临床药理学全套精品课件（超全共二十三章）

第 1章 绪论 临床药理学的概念和意义 临床药理学的发展史 临床药理学的研究内容 临床药理学的参考书目 床药理学的概念 药动学 药效学 临床药理学（ 是一门以人 体为对象，研究药物与人体相互作用规律的学科。 药理学 药物 机体 临床药理学 药物 人体 临床药理学以基础药理学和临床医学为基础，是联系 实验药理学与药物治疗学的一门桥梁学科。 药效学 药动学 床药理学的意义 指导临床合理用药 安全、有效、经济 新药研发 药学研究 医学教育、医师培训 临床前药理毒理研究 临床药理研究 床药理学的发展史 古代 神农尝百草 ; 君有病用药 ,臣先尝之 现代 1930s ， 1950s ， 美国霍普金斯（ 学建立第一个临床研究室 1956年，美国成立临床药理学会 1970s ， 瑞典 先进的临床药理研究室 1980年，第一届国际临床药理学与治疗学学术会议，伦敦 1960年后，临床药药理学术期刊， 至今已有 70余种 国内 ) 1979年 第一届 “ 全国临床药理专题讨论会 ” 1983年 建立卫生部临床药理基地（ 14个） 1985年 中国临床药理学杂志（李家泰主编） 1990s 中国临床药理学与治疗学 （孙瑞元主编 ） 1997年 卫生部临床药理基地考核、验收 1999年 更名国家药品临床研究基地 2004年 生部组织基地资格认定 新药数目激增，需要加强管理与评价。 种属差异性，由动物的结果直接外推至人存在一定局限性。 安全有效用药，须加强药物在人体作用规律性的研究。 严重的药物不良反应事件的发生。 床药理学研究内容和任务 新药的临床研究与评价 市场药物的再评价 临床药动学研究 药物不良反应监测 药物相互作用研究 教学与培训 咨询服务 体外研究 动物实验 临床试验 上市应用 生物制品 先导化合物 有效性 选择性 作用机制 化学合成 （ 安全，药动学 ） 期试验 （对患者有效？） 期试验 （在实际环境下对患者安全有效吗） 期试验 （ 上市后监测） 2y 4y 89y 20y 新药临床试验 是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。 治疗作用的初步评价阶段。 治疗作用的确证阶段。 新药上市后申请人自主进行的应用研究阶段。 生物等效性试验 (即相对生物理利用度研究，通过比较被试制剂与参比制剂的相对生物利用度（吸收程度和速度）来评价两种制剂是否具有等效性。 是一种间接方法。 人体试验必须获得国家 遵守 药物临床试验质量管理规范 （ 市场药物的再评价 评价内容 从临床经验 药物流行病学 药物经济学 期临床试验 新药 疗效，不良反应，特殊人群，给药方案 老药再评价 根据临床发现问题进行评价 疗效 不良反应 用药方案 稳定性 费用 （ 安全、有效、经济 ） 临床药动学研究 制定合理用药方案 新药用药方案： 期药动学 优化老药用药方案： 0世纪 70年代 每日 3次 1112h，改为每日 2次 代谢酶基因型 个体化用药 临床药动学研究 治疗药物监测 测定药物的体液浓度 药动学原理计算药动学参数 设计个体化给药方案 合理 用药 临床药动学研究 遗传药理学 遗传药理学（ 是研究 括临床药动学和药效学两个方面。 研究各种基因突变与药效及安全性之间的关系。 用于特定患者亚群体： 提高疗效、降低不良反应。 临床药动学研究 时间药动学 时间药动学（ 研究药动学的节律变化与机体生物节律的关系。 药物作用的 时效性（ 是综合反映药物治疗作用与毒性反应的节律性变化，是 时间治疗学（ 的基础。 