典型化学制药工艺.ppt

第5章 典型化学制药工艺 1 本章内容 5.1 氯霉素的生产工艺 5.2 头孢氨苄的生产工艺 5.3 氢化可的松的生产工艺 5.4 紫杉醇的生产工艺 5.5扑热息痛的合成工艺 5.6布洛芬的合成工艺 5.7利多卡因的合成 5.8磺胺甲噁唑的合成工艺 2 5.1 氯霉素的生产工艺 3 主要内容 氯霉素简介 氯霉素生产工艺 4 一 氯霉素简介 结构 名称 药理性质 理化性质 5 1 氯霉素的结构名称 化学名称为D-苏式-(-)-N-(羟基甲基)-羟基-对硝基苯乙基-2,2-二氯 乙酰胺，D-threo-(-)-N- (hydroxymethyl)-hydroxy-p-nitrophenethyl- 2,2-dichloroacetamide。 6 药理性质(1) v抗菌谱： 伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌 等感染； 对多种厌氧菌感染有效； 亦可用于立克次体感染。 7 药理性质(2) v不良反应： 引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血的可能； 长期应用可引起二重感染； 新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合症。 8 氯霉素理化性质 v白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶 或结晶性粉末，味苦。 v熔点149153。 v微溶。 v比旋度25D+18.521.5(无水乙醇)。 v本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易 溶，在水中不溶。 9 二 氯霉素生产工艺 对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其 过程 对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮的 生产工艺原理及其过程 氯霉素的生产工艺原理及其过程 10 1 对硝基苯乙酮的生产工艺原 理及其过程 对硝基乙苯的制备 对硝基苯乙酮的制备 11 A 对硝基乙苯的制备 12 工艺 v混酸的制备 先加入92以上的硫酸，在搅拌及冷却下，以细流加 入水，控制温度在4045之间。加毕，降温至 35，继续加入96的硝酸，温度不超过40。加 毕，冷至20。 v对硝基乙苯 先加入乙苯，在28滴加混酸，加毕，升温 4045，继续保温1h ，使反应完全。 然后冷却至20，静置分层。用水洗去残留酸，用碱 洗去酚类，最后用水洗去残留碱液。 连续减压分馏压力为5.3103Pa以下，在塔顶馏出邻 硝基乙苯。从塔底馏出的高沸物再经一次减压蒸馏得 到精制对硝基乙苯，由于间硝基乙苯的沸点与对位体 相近故精馏得到的对硝基乙苯尚含有6左右的间位 体。 13 反应条件与影响因素 v强放热反应，温度影响很大，应确保搅拌与传热。 v乙苯硝酸的摩尔比接近理论量，为1:1.05。硫酸的脱水值 (D.V.S.*)为2.56。 v应控制原料乙苯的纯度95%，含水量高可致反应速率降 低，硝化收率下降。 v*注：硫酸的脱水值(Dehydrating Value of Sulfuric acid)， 是指硝化终了时废酸中硫酸和水的计算质量比。 vD.V.S.=混酸中硫酸质量/(混酸含水质量+硝化生成水的质 量)。 v脱水值越大，表示硫酸含量越高或含水量越少，则混酸的 硝化能力越强(唐培堃. 精细有机合成化学及工艺学, 第二 版, 天津大学出版社, 2002, p153)。 14 B 对硝基苯乙酮的制备 15 工艺 将对硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸钴 及乙酸锰催化剂（内含载体碳酸钙90%）， 逐渐升温至150以激发反应，在135进 行反应。当反应生成热量逐渐减少，生成水 的数量和速度降到一定程度时停止反应，稍 冷，将物料放出。 根据反应物的含酸量加入碳酸钠溶液，使对 硝基苯甲酸转变为钠盐。冷却、过滤，干燥 ，便得对硝基苯乙酮。 16 反应条件与影响因素 v多数变价金属的盐类均有催化作用，但铜盐和铁 盐的作用过于猛烈应注意防止以上离子混入。醋 酸锰的催化作用缓和，但收率不够高，反应时间 长，加入硬脂酸钴可改善催化效果。 v芳胺和酚类所形成的自由基稳定，有抑制链式反 应进行的作用，应避免引入。 v强放热反应，开始需要较高温度以引发自由基， 引发后反应速率较大，应及时移出反应热。 v加压可提高反应速率。 17 二 对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙 酮的生产工艺原理及其过程 对硝基-溴代苯乙酮的制备 对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备 对硝基-乙酰胺基苯乙酮的制备 对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮的制 备 18 1 对硝基-溴代苯乙酮的制备 v原理 19 反应历程 20 工艺 v将对硝基苯乙酮及氯苯加到溴代罐中，加入 少量的溴（约占全量的2%3%）。保持反 应温度在2628，逐渐将其余的溴加入 。溴滴加完毕后，继续反应1h，然后升温 至3537，静置0.5h后，将澄清的反应 液送至下一步成盐反应。 