《肝癌治疗规范》PPT课件.ppt

1 肝癌治疗规范治疗规范 ( (内科部分内科部分) ) 2 主要内容 2 1 4 3 HCC系统治疗的概念 HCC的分子靶向治疗 HCC的系统化疗 HCC的其他治疗 3 肝癌概述肝癌概述 原发性肝癌(PLC)是临床上常见的恶性肿瘤之一，其中 90%为肝细胞癌(HCC)，其他为胆管细胞癌(ICC)和混合 型肝癌等。 全球发病率呈上升趋势，年发病约74.8万人，居于恶 性肿瘤的第5位，中位年龄5060岁，男：女=4：1； 业务成为癌症致死的主要原因，每年有69.6万人死于 该病。 主要高发区为中国、东南亚、非洲东南部和地中海沿 岸国家。 4 肝癌概述肝癌概述 p HCC的临床表现通常出现较晚，发现时往往已为疾病的 中晚期，因此，HCC的发生曾被认为是临终阶段表现， 多年来，并未引起医学界足够的重视； p 近年来，HCC的治疗有了重要突破，特别是分子靶向治 疗的巨大进步，石破天惊，以及新的系统化疗的进步， 引起广泛的关注，成为当前的研究热点。 5 原发性肝癌诊疗规范(2011年版) p 为了提高我国肝癌的多学科综合治疗和研究水平，规范 临床行为，改善患者的预后，保障医疗质量和医疗安全 ，国家卫生部医政司组织了35位全国多学科医师参与,成 立了专家组； p 专家组积极学习和应用国内、外的符合循证医学原则的 高级别证据，且结合我国的国情，多次开会讨论,反复修 改,已形成规范稿,拟公布作为国内肝癌的临床实践指南 。 6 p根治性治疗: 外科治疗：切除手术或肝 移植 局部消融 p姑息治疗： 局部消融 肝动脉介入治疗 立体精确放疗 系统治疗:分子靶向，化 疗，中医药等. 支持对症治疗 HCC的多学科治疗 7 晚期HCC 的基本概念 l 由于起病隐匿、侵袭性高和生长迅速，大多数HCC患 者（特别是亚洲患者）在确诊时已达局部晚期和/或 远处转移，往往不适合手术切除、射频或者微波消 融、TACE或其他局部治疗，因此归于晚期HCC, 包括 BCLC分期为C期和D期的患者。 l 晚期HCC患者的预后很差，如果仅仅给予支持对症治 疗，在欧美等西方国家其平均生存期在6-9个月，而 在亚洲国家（不包括日本）仅3-4个月。 8 HCC的系统治疗 p HCC治疗棘手的重要原因在于, 同一位患者的同一脏器 同时并存着两种疾病：恶性肿瘤和慢性肝病，往往相互 影响, 恶性循环。 p 在我国HCC常见高发，大多数具有乙肝和肝硬化背景， 起病隐袭、进展迅速，确诊时往往已达晚期，不能手术 、消融或TACE治疗的患者较多，生存期较短和预后极 差；即使可以手术,术后复发率也较高,长期生存率低， 因此,十分有必要去积极采用多种方法综合治疗，包括系 统治疗（全身治疗）。 9 BCLC分期2010 10 HCC的系统治疗 p 多数情况下，在肝癌确诊时患者常有不同程度的肝功能 异常。对于严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者 ，仅采取支持对症治疗是最常用和唯一的选择；肝功能 基本正常或接近正常（Child - Pugh A级或B级），而无 手术、消融或TACE治疗指征者，可以进行系统治疗。 p 现有证据已经表明，对于没有禁忌症的晚期HCC患者， 系统治疗优于支持对症治疗；可以减轻肿瘤负荷，改善 肿瘤相关症状和提高生活质量, 还可延长生存时间和有其 他获益。 11 HCC系统治疗适应症 p一般认为, 系统治疗主要适用于： 已经发生肝外转移的晚期患者； 虽为局部病变，但不适合手术切除、射频或微波 消融和TACE治疗，或者局部治疗失败进展者； 弥漫型肝癌； 合并门静脉主干癌栓和/或下腔静脉者。 12 主要内容 2 1 4 3 HCC系统治疗的概念 HCC的分子靶向治疗 HCC的系统化疗 HCC的其他治疗 13 HCC的分子靶向治疗 p 肝癌的发病机制十分复杂，其发生、发展和转移与多种基 因的突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常等密切 相关，其中存在着多个关键性环节，正是进行分子靶向治 疗的理论基础和重要的潜在靶点。 p 分子靶向药物治疗在控制HCC的肿瘤增殖、预防和延缓复 发转移以及提高患者的生活质量等方面具有独特的优势。 14 HCC的分子靶向治疗 p 近年来，应用分子靶向药物治疗HCC已成为新的研究 热点, 受到高度的关注和重视。 p 索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，既可通 过抑制VEGFR和PDGFR阻断肿瘤血管生成，又可通过 阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖， 从而发挥双重抑制、阻断的抗HCC作用。 