新药开发 提高生物利用度 提高药效 /降低不良反应 研制新剂型 药物不良反应监测与药物警戒 药物不良反应 （ 指合格药品在正常用法用量下出现不符合用要目的给患者带来不适或痛苦的有害反应。 药物警戒（ 是与发现、评价、理解和预防药物不良反应或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活动。 药物相互作用 药物相互作用（ 是指同时使用两种或两种以上的药物时，所引起的药物作用和效应的变化。 包括药动学和药效学两个方面 。 教学与培训 全国医学院校普遍开设临床药理学 全国建立临床药理培训中心（ 5个） 咨询服务 合理用药 新药开发 医疗纠纷 法医鉴定 床药理学的参考书目 中文期刊和书目 中国临床药理学杂志 中国临床药理学与治疗学 临床药理学（第二版）李家泰主编 现代实用临床药理学 徐叔云主编 外文期刊和书目 J r J 章 临床药物效应动力学 药物的基本作用 药物的量效关系和时效关系 药物与受体 药物与基因 药物基本作用 物的基本作用 药物作用 （ 药理效应（ 兴奋 (抑制 ( 物作用的选择性 物作用的两重性 药物 （ 治疗作用 （ 不良反应 （ 药物 （ 对症治疗 ( 对因治疗 ( 不良反应 （ 副作用、毒性作用、后遗效应、停药反应、变态反应、特异质反应 药源性疾病 ( 药物的量效关系和时效关系 物的量效关系 剂量 量效曲线 （ 量反应 ( 质反应 ( 反应的量效关系 最小有效量 （ 半效剂量或浓度 （ or 0% of 效能 （ 效价强度 ( 最小中毒量 （ 反应的量效关系 半数有效量 ( 半数中毒浓度 （ 半数致死量 ( 质反应量效关系临床意义 曲线 曲线 C：浓度或剂量 E：阳性反应率 物的安全性评价 半数有效量 ( 半数致死量 ( 安全范围 (of 治疗指数（ 可靠安全系数 ( 效 关系 时效曲线 时效关系临床意义 一次用药后的时效曲线 物 的 构 效 关 系 特异性药物的化学结构与药理作用 结构相似的化合物能与同一酶或受体结合产生激动作用 取代基增大，内在活性减弱，变为部分激动剂或拮抗剂 结构相同旋光性不同，药理作用也可能不同 药物与受体 受体概念和特性 受体学说 作用于受体的药物分类 受体的调节 受体与临床用药 受体的概念和特性 受体 (配体 (概念 受体的特性： 灵敏性（ 特异性（ 饱和性（ 可逆性（ 多样性（ 受体学说 占领学说 备用受体学说（修正占领学说） 速率学说 变构学说（又称二态模型学说） 不同剂量的竞争性和非竞争性阻断药、激动药及部分激动药相互作用的量效关系 A：竞争性阻断药对激动药量效曲线的影响（虚线为激动药量效曲线） B：非竞争性阻断药对激动药量效曲线的影响（虚线为激动药量效曲线） C：激动药对部分激动药量效曲线的影响（虚线为部分激动药量效曲线） D：部分激动药对激动药量效曲线的影响（虚线为激动药量效曲线） 受体的调节 概念： 受体的数量、亲和力及效应力受到各种生理、病理或药物等因素的影响而发生的变化，称为受体调节。 调节方式： （ 1）受体脱敏 （ （ 2）受体增敏 （ 受体与临床用药 药物与受体相互作用在临床用药中的意义 （ 1）药物的选择性与不良反应 （ 2）受体的调节变化对药效学的影响 （ 3）内源性配体对药效学的影响 （ 4）协同和拮抗作用 激动药与激动药、激动药与阻断药、完全激动药与 部分激动药 （ 5）患者整体功能状态的重要性 药物与基因 基因治疗 的类型和途径 基因治疗的方式 基因治疗的应用 根据靶细胞的不同可分为： 2. 