21 2 对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐 的制 v原理 22 工艺 v1）将经脱水的氯苯加入干燥的反应罐内，加入干 燥的六次甲基四胺，加入上一步的反应液， 3338反应1h，然后测定反应终点。(取反应 物少许，过滤，往一份滤液中加入两份六次甲基 四胺的氯仿溶液，加热振摇，冷后如不呈混浊表 示已到反应终点)。 v2）盐酸加入搪玻璃罐内，降温至79加入对 硝基-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐。当转变为颗 粒状后，停止搅拌，静置，分出氯苯。 v3）加入乙醇，搅拌升温，在3234反应4h。 再加入适量水搅拌冷至-3，离心分离，得到对 硝基-氨基苯乙酮盐酸盐。 23 3 对硝基-乙酰胺基苯乙酮的 制备 v原理 24 工艺 加入母液，冷至03，加入对硝基-氨 基苯乙酮盐酸盐，加入乙酸酐，先慢后快地 加入38%40%的乙酸钠溶液。在 1822反应1h测定反应终点。 反应液冷至1013析出结晶，过滤，先 以1%1.5%碳酸氢钠溶液洗结晶至pH7。 再用10以下的清水冲洗至pH7，甩干称重 交缩合岗位。 25 4 对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙 酮 的制备 v原理 26 工艺 将甲醇加入反应罐内，升温2833，加 入甲醛溶液，随后加入对硝基-乙酰胺基 苯乙酮及碳酸氢钠，测pH应为7.5。温度逐 渐上升确认针状结晶全部消失，即为反应终 点。 反应完毕，降温至05，离心、过滤， 干燥得到对硝基-乙酰氨基-羟基苯丙酮 。 27 反应条件与影响因素 v碱度过高时，会产生副产物，即多羟甲基化 产物。用弱碱碳酸氢钠控制pH7.58.0可以 抑制此副反应。 v甲醛水溶液常含不定量的聚甲醛，聚甲醛解 聚速率较低，因此应尽量控制甲醛水溶液中 聚甲醛的含量。 28 三 氯霉素的生产工艺原理及其 过程 1.DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙 二醇的制备 2.DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二 醇的拆分 3.氯霉素的制备 29 1 DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基- 1,3-丙二醇的制备 v原理 30 工艺 异丙醇铝的制备； 缩合反应，形成六元环过度态； 还原反应，把羰基还原成仲醇基； 水解，把乙酰基除去； 氨基游离。 31 工艺过程 v于干燥的反应釜中加入洁净的铝片，少许无水三氯化铝及少量无水异 丙醇，升温使回流。放热，温度可达110左右。当回流稍缓和后， 在保持不断回流的情况下，缓缓加入其余的异丙醇。加毕，加热回流 至铝片全部溶解为止。冷却后，将制得的异丙醇铝/异丙醇溶液压至还 原反应釜中。 v将上述溶液冷至3537，加入无水三氯化铝，升温至65左右反应 0.5h，使异丙醇铝部分地转变为氯代异丙醇铝。之后，加入缩合物， 于6062反应4h。 v还原完毕，将反应物压至盛有水及少量盐酸的水解釜中。搅拌下蒸出 异丙醇后，稍冷，加入上批的“亚胺物”，加入浓盐酸升温至7680， 反应1h左右。在此期间，减压回收异丙醇。 v然后，将反应物冷至3，使“氨基醇”盐酸盐结晶析出，过滤就得氨基 醇盐酸盐。 v将氨基醇盐酸盐加母液溶解，分去浮在上层得“红油”，加碱液中和至 pH7.67.8，有氢氧化铝析出，加入活性炭于50脱色，过滤，滤液 用碱液中和至pH9.510，氨基醇析出。冷至接近0，过滤，湿产品 直接送下步拆分。母液套用于溶解氨基醇盐酸盐。 v每批母液除部分供套用外还有剩余，其中含有胺基醇，可加入苯甲醛 ，使脱水缩合生成Schiff碱(“亚胺物”)，过滤，在下批反应物加盐酸水 解前并入，可提高收率。 32 反应条件与影响因素 v反应宜无水。有研究表明，在其它条件不变 的情况下，使用含水0.5%的异丙醇的收率 较含水0.1%的异丙醇的收率低68%。 v可逆反应，异丙醇宜大大过量。 33 2 DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨 基-1,3-丙二醇的拆分 v原理 34 立体化学，选择性地生成苏式产物的原因：异丙 醇铝与对硝基-a-乙酰胺基-b-羟基苯丙酮形成六员 环椅式过渡态，氢根从“椅子”上面进攻羰基碳， 形成苏式结构。 35 工艺 v将水、“氨基醇”盐酸盐及右旋“氨基醇” 加入 拆分罐内，升温至5055 ，加入活性 炭脱色，过滤。投入消旋体，在压力 2.1104Pa（160mmHg ） 以下搅拌加热， 升温至全溶（ 约在6065 ），保温蒸 发水分，然后逐渐冷却降温析出，冷至 35，冷却，过滤，母液变为左旋。 v将合并洗液的母液加入拆分罐内，再次投入 “ 氨基醇”消旋体，操作同上。 36 3 氯霉素的制备 v原理 37 工艺 v将甲醇置于干燥的反应罐内，加入二氯乙酸 甲酯，在搅拌下加入右旋“氨基醇”，于65 左右反应1h 。加入活性炭脱色，过滤，在 搅拌下往滤液中加入蒸馏水，使氯霉素析出 。冷至15 过滤，洗涤、干燥，得到氯霉 素成品。 