15 索拉非尼治疗HCC p 目前，索拉非尼已相继获得欧洲EMEA、美国FDA和我 国SFDA等批准，用于治疗不能手术切除和远处转移的 HCC。 p 常规用法: 400mg,po. Bid;应用时需注意对肝功能的影响 ，要求患者肝功能为Child-Pugh A或相对较好的B级； 肝功能情况良好、分期较早、及早用药者的获益更大。 16 HCC HCC：复杂的发病机理：复杂的发病机理 慢性肝损害 肝硬变 肝细胞再生 HCC 遗传学改变 正常肝 慢性HCV 肝病 肝硬变 HCC Marotta F, et al. Clin Ter 2004;155:1871993; Thorgeirsson S, Grisham JW. Nat Genet 2002;31:339346; Wiesenauer CA, et al. J Am Coll Surg. 2004;198:410421; Wang XW, et al. Toxicology 2002;181-182:4347 Feitelson MA, et al. Surg Clin N Am 2004;84:33954 HCC多因子发病机制： 感染性损害：肝炎病毒等 ； 毒素损害：酒精、藻类毒 素和黄曲霉毒素等； 肝细胞死亡和再生后的肝 硬变/纤维变性。 胚系基因的突变/缺失/扩 增: 促有丝分裂的致癌基因； 肿瘤抑制基因； 血管异常增生。 17 HCC发生的阶段性 Normal Liver Liver Cirrhosis Hepatitis C Hepatitis B Ethanol NASH Genetic Alterations Epigenetic Alterations HCC Dysplastic Nodules Lab Invest 2002; 852:547-554 18 HCC发生的分子基础 p HCC 的分子发病机制极其复杂 p 慢性HBV/HCV 感染或环境毒素,引发肝硬化并诱导肝 细胞基因水平的病变 p 信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活 异常的生长因子激活 (TGF-, EGFR) 细胞分裂信号途径的持续活化 (Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT, Wnt ) 抗细胞凋亡信号途径失调 (p53, PTEN) p 新生血管异常增生（如VEGF途径）, 促进肿瘤生长 及进展 19 HCC发生的分子机制 Nucleus P P PP Raf Mek Ras SOS GRB2 PI3K AKT STAT mTOR HIF-1 HIF-1 Transcription Factors PPP P P P PP Cell proliferationAngiogenesis Metastases Survival/ Apoptosis Sorafenib Sunitinib Sorafenib Sunitinib Sorafenib PTK787 AZD2171 CCI-779 RAD001 Gefitinib Erlotinib VEGFRPDGFREGFR Bevacizumab VEGF Cetuximab IMC-1121b 20 HCC与Raf/MEK/ERK通路密切相关 细胞扩 增 细胞膜 细胞增殖 Expert Opin Emerg Drugs ,2006;11:469-87 p 与肝癌细胞生长和转移复发相关的分子通 路主要有4条：Ras/Raf/Mek/Erk、 PI3k/Akt/mTOR、Wnt/-catenin和 NFB。 p Ras/Raf/Mek/Erk通路调节细胞增殖、分 化、血管生成和存活 p 在HCC中过度活化,可能通过以下因素: 癌基因Ras突变 生长因子及其受体异常过度表达导致 Raf组成性激活 肝炎病毒蛋白 21 HCC发生发展与血管生成 Cancer Letters 2006;242:151167 分子靶向治疗已成为肿瘤治疗的重要手段 22 HCC与促血管新生因子 p HCC分泌大量的促血管新生因子，包括： 血管内皮生长因子(VEGF) 血小板衍生性生长因子( PDGF) 胎盘生长因子 转化生长因子和 ( TGF、) 碱性成纤维细胞生长因子( bFGF) 表皮生长因子( EGF) 肝细胞生长因子( HGF) 23 HCC生长转移与血管生成 p HCC是典型的富血管肿瘤 p HCC的生长和代谢需要持续的血管生成 p HCC血管新生与其生长、浸润、转移、分期及预后 有着密切联系 24 HCC的分子靶向治疗 n 索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，既可通 过抑制VEGFR和PDGFR阻断肿瘤血管生成，又可通过 阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖， 从而发挥双重抑制、阻断的抗HCC作用。 