体细胞基因治疗 （ 根据基因转移的途径可分： 1. ex 又称在体转移 2. in 又称为活体直接转移 基因置换 基因添加 基因干预 导入自杀基因 基因修饰 遗传性疾病的基因治疗 1990年 9月美国国立卫生院（ 组 批准了世界首例人类基因治疗临床试验 恶性肿瘤的基因治疗 免疫基因治疗，自杀基因治疗，病因性基因治疗，辅助性基因治疗 病毒性感染疾病的基因治疗 病毒性肝炎、 其他疾病的治疗 帕金森病、亨廷顿病的基因治疗 基因治疗的问题与展望 难以获得真正有治疗作用的基因 。 基因转移效率低。 外源基因的表达难以在体内精确调控。 体细胞经体外培养后，其生物学特性会有改变。 随机整合潜在的威胁。 安全性和伦理学等问题。 3章 临床药物代谢动力学 药物的体内过程 药物代谢动力学参数 临床给药方案的拟定与调整 药物的体内过程 临床药物代谢动力学 （ 称为临床药代动力学或临床药动学，它是以药动学的基本原理和基本规律为理论基础，研究药物在人体（主要是患者）内吸收（ A）、分布（ D）、代谢（ M）和排泄（ E）的 运用数字图解或方程计算来表达其规律。 药物的体内过程 物的转运机制与转运体 被动转运 滤过 简单扩散 载体转运 主动转运 易化扩散 物的转运机制与转运体 药物转运体（ 摄取性转运体： 外排性转运体： 转运体在药物体内转运过程的作用 吸收：例如在胃肠道 分布：屏障组织中存在的外排转运体； 代谢： 外排药物中的作用； 排泄：例如外排转运体阻止药物重吸收。 例） 多药耐药基因 1（ , 称 产物，广泛分布于全身组织器官。 括其他化学物质）从细胞内转运到细胞外，降低细胞内的药物浓度。 布、代谢等过程介导了重要的外排作用 。 引自： , . 2007; 3: 217 物的吸收 药物从给药部位进入血液循环的过程称为吸收。 临床上的给药途径除局部用药外，一般包括血管内（动脉、静脉）给药途径和血管外（口腔、胃肠道、肌内、皮下、肺和直肠）给药途径。 后者涉及吸收。 胃 小肠 大肠 表面积 小 大 小 吸收 酸性药液体药 主要部位 缓 (控 )释剂、栓剂 方式 被动吸收 被动、主动吸收、其他 被动为主胞饮、吞饮 药物方面因素 机体方面因素： 胃排空及肠蠕动功能 血流量 首关消除 （ 注射部位的吸收 呼吸道的吸收 皮肤和 黏膜吸收 物的分布 药物从血液循环向机体各组织转运的过程称为分布。 组织血流量 药物的组织亲和力 血浆蛋白结合 体液的 体内屏障 血脑屏障 胎盘屏障 血眼屏障 物的代谢 药物的代谢又称生物转化或药物转化，是指药物在体内经酶或其他作用而发生的化学结构改变。 药物代谢的方式主要分为两类： 化、还原、水解 合 因该酶含有一种性质特殊的血红蛋白，在还原状态下可与一氧化碳结合在 = 450 以又被称为细胞色素 称 遗传因素：多态性 环境因素 ： 酶抑制与诱导 食物与营养状态 年龄与性别 病理因素 异喹胍羟化代谢多态性 其多态性 硫嘌呤甲基转移酶（ 其多态性 物的排泄 药物的排泄是指体内药物或其代谢物排出体外的过程 。 肾是大多数药物排泄的重要器官，经胆汁排泄也较重要，某些药物也可从肠、肺、乳腺、唾液腺或汗腺排出 。 肾小球滤过 肾小管分泌 肾小管重吸收 药代动力学参数 一级速率过程：简单扩散过程 零级速率过程：主动转运和易化扩散过程 0 一级动力学 一级动力学 零级动力学 消除规律 恒比消除 恒量消除 与剂量无关 与剂量有关 剂量成比例 与 (剂量 )2成比例 药 指数衰减图形 直线衰减图形 消除速率常数 K K0 概念： 按动力学特点把身体视为若干个房室（ 接受药物及消除药物的速率常数相似的部位可视一个房室； 与器官、组织的血流量、膜的通透性、药物与组织的亲和力等相关。 