38 5.2 头孢氨苄的生产工艺 39 主要内容 头孢氨苄简介 头孢氨苄生产工艺 40 一 头孢氨苄简介 发展过程 结构 名称 药理性质 理化性质 41 1 发展过程 美国Eil Lilly公司和英国Glaxo公司 日本盐野义制药和鸟居药品公司 1970年10月销售胶囊剂 42 发展过程 青霉素 头孢菌素 一代头孢菌素 二代头孢菌素 三代头孢菌素 四代头孢菌素 43 发展过程 头孢菌素C 7-氨基头孢烷酸(7-ACA) 头孢氨苄 44 2 头孢菌素C的结构 45 7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的结构 46 头孢氨苄的结构名称 又称先锋头孢力新 (6R,7R)-3-甲基-7-(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂 双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸一水合物 47 4 药理性质 v抗菌谱： 对G+菌效果较好 对G-菌效果较差 v临床用途： 呼吸道 泌尿道 皮肤和软组织 生殖器官 v不良反应： 过敏反应 胃肠功能紊乱48 剂型 v胶囊剂 v片剂 v糖浆剂 v颗粒剂 v复粒胶囊剂 49 头孢氨苄理化性质 v白色或乳黄色结晶性粉末，微臭； v水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不 溶； v在固态及干燥状态下比较稳定，遇热 、强酸、强碱和紫外线均易分解； vpH3.55.5，其水溶液在pH8.5以下较 稳定，但在pH9以上则迅速被破坏。 50 二 头孢氨苄生产工艺 微生物酶酰化法 苯甘氨酸无水酰化法 苯甘氨酰氯与7-氨基脱乙酰基头孢烷酸 (7-ADCA)缩合法 51 1 微生物酶酰化法 52 2 苯甘氨酸无水酰化法 v原理: 1）以苯甘氨酸为原料，进行二次酰基化 2）将7-ADCA与三甲基氯硅烷反应 a）+ b） 头孢氨苄 53 过程 54 55 3 苯甘氨酰氯与7-ADCA缩合法 v原理 以青霉素G（青霉素V）钾为原料，通过扩环重 排，裂解为7-氨基脱乙酰基头孢烷酸(7-ADCA) ，再与D-(-)-苯甘氨酰氯缩合。 56 反应全过程 57 1）酯化 58 工艺 59 2）氧化 60 工艺 61 3）开环重排 62 63 工艺 64 4）氯化 65 工艺 v将重排物溶入二氯乙烷，冷却至- 10， v加入吡啶和五氯化磷，于-5反应2h 。 66 5）醚化水解 67 工艺 68 6）成盐 69 工艺 70 7 ）酰化 71 工艺 72 8）水解 73 工艺 74 生产工艺流程 75 5.3 氢化可的松的生产工艺 76 一 概述 v氢化可的松（Hydrocortisone) v化学名：11,17，21-三羟基孕甾4-烯 3,20二酮(11，17，21-trihydroxypregn-4 -ene-3,20-dione) 77 性质 v氢化可的松又名皮质醇，为白色或几乎白色 的结晶性粉末，无臭，初无味，随后有持续 的苦味，遇光渐变质。熔点212222， 熔融时同时分解，不溶于水，几乎不溶于乙 醚，微溶于氯仿，能溶于乙醇（1：40）和 丙酮（1：80） 78 药理作用 v氢化可的松又称皮质醇。主要药理作用： 能影响糖代谢，并具有抗炎、抗病毒、抗休克 及抗过敏作用，临床用途广泛，主要用于肾上 腺皮质功能不足，自身免疫性疾病（如肾病性 慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎 ），变态反应性疾病（如支气管哮喘、药物性 皮炎），以及急性白血病、眼炎及何杰金氏病 ，也用于某些严重感染所致的高热综合治疗。 副作用： 对充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎 用；对重症高血压、精神病、消化道溃疡、骨 质疏松症忌用。 氢化可的松作为天然皮质激素，疗效确切，在 临床上一直不减其重要作用。 79 二 合成路线及其选择 v全合成需要30多步化学反应，工艺工程复杂，总 收率太低，无工业化生产价值。 v目前国内外制备氢化可的松都采用半合成方法。 v甾体药物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。 如从薯芋科植物得到薯芋皂素，从剑麻中得到剑 麻皂素，从龙舌竺中得到番麻皂素，从油脂废气 物中获得豆甾醇和谷甾醇，从羊毛脂中得到胆 甾醇。这些都可以作为合成甾体药物半合成原料 。 v60%的甾体药物的生产原料是薯芋皂素，近年来 ，由于薯芋皂素资源迅速减少，以及C17边链 微生物氧化降解成功，国外以豆甾醇、 谷甾 醇作原料的比例已上升。 80 81 v薯芋皂素立体构型与氢化可的松的一致，A环带有 羟基，B环带有双键，易于转化为4-3-酮的活性 结构，合成工艺相当成熟。我国主要以薯芋皂素 为半合成原料。剑麻皂素和番麻皂素的资源在我 国也很丰富，但尚未得到充分利用。 v比较薯芋皂素与氢化可的松的化学结构，可知必 须去掉薯芋皂素中的E、F环，而薯芋皂素经开环 裂解去掉E、F环后，可得到关键中间体双烯醇 酮醋酸酯（8-8）。从8-8到氢化可的松，除将C 3羟基转化为酮基，C5,6双键移到C4,5位， 还需引入三个特定的羟基。 薯芋制氢化可的松 82 反应过程 83 v这些基团的转化和引入，有的较易进行。如C-3位 的羟基经直接氧化可直接得到酮基，同时还伴有 5双键的转位。C-21上有活泼氢，可通过卤代之 后再转化为羟基；利用16双键存在，开经过环氧 化反应转为C-17位羟基，并且由于甾环的立体效 应使得C-17位羟基刚好为构型。最关键一步是 C-11 -羟基的引入。 