非霍奇金淋巴瘤维持治疗的现状分析.docx

非霍奇金淋巴瘤维持治疗的现状分析近年来，非霍奇金淋巴瘤在我国的发病率逐年增高，随着新药的应用及新的治疗方法的出现，非霍奇金淋巴瘤的治疗效果得到了很大改善。在诱导缓解治疗后，行干细胞移植可使部分患者获得生存受益，但是对于不适于干细胞移植的患者如何进行下一步治疗值得探讨。 大量的临床实践证实，对部分诱导缓解的患者行维持治疗可获得生存收益，维持治疗的意义在于：1、达到临床意义的缓解，缓解症状、提高病人的生存质量、延长无病生存和总生存期。2、长期维持缓解和微小病变状态，降低复发，延长无病生存期。以下就非霍奇金淋巴瘤的维持治疗逐一探讨。 1、滤泡性淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤占NHL的15%-30%，临床过程为慢性进展和反复复发，、期患者虽然初治反应率较高，但容易复发或耐药，复发后给予解救治疗的有效率和无复发生存率明显下降，患者在初始治疗获得缓解后，可以行维持治疗改善生存收益。最初给予细胞毒药物作为维持治疗，能够提高无进展生存但不能提高总生存，但在延长无进展生存的同时提高了毒性，增加了第二肿瘤的发生率【4】。干扰素作为生物反应制剂也可用于惰性淋巴瘤诱导化疗后的维持治疗，但是不同的研究对维持治疗期间使用干扰素的意见不同，A.Z.S. Rohatiner对10个期临床试验行Meta分析后认为，干扰素-2作为维持治疗对生存无影响【1】。A Hagenbeek的前瞻性随机研究则认为，III IV期低度恶性淋巴瘤，接受CVP方案化疗（3周方案）共8周期，获得缓解或病情稳定（CR、PR、SD）的患者行IFN-2a维持治疗，能够延长TTP(疾病进展时间)，有边缘性统计学意义，没有明显毒性。但对总生存没有影响【2】。因此给予上述药物行维持治疗临床意义并不明确。近期随着美罗华在B细胞淋巴瘤治疗中广泛应用，美罗华作为滤泡淋巴瘤维持治疗的方案已经得到确认，有研究认为滤泡淋巴瘤诱导缓解后行美罗华维持治疗，患者的生存率高于治疗后观察或复发再次治疗的患者【6】。在2009年NCCN治疗指南中提出，美罗华可以做为初治或复发难治滤泡淋巴瘤的维持治疗。ECOG 1496研究入组了237名晚期初治滤泡淋巴瘤的患者， 给予CVP方案化疗8周期，缓解及病情稳定的患者行美罗华维持治疗（美罗华375mg/m2，1次/周，连续4周，每6月重复1次，共治疗2年），能够显著延长治疗缓解时间，提高生存率【3】。EORTC20981试验中，465名复发难治滤泡淋巴瘤患者，在6周期CHOP或RCHOP方案后缓解后行美罗华维持治疗（美罗华375mg/m2，1次/3月，直至病情进展或最多维持2年），维持治疗提高了行CHOP及R-CHOP方案患者的无进展生存期（51.5月和14.9月）及总生存期【4】。 SAKK35/98试验研究了185名初治的或复发难治的滤泡淋巴瘤患者，在接受单药美罗华治疗4周期后获得缓解或病情稳定的患者，在治疗后8周开始给予美罗华维持治疗（美罗华375mg/m2，1次/2月，共4次），能够提高中位无事件生存期2倍，并且提高治疗缓解时间【5】。上述研究均认为美罗华作为维持治疗药物耐受性良好，没有增加治疗毒性。但是也有不同的研究结论。在Liat Vidal的回顾性分析中认为，美罗华维持治疗期间相关感染增高【6】。美罗华作为目前滤泡淋巴瘤维持治疗，较干扰素及细胞毒药物能够获得更多生存收益，对于美罗华可否与干扰素或其它药物联合作为维持治疗方案，需要进一步行临床试验。已有研究报道，低度恶性淋巴瘤的患者，美罗华联合干扰素-2a治疗有效且耐受性好。提高总有效率和中位缓解时间均高于单独使用美罗华组，作者认为美罗华治疗期间给予干扰素-2a能够通过增加CD20表达提高治疗疗效【7】。 2、慢性淋巴细胞白血病/小B细胞淋巴瘤 慢性淋巴细胞白血病是一种最常见的白血病，大多数是来源于B淋巴细胞。小B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病在组织学和免疫表型上不能区别。两者的治疗都是姑息性的。一些细胞毒药物作为一线治疗有效，但大多数患者很快对后续的化疗产生耐药。