封闭系统与开放系统 一室模型 二室模型 将整个机体看作一个房室 将整个机体划分为两个房室（血流量多、血流速度快的组织器官构成中央室，其余构成周边室） 机体组织内药量与血浆内药物分子瞬时取得平衡。 二室模型 C， V 中央室 0 边室 12 室模型与二室模型的比较（静脉注射） （血管外给药） 二房室模型 （血管外给药） C， V 中央室 0 边室 12 室模型与二室模型的比较 a 0501001502002500 2 4 6 8 10 120 . 111010010000 2 4 6 8 10 12C(ng/ t(h) t(h) 相 相 血药浓度 表观分布容积（ 半衰期（ ） 清除率（ 稳态的药动学参数 生物利用度： F， Fr 时间曲线下面积 （ 02460 2 4 6 8 10 12单次血管外给药后的药物浓度 t(h) C() UC 梯形法 梯形法 C )(2 积分法 静脉注射 一室模型 二室模型 血管外给药 一室模型 二室模型 C 0 C 1( C 设想药物是均匀地分布于各种组织与体液，且其浓度与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需的容积称为 是一个数学概念，并不代表具体的生理空间。 代表给药剂量或体内药物总量与血浆药物浓度相互关系的一个比例常数。 静脉注射 一室模型 二室模型 血管外给药 一室模型 二室模型 00A U 00A U d00A U 00A U 估算血容量及体液量。 反映药物分布的广度和药物与组织结合的程度 正常体液值： 药物 .3/明药物不易进入组织； 药物 明有组织蓄积。 根据表观分布容积调整剂量 。 ） 生物半衰期（ 指药物效应下降一半所需的时间。 血浆半衰期（ 指药物的血浆浓度下降一半所需的时间。 消除半衰期 是指消除相时血浆药物浓度降低一半所需的时间 。 调整用药剂量和用药间隔时间有重要作用。 的计算 一室模型 二室模型 当药物在体内符合一级动力学过程时，其消除半衰期与血药浓度水平无关。 指单位时间内机体清除药物的速率，其单位有 ： L/h， mL/。 总清除率 = + 根据静注剂量与药 静脉给药： 血管外给药 ： A 总A 根据药物中央室分布容积与药物消除速率常数的乘积计算 一室模型 ： 二室模型 ： 10 根据药物的消除机制计算 药物肾清除率 （ 指每分钟有多少毫升血浆中的药物被肾清除。 当药物部分或全部以原形从肾排泄时，可以下式计算 为血浆中药浓度 定义：在恒定给药间隔时间重复给药时，当一个给药间隔时间内的摄入药量等于排出量时，血药浓度达到稳态 （ 一般给药后 45个半衰期到达稳态。 稳态的药 2 3 4 5 6 7 8时 间 ( 半 衰 期 )浓度D = 1 0 0 , = 2D = 1 0 0 , =2 2D = 1 0 0 , = 0 . 5 2D = 2 0 0 , = 2多次静脉注射给药后的药 稳态血药浓度： 最高稳态血药浓度： ( 最低稳态血药浓度： ( 平均稳态血药浓度： 积累系数： R 负荷剂量： DL R） 用来反映多次给药后，药物在机体内的积累程度 。 药物的积累程度与药物本身的消除速率常数或半衰期以及给药间隔时间有关。 01m i i nm a a x,11)()()()(A U 负荷剂量 （ 药物到达稳态后给予的药物剂量，称为维持剂量。 临床上为了使药物尽快到达稳态，先给予一个剂量使药物迅速达到稳态水平，称为负荷剂量。 