25 索拉非尼治疗HCC p 目前，索拉非尼已相继获得欧洲EMEA、美国FDA和我 国SFDA等批准，用于治疗不能手术切除和远处转移的 HCC。 p 常规用法: 400mg,po. Bid;应用时需注意对肝功能的影响 ，要求患者肝功能为Child-Pugh A或相对较好的B级； 肝功能情况良好、分期较早、及早用药者的获益更大。 26 索拉非尼：同时抗肿瘤血管生成和细胞增殖 内皮细胞或周细胞肿瘤细胞 Clin Cancer Res 2004;64:7099-7109. 27 索拉非尼治疗HCC的基础和I期研究 p索拉非尼在HCC临床前研究1： 抗HCC细胞增殖、诱导细胞凋亡和抗血管生成 抑制小鼠异体移植模型中HCC肿瘤的生长 p 索拉非尼的 I 期临床研究2： 不同种族间,无显著药代动力学差异 ChildPugh A级和B级间无显著药代动力学差异 耐受良好，明确的临床获益 1. Cancer Res 2006;66:11851-11858 2. Cancer Sci. 2007:1-7 28 索拉非尼治疗晚期HCC 的期研究 p 抗肿瘤活性明显： 获得8%(11/137)的 PR或MR, 34%(46/137)的SD 16 周 独立评价的mTTP为5.5 个月 独立评价的mOS为9.2 个月 p 患者的耐受性良好： ChildPugh A 和 B 级患者间无临床药代动力学差异 索拉非尼在两个Child-Pugh 亚组中均耐受良好 J Clin Oncol 2006;24:4293300 29 2005年3月至2006年4月 索拉非尼治疗晚期索拉非尼治疗晚期HCCHCC的的IIIIII期临床研究期临床研究 随机、随机、安慰剂对照的安慰剂对照的SHARPSHARP试验试验 (1:1) 随机分组 索拉非尼 299例 安慰剂 303例 400mg bid. 持续给 药6个月 主要终点： 总生存时间(OS) 增加40 或症状进展时间(TTSP) 增加30 次要终点： 进展时间(TTP) 增加67 总体疾病控制率 生存质量(QoL) n 602例晚期HCC患者 n Child Pugh A status n ECOG PS: 0,1,2 n 没有系统治疗 Llovet JM, et al. ASCO 2007, Chicago, IL, USA 30 SorafenibPlacebo n (%)n (%) 患者总例数299 303 总体疗效 完全缓解 (CR)00 部分缓解 (PR) 7 (2.3) 2 (0.7) 疾病稳定 (SD)211 (71)204 (67) 疾病进展 (PD) 54 (18) 73 (24) 4月时的无疾病进展率 (%)6242 疗程 （中位值， 周)23 19 Llovet J, et al. ASCO 2007, Chicago, USA SHARP SHARP试验试验: :客观疗效客观疗效 TTSP (FSHI8-TSP): 治疗组间不存在统计学差异 (P=0.77) 31 SHARP SHARP 试验：亚组生存分析试验：亚组生存分析 索拉非尼获益安慰剂获益 OS的HR 风险比(95% CI) ECOG PS 0 ECOG PS 1 风险比: 0.69, P = 0.00058; OS延长44%. 与安慰剂相比，索拉非尼可以延长TTP: 中位TTP：24周 vs 12周; 风险比: 0.58, P = 0.000007; TTP延长73%. Llovet JM, et al. Presented at ASCO 2007, Chicago, IL, USA 33 Oriental Oriental 期临床试验（期临床试验（11849 11849 ） 亚太区进行的多中心、前瞻性、随机化索拉非尼与安 慰剂比较治疗晚期肝癌的III期临床试验(Oriental study 11849)： 患者以2：1的比例，随机接受索拉非尼单药或安慰剂 治疗，以探讨索拉非尼对亚洲人群肝癌治疗的安全性 和改善生存期的情况，2007年月已经完成患者入组 ，最终结果在2008年ASCO年会上发表。 