v由于C-11位周围没有活性功能基团的影响，采用 化学法很困难。应用微生物氧化法完美地解决了 这一难题。黑根霉菌和犁头霉菌：前者专一性的 在C-11位引入羟基，而后者引入羟基。 84 犁头霉菌 黑根霉菌 工艺路线 85 三 以犁头霉菌氧化工艺路线研 究生产工艺 5.16-孕甾二烯-3-醇-20-酮-3-醋酸酯的制备 16-17-环氧黄体酮的制备 17-羟基黄体酮的制备 4-孕甾烯-17，21-二醇-3，20-二酮的制备 氢化可的松的制备 86 氧化开环，水解，消除等过程 87 工艺 v将薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反应罐内， 195200，反应50min，反应毕，冷却， 加入冰醋酸，用冰盐水冷却至5以下，投 入预先配制的氧化剂（由铬酐、醋酸钠和水 组成），急剧升温，在6070保温反应 20min，加热到9095，冷却后，加水稀 释。用环已烷提取，分出水层；有机萃取液 减压浓缩至近干，加适量乙醇，再减压蒸馏 带尽环已烷，再加乙醇重结晶，甩滤，用乙 醇洗涤，干燥，得双烯醇酮醋酸酯精品。 88 89 90 工艺 v将双烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反应罐内，通入氮气， 在搅拌下滴加20%的氢氧化钠液，温度不超过30,加 毕，降温到222, 逐渐加入过氧化氢，控制温度 30以下，加毕，保温反应8h，抽样测定双氧水含量 在0.5%以下。环氧物熔点在184以上，即为反应终 点。静置，析出，得熔点184190。用焦亚硫酸中 和反应液到pH78, 加热至沸，减压回收甲醇，用甲苯 萃取，热水洗涤甲苯萃取液至中性，甲苯层用常压蒸 馏带水，直到馏出液澄清为止，加入环已酮，再蒸馏 带水到流出液澄清。加入预先配制好的异丙醇铝，再 加热回流1.5h，冷却到100以下，加入氢氧化钠液， 通入水蒸气蒸馏带出甲苯，趁热滤出粗品，用热水洗 涤滤饼到洗液呈中性。干燥滤饼，用乙醇精制，甩滤 ，滤饼经颗粒机过筛、粉碎、干燥，得环氧黄体酮， 熔点207210,收率75%。 91 92 工艺 v将含量56%的溴氢酸预冷到15加入环氧黄体酮 ，温度不超过2426,加毕，反应1.5h，将反应 物倾入水中，静置，过滤，再用水洗涤到中性和 无溴离子，得到16溴17羟基黄体酮。使 其溶于乙醇中，加入冰醋酸及Raney镍，封闭反 应罐，尽量排出罐内空气。然后在1.96104Pa的 压力下通入氢气，于3436滴加醋酸铵吡啶 溶液，继续反应直到除尽溴。停止通入氢气，加 热到6568保温15min，过滤，滤液减压浓缩回 收乙醇，冷却，加水稀释。析出沉淀，过滤，用 水洗涤滤饼至中性，干燥得17羟基黄体酮，熔 点184，收率95%。 93 94 工艺过程 v在反应罐内投入氯仿及氯化钙甲醇溶液的1/3量 ，搅拌下投入17羟基黄体酮，待全溶后加入氧 化钙，搅拌冷至0。将碘溶于其余2/3的氯化钙 甲醇溶液中，慢慢滴入反应罐中，保持温度在 02 ,滴毕，继续保温搅拌反应1.5h，加入预冷 至10的氯化铵溶液，静置，分出氯仿层，减 压回收氯仿到结晶析出，加入甲醇，搅拌均匀， 减压浓缩至干，即为1721-碘羟基黄体酮。加 入DMF总量的3/4,使其溶解，降温到10 左右， 加入新配制的醋酸钾液，逐步升温反应到90 , 再保温反应0.5h，冷却到10 ,过滤，用水洗 涤，干燥得醋酸化合物。熔点226 ,收率95%。95 96 工艺过程 v将犁头霉菌（Absidia orchidis)在无菌操作条件下于培 养基上培养79天，在2628温度下，待菌丝生长 丰满，孢子均匀，即可在冰箱储存备用。 v将玉米浆、酵母膏、硫酸铵、葡萄糖及水加入发酵罐 中，搅拌，用氢氧化钠液调pH为5.76.3,加入0.3%的 豆油。在120灭菌0.5h，通入无菌空气，降温到 2728,接入犁头霉菌孢子混悬液，维持罐压 5.88104Pa。通气搅拌2832h。镜检菌丝生长，无 杂菌；用氢氧化钠溶液调pH值5.56.0,投入发酵体积 的0.15%的中间体化合物乙醇溶液，调节好通氧量， 氧化814h，再投入0.15%中间体化合物乙醇溶液， 氧化40h。取样做比色试验，检查反应终点，到达终 点后，滤出菌丝，发酵液用醋酸丁酯多次萃取，合并 提取液，减压浓缩至适量，冷却至010,过滤，干 燥得氢化可的松粗品。熔点195以上。母液中主要 组分为体。 97 v将粗品加入1618倍8%甲醇二氯乙 烷溶液中，加热回流使其全溶解，趁 热过滤，滤液冷至0-5，过滤，干燥 ，得氢化可的松。熔点205. v上述分离物再加入1618倍甲醇及活 性碳，加热回流使溶。趁热过滤，滤 液冷至05,过滤，干燥。得氢化可 的松，熔点212222,收率44%。 98 5.4 紫杉醇的生产工艺 99 内容 紫杉醇简介 紫杉醇生产工艺 100 紫杉醇简介 发展过程 结构 名称 药理性质 101 1 发展过程 v天然提取 v组织和细胞培养 v化学合成 102 2 紫杉醇的结构名称 5, 20-环氧-1, 2, 4, 7, 13-五羟基-紫杉-11-烯-9-酮-4-乙酸酯- 2-苯甲酸酯-10-乙酰基-13- (2R, 3S) -N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨 酸酯 103 理化性质： v针状结晶（甲醇一水），熔点：213- 216（分解），20D-49（甲醇）。