计算 静脉注射给药： 血管外给药： 当 =时 1)1)(1( 两个公式均可简化为 ： 概念：指药物从某制剂吸收进入全身血液循环的速度和程度。 意义：评价药物制剂质量的重要指标，也是选择给药途径的依据之一。 分类 绝对生物利用度（ F） 相对生物利用度（ F） 收进入血液循环的药物量占所给予的药物总量的比例。 静脉注射血管外）绝对生物利用度（A U 指血管外途径给予的两种制剂等剂量使用后，二者吸收进入血液循环的药物量之比 A U 比制剂的受试制剂的）相对生物利用度（ 达峰时间 （ a xm a 在消除速率常数一定时，吸收速率越快， 药浓度下降的速率越快 02550751000 4 8 12 16时间浓度三种制剂的药 最小中毒浓度 小有效浓度 2 3 临床给药方案的拟订与调整 给药方案是指给药途径、给药剂量和用药间隔时间的确定。 给药途径的选择 不同给药方案的拟订 个体化给药方案的调整 静脉内给药 血管外给药 肌内给药及皮下给药 口服给药 直肠给药 药动学特点 : 吸收完全，生物利用度 100% 起效快、起始浓度高 血药浓度落差较大，多次用药时血药浓度波动大。 治疗浓度范围窄的药物不宜使用。 药动学特点 吸收完全，生物利用度 100%； 血药浓度波动小 。 适于治疗指数较小或半衰期较短的药物。 药动学特点： 血药浓度比静脉给药持久 生物利用度受很多因素影响 生物利用度：肌内 皮下 口服 吸收速率：一般规律，肌内注射 皮下 静脉注射 C=，则上式可转化为，即由于假设 22/1212/1 2/122 2/1 恒速静脉滴注给药 0 恒速静脉滴注给药时，如果滴注速率 个滴注时间为 T Sd 血管外给药 )-()( KC )-()( 多次静脉注射维持剂量的确定 11 )(m a x1)( m i n)1()(= m i n ()( m a x K m i nm a x )()()()(= m i nm a x 多次给药方案的拟订 多次静脉注射维持剂量的确定 多次静脉注射给药间隔时间的确定 Sm i nm a )( 多次静脉注射负荷剂量的确定 多次血管外给药 求 D, 多次静脉滴注给药 维持剂量 滴注速率 )(-)(2 )()( m i nm a xm i nm a x 0 多次静脉滴注给药 给药间隔时间 负荷剂量 如果负荷剂量不是首次给予，给予时的血药浓度为么 m i nm a x)()(l o g 2/m a x)( )( 2/2/m a x 给药间隔宜选取易于控制的时间，再调节相应的维持剂量 当 24 h，一般每日给药一次，给药间隔时间小于 ， 初始剂量高于 2倍的维持剂量。 治疗窗较宽并且 在 6 24 药间隔时间通常应与药物的半衰期相当，负荷剂量约为 2倍的维持剂量。 当 20 茶碱 3 8 10 20 20 奎尼丁 4 7 2 5 米酮 6 8 6 15 18 乙琥胺 50 60 40 100 150 地昔帕明 12 54 多卡因 74 140 鲁卡因胺 10 16 庆大霉素 2 4 5 10 12 地高辛 36 床常用药物的有效血药浓度范围 四） 目标浓度 指的是根据具体病情和药物治疗的目标效应为具体患者设定的血药浓度目标值。 与有效浓度范围不同，目标浓度既没有绝对的上下限也不是大量数据的统计结果。 药浓度与药效的相关模式 （一）血药浓度与药效呈直接关系 药理效应强度和血药浓度的线性关系 ）药效滞后于血药浓度 药理效应血药浓度滞后环 原因 如华法林的抗凝血效应 响血药浓度的因素 （ 一）药物本身因素 ）机体因素 1. 生理因素 2. 病理因素 3. 遗传因素 4. 时辰因素 5. 