虽然大多数CLL/SLL的患者表达CD20表面抗原，但最初美罗华治疗的疗效很不理想。对难治CLL/SLL的患者，给予标准剂量和方案的美罗华有效率低于15%。随后的研究显示，美罗华作为CLL/SLL一线治疗和维持治疗非常有效。John D.在一项二期试验中证实，44名初治的CLL/SLL患者接受单药美罗华375 mg/m2/周，连用4周，获得缓解或病情稳定的患者继续接受4周美罗华治疗，每6月重复1次。共重复4次。随访20个月总缓解率为58%（CR为9%）。中位无进展生存期为18.6月，治疗耐受性好，没有剂量累及毒性或发生机会致病菌感染【8】。美罗华是否可以作为CLL/SLL的维持治疗，需要大规模的随机临床试验进一步分析，CLL/SLL是否有更好的维持治疗方案也需进一步探讨。但是对于目前CLL/SLL的患者，有研究认为美罗华作为维持治疗方案优于复发后再治疗：1、维持治疗能够将病情稳定的患者转化为病情缓解，2、能够提高CR率，3、缓解期间给予维持治疗较复发时治疗能够降低毒性【9】。 3、套细胞淋巴瘤 套细胞淋巴瘤是一种具有独特生物学特性的B细胞淋巴瘤，它具有惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤的特征，常规化疗不能治愈，无进展生存时间较短，一些期临床试验建议在初次缓解后给予自体造血干细胞移植，患者能够获益，但对于不适合行移植的病人诱导化疗后建议维持巩固治疗。GLSG期临床试验中，套细胞淋巴瘤患者在给予R-FCM（美罗华+氟达拉滨+环磷酰胺+米托蒽醌）方案化疗缓解后，随机入美罗华维持治疗组和观察组，维持治疗期间给予美罗华375 mg/m2/周，连用4周，于第3月和第9月给药。维持治疗组治疗缓解时间超过2年的患者明显高于观察组【10】。BS Kahl的II期临床试验中，初治的套细胞淋巴瘤的患者给予美罗华+改良hyperCVAD（不含有甲氨蝶呤+阿糖胞苷）方案化疗， 28天/周期，共化疗4-6周期，在化疗后6月开始给予美罗华维持治疗（375 mg/m2/周，连用4周，每6月重复1次），共维持治疗2年或病情进展停止维持治疗。作者建议，初治的套细胞淋巴瘤患者行中等强度化学免疫治疗方案后，美罗华维持治疗2年能够延长无进展生存（中位无进展生存时间为37月），不增加治疗毒性【11】。虽然临床试验美罗华作为套细胞淋巴瘤的维持治疗有生存收益，但是没有明显改善生存，在套细胞淋巴瘤的治疗中，因既往化疗方案缓解时间短，强调新的治疗方案。沙利度胺作为蛋白酶抑制剂，能够调节肿瘤细胞和间质细胞间的相互作用，与美罗华联合应用疗效好于单独应用美罗华。 Hannes Kaufmann总结了16例复发难治套细胞淋巴瘤的患者，既往均接受过CHOP或类似CHOP方案的化疗，给予美罗华（375mg/m2，1/4周）联合沙利度胺（口服，200mg/天，第15天增加剂量至400mg/天），81的患者治疗有效，其中31的患者获得完全缓解，中位无进展生存期20.4月，对于获得完全缓解的病人，美罗华联合沙利度胺获得PFS要长于化疗获得PFS。同时对于套细胞淋巴瘤的患者，美罗华联合沙利度胺的疗效好于单药美罗华的疗效（无完全缓解，PFS12月）【12】。因此在美罗华作为套细胞淋巴瘤患者维持治疗方案中，可否联合沙利度胺进一步提高疗效，需要进行更多的研究提供数据。 4、弥漫大B细胞淋巴瘤 对弥漫大B淋巴瘤患者通常不采用维持治疗，年轻患者能够从强烈化疗联合干细胞移植中获益，但对于年龄超过60岁的老年患者，由于预后较差，且不能耐受移植，可以考虑给予维持治疗。Thomas M报道了年龄大于60岁的老年患者接受美罗华维持治疗的结果，结论认为，对于行CHOP或R-CHOP方案化疗获得缓解的老年患者，在结束化疗后3周随机入组维持治疗组和观察组，CHOP方案治疗后给予美罗华维持治疗能够延长FFS（无失败生存），但是R-CHOP方案化疗的患者行维持治疗没有获益。维持治疗方案为4周期，每周期给予美罗华375 mg/m2，1/周，连续4周。每6月1次，不行放疗【13】。国际实验组E4494/C9793认为，CHOP方案后行美罗华维持治疗，能够明显延长治疗失败时间，但不能改善总生存（OS），R-CHOP化疗后美罗华维持治疗没有作用，可能是美罗华延迟了复发。