 参照药品说明书中未列出 依 据 上 表 列 出 的 目 标 产 品 的 质 量 概 况 （ ， 本 次 研 究 进 行 了 进 一 步 分 析， 将 可 能 影 响 处 方 和 工 艺 变 量 影 响 的 关 键 属 性 （ 和 不 太 可 能 受 处 方 和 工 艺 变量影响的关键质量属性进行区分，以便对关键属性进行详细研究。 表 30药品质量属性 目标 是否 是 据 物理 外观 白色圆 形 片 ， 无可见缺陷 否 不 直接影响安 全 性和有效 性 ， 因此不是 关键质量属性 气味 无气味 否 不 直接影响安 全 性和有效 性 ， 只是影响 患 者的接受程 度 ， 并且多 潘 立酮无不良气味，因此不是关键质量属性 大小 与原研药相似 否 不 直接影响安 全 性和有效 性 ， 只是会影 响产品是否易于吞咽以及患者对药品 的 接受性和顺 从 性 ， 因此 不 是关键质量 属性 性质 脆碎度 不超过1.0%w/w 否 对安全性和有效性的影响很低，不是 关 键质量属性 鉴别 为 原 料 药多潘立 是 鉴别项对于安全性和有效性来说是关 键 指 标 ， 但 可 以通过质量 管 理体系得以 有 效控制 ， 并 且在本次实 验 的预实验中 酮 各厂家的多潘立酮片的鉴别项目都符 合标准