可溶 于甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷，三氯甲烷 等有机溶剂，难溶于水（在水中溶解度仅为 0.006mg/ml），不溶于石油醚。与糖结合 成苷后的水溶性大大提高，但在脂溶性溶剂 中溶解性降低。 104 v多烯紫杉醇是来自植物的抗肿瘤新药，为有 丝分裂抑制剂。在临床上，多烯紫杉醇作为 化疗药物已经广泛用于治疗肺癌、头颈部癌 和食管癌等多种肿瘤，表明了较好的治疗效 果。其通过促进细胞微管蛋白聚集和抑制其 去多聚化而使细胞发生G2/M期阻滞，另外 该药还有促进细胞凋亡的作用，是比较理想 的放疗增敏药物。 105 药理作用 v紫杉醇对动物移植性肿瘤B16、Lewis肿瘤 、P388和C38等癌细胞有较强抑制生长作 用；对KB细胞集落形成的抑制强度超过长 春新碱和秋水仙碱；还能使肝癌、乳腺癌、 子宫癌、白血病、淋巴癌等癌细胞自然死亡 ，且癌细胞株自然死亡率随紫杉醇浓度升高 而增加。 106 v它是20世纪90年代国际上抗癌药三大成 就之一。它的化学结构新颖，抗癌作用机 理独特，其适应症为转移性卵巢癌和乳腺 癌，对食道癌和肺癌等也有一定疗效，并 且不会导致外周神经病恶化，远期骨髓毒 性以及其他远期不良反应。 因此它是化学、化工及医学中非常有用的 一种物质。 107 v目前已有研究表明该药具有良好的放疗增 敏作用，这个浓度远低于细胞毒性作用所 需要的水平。多烯紫杉醇通过诱导肿瘤细 胞发生G2/M期阻滞和促进细胞凋亡来实 现其增敏作用，而射线作用于肿瘤细胞后 最终也使细胞发生凋亡 。 108 v1992年12月美国 FDA正式批准紫杉醇用于 治疗转移性卵巢癌，后又批准用于转移性 乳腺癌。100公斤紫杉醇大约能治疗5万多 个肿瘤病人，现在国际市场上1公斤紫杉醇 的最低价格是26.5万美元。 109 紫杉醇的来源 v紫杉又名红豆杉、赤柏 松，为紫杉科紫杉属长 绿针叶乔木，是世界珍 稀濒危物种，国家一级 保护植物。因其药用价 值巨大，世界各国将其 列为“国宝”，素有“植物 黄金”之称。目前在我国 共有4个种和1个变种， 即云南红豆杉、西藏红 豆杉、东北红豆杉、中 国红豆杉和南方红豆杉 （变种）。但在我国资 源并不丰富。 110 v紫杉醇在野生红豆杉植株中含量 很低，即使是含量最高的部位 树皮中也只有万分之二左 右。如果以红豆杉树皮为原料， 每提取1公斤紫杉醇就要活剥10 吨树皮！美国的太平洋红豆杉资 源比中国多，早在1992年美国 政府就颁布法令，砍一棵红豆杉 罚款1万美元。因此，国外就有 人到中国来收购红豆杉树皮， 20世纪90年代初期，在云南曾 刮起一股滥砍滥伐的歪风，当地 的野生红豆杉几乎遭受灭顶之灾 。红豆杉生长缓慢，要上百年才 能成材，而1公斤树皮只卖5元 钱。 111 v1994年，中国医学科学院 药物研究所有关专家会同 中国科学院的专家，在一 次保护野生红豆杉资源专 题会议上向林业部建议我 国亦应颁布保护这种野生 资源的法令。1995年野生 红豆杉被列为国家一级保 护植物，相当于“植物中的 大熊猫”，严禁砍伐。 112 紫杉醇来源的最新设想 v目前生产紫杉醇的原料主要是红豆杉树皮 ，而红豆杉是世界濒危的珍稀保护物种， 所以要在地球上得到紫杉醇非常难。由于 太空环境如微重力、高真空等条件与地面 环境有天壤之别，可以将紫杉醇菌带到宇 宙飞船中，实验证明，在太空特殊环境的“ 洗礼”中，紫杉醇产生菌不但能够存活，而 且它的繁殖速度可以比地面高出许多倍， 这就有望彻底解决紫杉醇来源稀有的难题 。 113 v从自然资源中提取药物，造福患者，本 是件治病救人的好事，但如何在药物开 发和保护自然资源之间寻求平衡，这是 我们今天必须面对的现实问题。 114 v完全从生物中提取是远远不够的，而且破 坏生态环境，这要求我们必须经过另外的 一条道路。 ？ 什么道路呢 115 现今可以选择的道路： v1.生物合成 v2.利用紫杉树的细枝、叶等可再生材料 ，提取初级原料，再人工半合成生产紫 杉醇 v3.有机化学合成 116 生物合 成 v1 植物组织培养 v植物组织培养利用植物细胞全能性，可利用 红豆杉植株嫩茎、针叶、树皮、形成层、假 种皮、胚等作为外植体进行培养 ，从而形 成大量的提取原料。目前国内外有很多报道 ，取得了显著成果。 117 A 红豆杉组培苗的生 产 v选取红豆杉优良品种、优质器官（紫杉醇含 量）作为外植体，接种于培养基中经过愈伤 组织形成、生根、幼苗芽从形成等步骤，在 实验室可获得大量的组培苗，经过基质移栽 、练苗、检查疫后成为生产用苗，其数量是 相当巨大的。 118 B 红豆杉细胞培养 v利用组织培养技术对红豆杉细胞培养，直接分离 得到紫杉醇，这是一条很有发展潜力的获取紫杉 醇的途径，现已有9种红豆杉植物建立了细胞悬浮 培养系统，培养技术的研究取得了很大进展。 v细胞悬浮培养，培养基大多使用B5培养基，碳源 大多为蔗糖，果糖对紫杉醇含量的提高有一定的 作用，而半乳糖对细胞生长作用显著，高浓度蔗 糖（40g/L）能提高培养细胞紫杉醇的含量有利于 细胞生长 。 119 2 微生物 生产 vStierle等从短叶红豆杉韧皮部分离到一种寄 生真菌（Taxomyces andreanae）可以在 特定的培养基中产生紫杉醇及其相关化合物 ，但由于目前产量极低，还未能在生产中得 到应用。通过改变培养条件和应用重组 DNA技术，可望提高紫杉醇的产量。 120 v由于根是除树皮外紫杉醇含量较高的器官 ，人们利用发根农杆菌（Agrobacterium rhizogenes）侵染红豆杉植物外植体诱导生 根，通过此培养系统进行紫杉醇生产的尝 试，因为这一培养系统无需外援激素、发 根生产迅速、遗传性状稳定而受到重视 。 