生活习惯 （ 1）吸烟 （ 2）饮酒 （ 3）食物 一、治疗指数低、毒性大、安全范围较窄的药物 如地高辛、锂盐、茶碱、奎尼丁、甲氨蝶呤、环孢素等。 地高辛的有效血药浓度为 是超过 可出现中毒症状。 内消除按非线性药动学进行的药物 半衰期不恒定，剂量加大，半衰期可超比例延长； 量增加， 按非线性药代动力学消除药物的给药剂量与血药浓度的关系 有肝、肾、心脏等疾病 正常时和肾功能不全时庆大霉素血药浓度的变化 （庆大霉素剂量： 头表示每 8 、治疗作用与毒性反应难以区分的药物 地高辛 治疗室上性心律失常 中毒量导致室上性心律失常 量不够 用药过量 合并用药 奎尼丁对依托泊苷血药浓度的影响 需要长期用药的患者 七、血药浓度个体差异大，具有遗传差异的药物 较大的血药浓度差异，如三环类抗抑郁药、抗凝血药华法林等。 遗传因素导致普鲁卡因胺的乙酰化代谢差异 八、其他 易产生严重不良反应。 药浓度不能反映治疗效果的药物。 临床需要进行 药物类别 药物名称 强心苷类 地高辛、洋地黄毒苷 抗心律失常药 普鲁卡因胺、丙吡胺、利多卡因、奎尼丁、 胺碘酮 抗癫痫药 苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸钠、酰胺咪嗪、 扑米酮、乙琥胺、卡马西平 三环类抗抑郁药 阿米替林、去甲阿米替林、丙米嗪、 地昔帕明 抗躁狂药 碳酸锂 抗哮喘药 茶碱 氨基苷类抗生素 庆大霉素、妥布霉素、卡那霉素、 丁胺卡那霉素、链霉素 其他抗生素 氯霉素、万古霉素 抗肿瘤药 甲氨蝶呤、氟尿嘧啶 免疫抑制剂 环孢素、他克莫司、西罗莫司、吗替麦考酚酯 抗风湿药 水杨酸 一、指导临床合理用药 二、给药个体化 三、药物过量中毒的诊断 四、确定合理的给药间隔 五、药物遗传学监测 六、判断病人的用药依从性 七、法律、医疗差错、医疗纠纷的鉴定依据 一、利用药代动力学原理设计给药方案 （一） 根据蓄积系数、负荷剂量和维持剂量设计给药方案 （二）非线性动力学药物的给药方案 二、利用血药浓度调整给药方案 （一） 稳态一点法 （二） 重复一点法 （三） 三、疾病状态下调整给药方案 光谱法 比色法、紫外分光光度法、荧光分析法、原子吸收分光光度法 色谱法 薄层色谱法、气相色谱法、高效液相色谱法 、 色谱质谱联用法、高效毛细管电泳法 免疫法 放射免疫法、酶免疫法、荧光免疫法、荧光偏振免疫法 其他分析法 微生物测定法、电化学分析法 色谱质谱联用技术的应用得到了普及高效毛细管电泳、微透析、核磁共振、四级杆串接质谱、离子肼质谱、飞行时间质谱以及傅立叶变换离子回旋共振质谱技术。 抗癫痫药物苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸；抗心律失常药物利多卡因、双异丙吡胺等。 章 小儿临床用药 要内容 小儿的药动学特点 小儿的药效学特点 影响小儿用药的因素 小儿合理用药 一节 小儿的药动学特点 一、吸收 二、分布 三、代谢 四、排泄 、 吸收 1口服给药 胃排空速度 胃液酸度 肠道蠕动速度 胃肠道消化能力 、分布 药物的体内分布在小儿和成年人上有一定的差异，其原因有： 小儿的身体组成成分与成人有差异； 小儿的血脑屏障发育未全对药物的屏障作用较差； 小儿的血浆蛋白与药物的结合力较低。 表观分布容积（ 2259 - 8094 6471 地昔帕明 2040 - 8592 74 米帕明 648 2836 苯巴比妥 992 8085 苯妥英钠 498 84 地西泮 340 1426 地高辛 698 6590 保泰松 085 6384 水杨酸盐