虽然上述试验提示美罗华作为弥漫大B淋巴瘤患者的维持治疗，有一定临床收益，但是弥漫大B细胞淋巴瘤的维持治疗方案尚不能确定。 5、急性淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤 淋巴母细胞淋巴瘤是高度侵袭性淋巴瘤，多表现为前T细胞的免疫表型，非T细胞淋巴母细胞大约为5-20%。淋巴母细胞淋巴瘤与急性淋巴细胞白血病被认为是具有不同的临床表现和属于不同疾病发展阶段的同一种疾病，当骨髓中幼稚淋巴细胞比率大于25%认为是急性淋巴细胞白血病阶段。对于淋巴母细胞淋巴瘤，密集化疗的治疗方案优于常规治疗方案，而短期化疗后不行维持治疗则提高了疾病复发的风险。淋巴母细胞淋巴瘤根据治疗方案的不同，维持治疗方案也有区别。 Hyper-CVAD方案：Murphy教授制定了短期、剂量密集的Hyper-CVAD化疗方案，目前广泛用于治疗急性淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤，该方案提高了儿童及成人的完全缓解率及无病生存率。治疗方案包括两部分，强烈化疗和维持治疗。强烈化疗包括8周期化疗，交替使用大剂量的环磷酰胺、甲氨蝶呤、阿糖胞苷。维持治疗根据患者病情不同有所区别：成熟B细胞急淋的患者不给予维持治疗。Ph阳性的患者获得完全缓解后建议行异基因移植，如果不行移植，维持治疗方案为干扰素5MU/m2、皮下注射、1/日联合阿糖胞苷10mg、皮下注射、1/日，共2年。其他病人给予POMP方案维持治疗2年，1992-1995年，口服POMP方案为：6-巯嘌呤50mg，口服、3/日，甲氨蝶呤 20mg/m2、口服、1/周，长春新碱 2mg 静滴、1/月，强的松 200mg 口服、1/日，其中长春新碱及强的松共用药5月。1995年以后，POMP方案改为静滴，6-巯嘌呤 1g/m2，静滴大于1小时，1/日，共5月，甲氨蝶呤10mg/m2，静滴大于1小时，共5月，长春新碱及强的松用法同上。出现中度毒性反应时6-巯嘌呤和甲氨蝶呤的剂量减25%（分别为750mg / m2和7.5mg/ m2），严重毒性反应剂量减50%（分别为500mg / m2和5mg/ m2），甲氨蝶呤的不良反应多为黏膜炎和肝功能损伤。当出现严重不良反应需要调整剂量时，首先甲氨蝶呤减量，再行6-巯嘌呤减量。通常认为维持治疗中最初6个月可预防性使用抗生素，磺胺甲基异唖唑口服、2/日、第7天，阿昔洛韦200mg 或伐昔洛韦500mg口服、1/日或3/周，可以预防肺囊虫病、带状疱疹、水痘。静脉和口服POMP方案维持治疗的疗效，3年的CR分别为63%和52%（=.38），3年生存率分别为70%和62%【15】。在儿童急淋患者，6-巯嘌呤的总量、血浆或细胞水平6-巯嘌呤及甲氨蝶呤水平与长期预后有关。这两种药物吸收不规律，吸收率为20-80%。口服6-巯嘌呤的剂量受受肝功能损伤的限制。对于成人急淋患者，至少有1项研究提示POMP方案能够改善病人预后。静脉POMP方案存在病人顺应性差、肝功能损伤，如果6-巯嘌呤和甲氨蝶呤给药次数高于5次，能够改善长期预后。静脉和口服的POMP方案疗效区别不大【15】。 随着Hyper-CVAD的广泛应用，该方案的维持治疗部分也不断改良，有文献提出，在POMP方案维持治疗期间第9和12月时，给予两次强化治疗，给予VP-16 100mg/m2，1/日，第1-5天，和天冬酰胺酶2500U/m2静滴，第1天，2000年7月以后，这个强化治疗方案改为甲氨蝶呤 100mg/m2，静脉，第1天，左旋门冬酰胺酶 20000单位 静滴，第2天，1/周，共4周，在维持治疗的第7、11个月【16】。在维持治疗期间给予强化治疗是否有利于减少复发，而且不增加治疗毒性，尚无明确结论。 BFM-90方案：是国际上最著名的一个治疗方案，为BFM治疗组研究的。这个治疗方案以病人复发的几率为危险因素进行分层，治疗方案包括4个阶段：诱导缓解、巩固、维持治疗、中枢系统预防，诱导缓解治疗目的为使病人达到CR，然后行巩固治疗，这个阶段是减低微小残存病变（电子显微镜不能看到的淋巴细胞），并根据复发危险分层调整治疗方案。BFM方案包括在巩固治疗期间行再诱导化疗，使用的药物与诱导化疗相同。