v积极寻找能合成紫杉醇或其类似的微生物 ，从微生物的合成途径中定位关键酶和克 隆相关基因，将比对植物的研究有更大的 意义。 121 3 使用生物工程法来合 成 v利用生物工程的方法大规模生产紫杉醇是使 用生物工程手段，培育、筛选出可大量产生 紫杉醇的菌株，通过对它们不断地扩充培养 ，实现在培养基里“无限制地”生产紫杉醇， 而无须再去砍伐自然界已所剩无几的红豆杉 树。 122 实例 v目前已从一棵百年红豆杉的树皮中分离、 筛选出一株紫杉醇产生量十分可观的菌种 ，命名为HQD33，然后利用化学、物理 等多种方法多次诱变、优化其基因结构， 再利用生物工程的手段进行处理，最终培 育构建出在每升培养液中可产出448.52微 克紫杉醇的高产菌株。 123 人工半合成 v为了保护紫杉树珍贵的资源，避免大量采集紫杉 树树皮造成资源破坏，应将目标瞄向了利用可再 生资源进行紫杉醇的生产。百时美施贵宝公司在 充分保证泰素产品质量的前提下，1994年，他们 成功地利用紫杉树的细枝、叶等可再生材料，提 取初级原料，再人工半合成生产紫杉醇。其半合 成生产方法获得了美国FDA的批准。从此，太平 洋紫杉树不再被破坏性采集，泰素的持续生产供 应也得到了保障。 124 有机合成 v紫杉醇分子结构复杂,具有特殊的三环6+8+6碳架和桥头 双键以及众多的含氧取代基。其全合成引起国内外许多有 机化学家的兴趣。先后共有30多个研究组参与研究,实属罕 见。经20多年的努力,于1994年才由美国的R.A.Holton与 K.C.Nicolaou两个研究组同时完成紫杉醇的全合成。 v后来,S.T.Danishefsky(1996年)、P.A.Wen-der(1997年)、 T.Mukaiyama(1998年)和I.Kuwaji-ma(1998年)4个研究组 也完成这一工作。6条合成路线虽然各异,但都具有优异的 合成战略,把天然有机合成化学提高到一个新水平。 125 有机合成的步骤 126 二 紫杉醇生产工艺 v工艺流程分三个阶段： 合成紫杉醇的侧链（或前体物） 选择性保护母环巴卡亭III或10-DAB、使侧 链与母环发生酯化反应去除保护基 得到紫杉醇 127 128 129 5.5扑热息痛的合成工艺 v1 概述 v解热镇痛药是临床上常用的一类药物，有的已人工合成 100多年，至今仍被广泛使用(如阿司匹林)。此类药物种 类繁多，有水杨酸类、酚类和乙酰苯胺类等。它们能使 体温降至正常水平，并可解除某些躯体疼痛。 v其解热原理是作用于下丘脑的体温调节中枢，通过皮肤 血管扩张，散放出汗，而使升高的体温恢复正常。 v扑热息痛(对乙酰氨基酚，Paracetamol， Acetaminophen)属于乙酰苯胺类解热镇痛药。 v扑热息痛于本世纪40年代开始在临床上广泛使用，现已 收入各国药典。尤其是自60年代，发现非那西丁 (Phenacetin)对肾小球及视网膜有严重毒副作用以来，逐 渐形成了以扑热息痛代替非那西丁的局面。 v截止到2004年，我国的扑热息痛中间体对氨基苯酚的 产量已达到3万吨以上 130 扑热息痛，化学名为对乙酰氨基苯酚，结构式为 v本品为白色、类白色结晶或结晶性粉末。无臭，味微苦。在热水或乙 醇中易溶，在丙酮中溶解，在水中微溶。熔点为168172。 v扑热息痛系乙酰苯胺或非那西丁在体内的代谢产物。它的解热镇痛作 用与非那西丁相仿，其解热效果与阿司匹林相似，但消炎效果较阿司 匹林差。口服后吸收较迅速，在血液中的浓度能较快地达到蜂值(约 0.51h)。在体内代谢产物主要为葡萄糖醛酸盐及少量硫酸盐，自尿中 排出。 v扑热息痛对胃无刺激作用，故胃病患者宜用；无阿司匹林的过敏反应 ，婴儿、儿童及妇女用于退烧、镇痛较为安全。至目前为止，未见有 明显的危害和致病性的报道。可用于治疗发热、头痛、关节痛、肌肉 痛和神经痛等。 131 2 扑热息痛的合成路线 v由反合成分析知，合成对氨基苯酚是合成扑 热息痛的关键，本节将着重介绍对氨基苯酚 的几种合成路线 132 2.1 以对硝基苯酚钠为原料的合成路线 v对硝基苯酚钠也是染料和农药中间体，其合成方 法较成熟，产量很大，成本低廉。可由氯苯经硝 化和水解等反应制得。对硝基苯酚钠经酸化、还 原和酰化可制得扑热息痛 v此路线反应经典，适合大生产，但原料供应常常 受染料和农药生产的制约，有时很紧张；制备对 硝基苯酚钠的中间体对硝基氯苯毒性又很大，且 用铁屑/盐酸还原后，产生的铁泥在“三废”防治和 处理上也存在困难。 v此法是目前我国扑热息痛生产采用的方法 133 2.2 以苯酚为原料的合成路线 v1) 苯酚亚硝化法 v苯酚在05下与亚硝酸钠和硫酸反应，生 成对亚硝基苯酚，再经还原可得对氨基苯酚 。此法较成熟；收率为8085%，但使用硫 化钠作还原剂，成本嫌高 134 (2) 苯酚硝化法 v由苯酚硝化可得对硝基苯酚，反应时需冷却 (05)，且有二氧化氮气体产生。因此， 设备要求较高 135 (3) 苯酚偶合法 v本法原料易得，收率可达9598%。但氢解 反应需用昂贵的钯/炭作催化剂，从成本考 虑，这条路线并不理想 136 2.3 以硝基苯为原料的路线 v硝基苯价廉易得，它可由铝屑还原或电解还 原或催化加氢等方法直接还原成中间体对氨 基苯酚。工艺流程较短，值得探讨。早在 1979年，Harting Chemicals公司就建成了 电解还原法生产对氨基苯酚的生产装置。 v这类反应经苯基羟胺(苯胲)中间体，由 Bamberger重排(1894)完成 137 (1) 铝屑还原法 v苯胲是中间产物，不分离。