34 Oriental Oriental 期临床试验：设计期临床试验：设计 试验组（Sorafenib:安慰剂） 按 (2:1) 随即分组 222晚期肝癌患者 Child Pugh 分级 A ECOG PS 评分: 0,1,2 索拉非尼 安慰剂 400mg b.i.d 连续服用 疗效评价终点： 总生存（OS） 至症状进展时间（TTSP） 至疾病进展时间（TTP） 总体疾病控制率 总体应答率 总体应答持续时间 生活质量 安全性观察指标： AE及SAE 试验室检测 35 Oriental Oriental 临床试验：亚组分析临床试验：亚组分析 p 不论是患者的年龄（65岁 vs.65岁）、是否有 MVI和/或EHS以及ECOG评分（0分 vs.12分）如何， 索拉非尼组都显示出了明显的生存获益。 p 不论患者是否合并有HBV感染、基线时的肝功能和AFP 情况如何、既往治疗情况、基线时是否有肺部或淋巴 结转移，索拉非尼治疗都同样安全有效。 p 肝脏相关AEs在所有人群中相似，主要的药物相关性 3/4级AEs是手足皮肤反应和腹泻，病人易于耐受。 36 索拉非尼治疗晚期HCC 期研究 显著改善OS 1. N Engl J Med 2008;359:378-90. 2. Lancet Oncol 2009; 10: 2534 37 两项研究的两项研究的汇总分析汇总分析 p 在2009年ASCO年会上，Bruix等报告了对于SHARP研究与 Oriental两项研究进行了汇总分析，结果表明：索拉非 尼对治疗晚期HCC的疗效明显，安全性较高； p 索拉非尼在不同地区人群（北美和欧洲、亚洲-太平洋地 区）、不同基线水平和预后因素（MVI/EHS，ECOG PS） 的病人中均有临床获益； p 两项试验中所有分组中3/4级药物相关AEs的发生率和类 型相似，最常见的3/4级AEs 是腹泻、手足皮肤反应和疲 劳，病人易于耐受。 Bruix J et al. Poster of ASCO Annual Meeting; May, 2009. 38 索拉非尼：开启HCC靶向治疗新时代 p 迄今为止，在HCC领域开展的随机试验已经超过了 100项; p 索拉非尼是第一个被证实可以改善晚期HCC病人 mOS的系统性治疗药物; p 目前，索拉非尼在全球 超过60个国家/地区被批准用 于晚期HCC/无法手术切除HCC的治疗； p 现在, 多项索拉非尼治疗HCC的临床试验正在开展， 覆盖了HCC的的不同阶段。 39 索拉非尼联合治疗HCC p 索拉非尼与肝动脉介入治疗或系统化疗联合应用，可使 患者更多地获益，已有一些II期临床研究资料；至于与其 他治疗方法（手术、射频消融和放疗等）联合应用，正 在研究。 p 其他新的分子靶向药物，采用单药或是联合手术、介入 治疗和系统化疗等手段治疗肝癌的临床试验也正在陆续 开展。 40 已完成或正开展的索拉非尼治疗HCC大型研究 早期治 愈性手 段处理 后/辅助 治疗 中期HCC 晚期 /转移 HCC SHARPORIENTAL Doxo combo study Post TACE 41 阿霉素索拉非尼治疗HCC II期研究 研究结果已经发表 42 阿霉素索拉非尼治疗HCC的II期研究 1. Abou-Alfa GK, et al. EJC Suppl. 2007;5(4):259. 2. ASCO-GI 2008.1报告. 月 无进展率 1.00 0 0.75 0.50 0.25 015.55.07.510.012.52.5 HR： 0.60 P = 0.076 阿霉素 + 索拉非尼 mTTP： 8.6个月 阿霉素 + 安慰剂 mTTP： 4.8个月 截尾数据 生存率 1.00 0 0.75 0.50 0.25 020.05.07.510.012.515.017.52.5 HR= 0.45 P = 0.0049 月 阿霉素 + 索拉非尼 mOS： 13.7个月 阿霉素 + 安慰剂 mOS： 6.5个月 ADM + Sor mTTP： 8.6个月 ADM + 安慰剂 mTTP：4.8个月 ADM + Sor mOS： 13.7个月 ADM + 安慰剂 mOS：6.5个月 截尾数据 ADM用量: 60 mg/m2 43 阿霉素索拉非尼治疗HCC的III期研究 44 索拉非尼联合UFT 治疗晚期HCC 的II期研究 结论：给予小剂量的UFT（125 mg/m2 BID）联合索拉非尼治疗晚期肝 癌是安全有效的，可以有效地提高索拉非尼的疗效 Hsu CH, et al. Journal of Hepatology 2010;53:126-131 纳入53例晚期HCC患者（72%为HBSAg阳性），单臂研究 