接下来行维持治疗方案，维持治疗的目的是消除残存淋巴细胞，这个阶段的治疗方案相对温和。中枢预防治疗在诱导治疗阶段开始，包括化疗和放疗。 BFM危险因素分层：1、中枢受侵，2、T细胞免疫表型，3、t（9、22）或BCR-ALB融合，4、治疗第8天外周血中的幼稚淋巴细胞数（外周血涂片），5、治疗第33天肿瘤缓解情况。标危组包括：1、危险因子小于0.8，2、没有中枢侵犯，3、非T细胞表型，4、没有t（9、22），5、第8天幼稚淋巴细胞1000/ul，6、第33天完全缓解。中危组包括：1、危险因子为0.8，2、危险因子小于0.8但有中枢侵犯或T细胞表型，3、t（9、22）阴性，4、第8天外周血幼稚淋巴细胞1000/ul（外周血涂片），3、治疗第29天中枢侵犯，4、治疗第33天骨髓幼稚细胞大于5%【17】。危险因子(RF)计算方法:RF=0.2log(B+1)+0.06H+0.04S。（B：诊断时外周血原始细胞计数/ul，H：肋缘下肝肿大的厘米数，S：肋缘下脾肿大的厘米数）【18】。 BFM90治疗方案的维持治疗开始时间根据患者病情有所不同，高危组： 包括方案（第一阶段，即第1-33天用药方案），然后给予HR1、HR2、HR3，3周为1周期，共9周，密集化疗后给予颅脑照射，最后给予维持治疗。中危组：包括治疗方案（第一阶段，即第1-33天用药方案，第二阶段，即第36-64天用药方案），治疗方案M（共57天），治疗方案（50天），随后维持治疗。标危组：包括治疗方案（第一阶段，即第1-33天用药方案，第二阶段，即第36-64天用药方案），治疗方案M（共57天），治疗方案（39天），然后维持治疗。维持治疗方案对三组患者是一致的，包括口服6-巯嘌呤50mg/m2/日，和口服甲氨喋呤20mg/m2/周，至总疗程至24月结束治疗。维持治疗期间药物剂量根据白细胞计数适当进行调整【18】。 CALGB8811方案:该方案对于高危的急淋儿童患者治疗疗效好，同时对于30岁以下的成人患者治疗缓解率接近高危儿童患者的缓解率（94%，96%）。治疗方案强调强烈的诱导缓解方案，缓解后给予多种化疗，在诱导缓解治疗后第二阶段治疗为早期强化治疗，共8周，治疗方案包括环磷酰胺，皮下注射阿糖胞苷，口服6-巯嘌呤，长春新碱和皮下注射左旋门冬酰胺酶，为了行早期中枢预防，第二阶段治疗期间给予鞘注甲氨蝶呤。第三阶段为中枢预防和中期维持治疗，共12周，中枢预防治疗包括全脑照射（24Gy），鞘注甲氨蝶呤（15mg，第1、8、15、22、29），维持治疗为口服6-巯嘌呤 60mg/m2/日（第1-70天），和口服甲氨蝶呤20mg/m2（第36、43、50、57、64天），1/周，第四阶段治疗为晚期强化治疗，共8周，最后给予延长维持治疗，维持治疗时间到从诊断时间开始的第24月结束，维持治疗方案为口服6-巯嘌呤60mg/m2/日，和口服甲氨蝶呤20mg/m2（第1、8、15、22天），并且给予长春新碱 2mg 静滴1/4周，及强的松60mg/m2/日1-5天/4周。【19】有研究表明，该方案在完全缓解30天内与30天后开始维持治疗对EFS无显著影响（=.6）【20】。 淋巴母细胞淋巴瘤的维持治疗方案相对复杂，在诱导缓解后的治疗相对意义上都是维持治疗的一部分，因此，对于维持治疗方案的选择需要临床医生全面评价患者病情后作出决定，维持治疗方案也需要根据患者病情进行适当调整。 目前对于非霍奇金淋巴瘤患者，可以考虑在诱导化疗后给予维持治疗，不同亚型的淋巴瘤，维持治疗方案不同，不同的诱导缓解化疗方案，维持治疗方案也不同。美罗华在B细胞淋巴瘤维持治疗中发挥了重要作用，作为新的维持治疗药物，最佳维持治疗开始时间、治疗剂量、治疗周期都需要更多的研究来证实。在高度侵袭性淋巴瘤患者维持治疗对于延迟肿瘤复发发挥了重要作用，维持治疗方案也有较大差异。维持治疗的作用越来越受到重视，但是，对于行造血干细胞移植能够获益的患者，在条件允许的情况下，仍然建议行移植进一步提高生存率。 参考文献 1、Rohatiner A.Z.S, Gregory W.M, Peterson B,et al. 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