此路线流程短， 所得对氨基苯酚质量较好，副产物氢氧化铝 可通过加热过滤回收 138 (2) 电解还原法 v此法也是经苯胲一步合成对氨基苯酚。一般采用 硫酸为阳极溶剂，铜作阴极，铅作阳极，反应温 度为8090。其优点是可对还原过程进行控制 ，收率较高，副产物少。 v除日本某些公司采用外，本法在工业生产中应用 不多，一般仅限于实验室合成或中型规模生产。 原因是电解设备要求高，须用密闭电解槽防止有 毒的硝基苯蒸气溢出，且电极腐蚀较多等。但在 电力资源充足，成本可进一步降低的情况下，用 该法是可行的 139 (3) 催化加氢法 v此法同样是经苯胲一步合成对氨基苯酚。 v但苯胲能继续还原为苯胺，这是本法最主要的副反应，其副产物生成 量约为1015%。铁、镍和钴等金属有利于苯胲转化成苯胺，而铝、 硼和硅等元素及其卤化物可使硝基苯加速转化成对氨基苯酚，并使苯 胺的生成量降至最少。苯胺等副产物可加少量氯仿或氯乙烷处理除去 。 v本法一般采用活性炭负载的贵金属作催化剂，如铂、钯或铑等，反应 可在常压或低压下进行。此外，还可以用铂/钌复合催化剂，它可部分 抑制副反应。苏联专利报道了以硫化物(如PtS2/C)为催化剂的方法。 Kopper公司则采用MoS3/C作催化剂，其优点是价格便宜，不易中毒 ，可多次循环使用而不丧失活性，等等。 v实际上，如能解决反应的选择性问题、分离问题和催化剂的寿命与套 用问题，硝基苯一步催化加氢法在氢源充足的地域是最好的合成对氨 基苯酚的方法。 140 扑热息痛的合成路线总结 141 3 对氨基苯酚的生产工艺 v3.1 对硝基苯酚的制备 v(1) 工艺原理 v对硝基苯酚钠用酸中和，即析出对硝基苯酚 ，它易溶于热水中。因此向对硝基苯酚钠中 加入强酸，中和到pH50%) =1:1:1(质量)。 v操作方法：将物料投入酰化釜，用夹套蒸气加热至 110左右，回流反应4h，控制蒸出稀酸速度为每 小时蒸出总量的1/10，待内温升至130以上，取 样检验对氨基苯酚残留量50%)，转入结晶釜结晶，离心，先用少量稀酸洗 ，再用大量水洗至滤液近无色，得扑热息痛粗品。 v搅拌下将扑热息痛粗品、水及活性炭加热至沸腾， 调节pH5.05.5，保温5min。将温度升至100时， 趋热压滤，除去活性炭。 v滤液冷却结晶(加适量焦亚硫酸钠)，离心，滤饼用 大量水洗至近无色，再用蒸馏水洗涤，离心脱水， 干燥得扑热息痛成品。滤液经浓缩、结晶，离心后 再精制。 149 5.6布洛芬的合成工艺 150 6.1 概述 v布洛芬(Ibuprofen，Brufen)的化学名为2-(4- 异丁基苯基)丙酸。化学结构如下 ： 151 v本品为白色结晶性粉末，稍有特异臭，几乎无味 ，几乎不溶于水，易溶于甲醇和丙酮等有机溶剂 及碱液中。熔点74.577.5。 v布洛芬是一种非甾体消炎镇痛药，其消炎、镇痛 和解热作用比阿司匹林大1632倍。 v与一般消炎镇痛药相比，其作用强而副作用小， 对肝、肾及造血系统无明显副作用。特别是对胃 肠道的副作用很小，这是布洛芬的优势。 v适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨 关节炎、强直性脊椎炎、神经炎、咽喉炎和支气 管炎等。 v布洛芬是1967年由英国试制成功并首先生产的， 此后日本、加拿大、联邦德国和美国等国家相继 投产。1972年，国际风湿病学会推荐本品为优秀 的风湿病药品之一。 v1975年后，国内有厂家开始试制生产。 152 2 布洛芬的合成路线 v2.1 以异丁苯(衍生物)为原料 v(1) 异丁苯与乳酸衍生物反应(一步法) v乳酸对甲苯磺酸酯与异丁苯在过量的 AlCl3存在下一步反应生成布洛芬。主要 缺点是产物中有大量的异构体，产品质 量差，收率低。 153 (2) 格氏反应法 v用异丁苯的衍生物为原料、经格氏反应合成 布洛芬。收率较高，但需用格氏试剂，反应 条件苛刻。大多数原料须自制，所用试剂价 格昂贵，乙醚易燃易爆不适合工业化生产。 154 (3) 氰化物法 v以对异丁基苯乙腈为中间体，经甲基化、水 解得布洛芬。其中氯甲基化、氰化步骤中所 用原料均有毒性，故操作要求较高，且存在 设备腐蚀和“三废”问题 。 155 2.2 以乙苯为原料 v以乙苯与异丁酰氯为原料经酰化、溴化、氰 化、水解和还原制备布洛芬。原料较贵，工 业化价值不大。 156 2.3 以异丁基苯乙酮为原料 v异丁基苯乙酮与氯仿在相转移催化剂存在下 反应，产物再经氢解制得布洛芬。反应条件 要求较高，副反应也较多。 157 2.4 环氧羧酸酯法(布洛芬的工 业生产方法) v是目前国内采用的主要方法。异丁苯与乙酰氯经傅-克反应得 异丁基苯乙酮，再与氯乙酸异丙酯发生Darzens缩合，产物 经水解、中和及脱羧反应制得异丁基苯丙醛，异丁基苯丙醛 经氧化或经成肟、消除再水解成布洛芬。 v各步反应收率都比较高，其中醛肟法不存在 氧化法的“三废”问题，更适合工业生产 158 Darzens 反应 反应机理 159 3 布洛芬的生产工艺 v3.1 4-异丁基苯乙酮的合成 v(1) 工艺原理 v在三氯化铝的催化下，乙酰氯与异丁苯 发生傅-克酰化反应。由于异丁基是体积 较大的邻对位定位基，乙酰基主要进入 其对位，生成4-异丁基苯乙酮。反应需 无水操作。 160 (2) 工艺过程 v将计量好的石油醚、三氯化铝加入反应 釜内，搅拌降温至5以下，加入计量的 异丁苯，其间控制釜内温度90%。 v粗品再经溶解、脱色、结晶、离心和干燥，即得精品布洛芬。 