100 80 60 40 20 0 0510152025 PFS % mPFS 3.7 个月 （95%CI:1.95.5 ） 时间（月） 100 80 60 40 20 0 0510152025 OS % mOS 7.4 个月 （95%CI:3.211.6 ） 45 Yau T, et al. 34th ESMO Multidisciplinary Congress (European Journal of Cancer Supplements, Berlin) 2009. p. 1-24 香港玛丽医院 51例亚洲晚期HCC患者 SECOX 84%患者为HBV携带者 98%肝功能为 Child A 索拉非尼 400 mg bid d1-14 + OXA 85 mg/m2 d1， Xeloda 1700 mg/m2 d1-7 获得: RR 16%, mPFS 7.3 m， mOS 10.8m 索拉非尼联合卡培他滨、奥沙利铂（ SECOX) 治疗晚期HCC的II期研究 46 索拉非尼联合卡培他滨、奥沙利铂 （SECOX)治疗晚期HCC的II期研究 /ct2/results?term=SECOX+AND+HCC 纳入51例晚期HCC患者（84%为HBSAg阳性），单臂研究 结果：SECOX方案可以延长患者的mPFS和mOS 100 80 60 40 20 0 03691221 PFS % mPFS 7.1 个月 （95%CI: 1.619.9 ） 时间（月） 100 80 60 40 20 0 OS % mOS 10.2 个月 （95%CI: 2.120.5 ） 1518036912211518 SECOX: 奥沙利铂 IV (85 mg/m2)， 第1天：卡培他滨 (850 mg/m BID)，第1-7天： 索拉非尼 (400 mg BID) , 第1-14天（连续给药）. 2周为一个疗程， 47 更多的HCC靶向治疗药物正在研制 48 主要内容 2 1 4 3 HCC系统治疗的概念 HCC的分子靶向治疗 HCC的系统化疗 HCC的其他治疗 49 HCC的系统化疗 p 系统化疗（全身化疗)是指主要通过口服、肌肉或静脉 途径给药进行化疗的方式。 p 20世纪50年代起，系统化疗就开始用于肝癌,是临床常 用的姑息治疗手段。多数传统的细胞毒性药物，ADM /EADM、5-Fu、PDD和MMC等，都曾用于肝癌，但单 药有效率较低(一般2分, Child-Pugh7分；WBC正常值的2倍；并发感染、发热，出 血倾向和肝性脑病。 58 p 2007年, 秦叔逵和孙燕共同牵头开展了一项开放性、随 机对照的国际多中心期临床研究，即“FOLFOX4与阿 霉素单药用于不适于手术或局部治疗的晚期肝细胞肝癌 患者姑息性化疗的对比研究（EACH Study）” p 已在2010年ASCO，ESMO和CSCO年会上公布了数据。 FOLFOX4 FOLFOX4 治疗治疗HCCHCC的的IIIIII期临床研究 59 EACH 研究 : 试验设计 大型、开放、随机对照、多中心的期临床试验，包括 中国大陆、台湾，韩国和泰国等38家中心参与 Arm A (FOLFOX4): - OXA 85mg/m2 iv. h0 h2 Day 1 - LV 200mg/m2 iv. h0 h2 Day 1,2 - 5FU 400mg/m2 iv. bolus Day 1, 2 then 600 mg/m2 over 22 hours in Day 1 特别是中国的晚期HCC患者明显获益； 在晚期HCC的治疗中，含OXA方案的系统化疗将占有重要的地位； 为今后进一步的临床研究提供了重要的经验、依据和希望。 70 其他药物 p 由于多项国际随机对照临床研究（RCT）没有能够证 明具有生存获益，不推荐应用三苯氧胺、抗雄性激素 药物或奥曲肽作为抗肝癌的常规治疗。 p 但是，奥曲肽可用于控制肝癌合并消化道出血和缓解 肠梗阻除外。 71 主要内容 2 1 4 3 HCC系统治疗的概念 HCC的分子靶向治疗 HCC的系统化疗 HCC的其他治疗 72 HCC的中医药治疗 p 中医药有助于减少放、化疗的毒性，改善癌症相关症状 和生活质量，可能延长生存期,可以作为肝癌治疗的重要 辅助手段。 p 除了采用传统的辩证论治、服用汤药以外，多年来我国 药监部门业已批准了若干种现代中药制剂用于治疗肝癌 ，包括消癌平、康莱特、华蟾素、榄香烯注射液及其口 服剂型等，临床上已经广泛应用和积累了许多实践经验, 具有一定的疗效和各自的特点，患者依从性、安全性和 耐受性均比较好。 p 但是，已上市多年，早期的实验和临床