165 5.7 利多卡因的合成工艺 166 1 概述 v利多卡因(Lidocaine)，通用名为Lignocaine ，化学名称为N-(2,6-二甲苯基)-2-(二乙氨基 )乙酰胺。其盐酸盐一水合物的结构式为 167 理化性质： v利多卡因盐酸盐为白色结晶性粉末，无臭，味苦，继而 有麻木感。极易溶于水及乙醇。mp7579。 v利多卡因是可卡因的衍生物。是局部麻醉药物。其局麻 作用、穿透能力、扩散性和持续时间均为普鲁卡因的1倍 ，安全范围较大，传统上主要用于阻滞麻醉及硬膜外麻 醉。 v近年来本品成为治疗急性心肌梗塞、室性心律失常的主 要药物。比其它抗心律失常药物的优越之处在于它作用 时间短，不影响房室结传导，无负性肌力作用。 v最近又发现了某些新用途，如治疗眩晕症、耳呜、癫痫 持续状态等。 v本品最常见的副作用是影响中枢神经系统，产生嗜睡。 较严重的副作用是感觉异常、麻木、视力听力障碍和肌 肉抽动。 168 2 利多卡因的合成路线 v以间二甲苯为原料制得2,6-二甲基苯胺，再 与氯乙酰氯及二乙胺缩合制得利多卡因，此 法是长期以来国内外采用最多的合成路线。 169 3 利多卡因的生产工艺 v3.1 2,6-二甲基硝基苯的合成 v(1) 工艺原理 间二甲苯用混酸硝化，得到邻对位产物，目标产物通过蒸馏分出。 170 (2) 工艺过程 v配料比：间二甲苯:混酸(56.5%硫酸、28.5%硝酸 、15%水)=1:2.08(wt)。 v操作方法：将间二甲苯冷却至10以下，分批加 入冷却后的混酸，第一阶段保持温度1517， 3h加完；第二阶段保持温度17 25，2h内加完 ；最后阶段保持2530，1h加完。加毕，于 30下保温搅拌2h，静置分层，分出上层硝化物 ，水洗至刚果红试纸不显酸性为止。减压蒸馏， 收集105145/110mmHg粗馏分，再将其减压 精馏，收集100110/100 mmHg的馏分为2,6- 二甲基硝基苯。收率9%。 171 3.2 2,6-二甲基苯胺的合成 v(1) 工艺原理 172 (2) 工艺过程 v配料比：2,6-二甲基硝基苯:铁粉:盐酸:水= 1:1:0.15:2(mol)。 v操作方法：搅拌下将铁粉徐徐加入水和盐酸 中，加热回流15min。缓缓滴加2,6-二甲基 硝基苯，约4h加完。补加盐酸，回流反应 12h。检查还原完全后，降温至60以下， 加碳酸钠溶液，再加水稀释，加热蒸馏至馏 出液无油珠为止。分取馏出液油层，用固体 碱干燥，得2,6-二甲基苯胺。收率95。 173 3.3 2,6-二甲基氯代乙酰苯胺的 合成 v(1) 工艺原理 本反应是用氯乙酰氯对2,6-二甲基苯胺的氨基进行酰化。 174 (2) 工艺过程 v配料比：2,6-二甲基苯胺:氯乙酰氯:苯= 1:1.1:8(wt)。 v操作方法：将无水苯及2,6-二甲基苯胺溶于一定量 的冰醋酸中，冷却至10后，搅拌下缓缓滴加氯 乙酰氯，温度不超过30，一次加入适量半饱和 醋酸钠溶液，搅拌反应1h，再保温回流反应8h。 冷却结晶。离心，得到2,6-二甲基氯氮代乙酰苯胺 粗品，水洗后干燥。mp138，收率75%。 175 3.4 利多卡因碱的合成 v(1) 工艺原理 SN2反应。 176 (2) 工艺过程 v配料比：2,6-二甲基氯代乙酰苯胺:二乙胺:苯 =1:1.25:45(wt)。 v操作方法：将2,6-二甲基氯代乙酰苯胺和二乙胺溶于无水 苯，搅拌15min。加热回流67h，回收大部分苯后冷却， 析出盐酸二乙胺结晶。过滤，用苯洗涤结晶。苯层用 3mol/L盐酸提取两次，合并酸提取液，加入活性炭，加热 脱色过滤，滤液冷却后加30%氢氧化钠溶液，直至沉淀不 再增加。将沉淀(有时为油状物)溶于乙醚，无水碳酸钾干 燥后蒸出乙醚。残留的粗品进行真空分馏，控制温度间距 在12内，得利多卡因碱。mp6869，收率76%。 177 3.5 利多卡因盐酸盐的合成 v(1) 工艺原理 178 (2) 工艺过程 v配料比：利多卡因碱:试剂盐酸:氯化氢:丙酮 =1:0.12:适量:2.5(wt量比)。 v操作方法：将利多卡因碱溶于试剂盐酸中， 加丙酮搅拌溶解。通氯化氢至pH4，加活性 炭加热回流30min。压滤，滤液冷却、结晶 、干燥，得利多卡因盐酸盐。收率为81.5% ，总收率4%(以间二甲苯计)。 179 4 工艺改革及综合利用 v4.1 工艺改革 v以上2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯缩合法是合成利多 卡因的经典方法。但在制备氯乙酰氯时，常用氯 乙酸与氯化亚砜或三氯化磷反应，放出大量酸性 气体，于环保不利。 v改进法是以N,N-二乙胺基乙酸甲酯在甲醇钠存在 下与2,6-二甲基苯胺反应合成利多卡因。 180 4.2 综合利用 v制备利多卡因的第一步是硝化，在硝化过程中， 因为受空间位阻等因素的影响，硝基主要进入间 二甲苯的4位。在实际生产中，由于各种因素的影 响，副产物4-硝基-1,3-二甲苯所占比例往往较高 ，一般占硝基物总产量的8090%。为了充分利用 原材料，可用其合成治疗慢性支气管病的药物杜 鹃素和紫花杜鹃素。这样可物尽其用，与利多卡 因配料联产，可降低生产成本，增加药物品种。 v紫花杜鹃素的合成路线如下： 181 5.7磺胺甲噁唑的合成工艺 182 1 概述 v磺胺甲噁唑(新诺明，Sulfamethoxazol， Sinomin)，化学名为N-(5-甲基-3-异噁唑基) -4-氨基苯磺酰胺(N-(5-methyl-isoxazol-3-yl) -4-sulfanilamide)，简称SMZ，化学结构为 ： 183 理化性质： v为白色结晶粉末，无臭