对胸腺肽α1在肿瘤学中临床及临床前期应用经验的历史性回顾.ppt

,题目：Historical review on thymosin a1 in oncology: preclinical and clinical experiences （对胸腺肽1在肿瘤学中临床及临床前期应用经验的历史性回顾） 原文作者：Enrico Garaci, Francesca Pica，etc. （University of Rome Tor Vergata） (罗马第二大学） 文献来源：Expert Opin. Biol. Ther. (2015) 15(Suppl.1):S31-S39 （生物治疗专家意见） 文献汇报：,研究目的,通过回顾胸腺肽1应用于肿瘤治疗的历史背景，来突出胸腺肽1作为一种免疫治疗的工具与化疗方案联合应用于肿瘤治疗这一还未完全被临床认可的治疗方案的重要性，并通过对临床前期实验以及临床试验结果的分析来说明这一治疗方案实际的有效性和安全性，并依此对其相应的作用机理进行阐述。,临床前期试验（1）,通过对NK细胞的细胞毒素活性的测试，结果发现：这一治疗方案能够在经环磷酰胺抑制的小鼠体内很好的恢复其NK细胞的细胞毒活性。 并依此大胆猜测： 这一化学免疫联合治疗方案能够更好的抑制肿瘤生长，并提高被治疗的肿瘤小鼠模型的存活率。,环磷酰胺（CY）：200mg/kg； 胸腺肽1（T1）：200g/kg/d，4天 /干扰素（/IFN）：30000IU/每只老鼠 白介素-2（IL-2）：4天,临床前期试验（2）,1.1985年，经CY抑制小鼠： T1+INF-/ 2.1990年，Lewis肺癌小鼠模型： CY+T1+INF-/ 3.1992年，Lewis肺癌小鼠模型： T1+IL-2 4.1994年，结直肠癌肝转移大鼠：5FU+T1+IL-2 5.1998年，B16黑素瘤小鼠模型：CY+T1+INF-,临床前期试验（2）,1.这一系列研究均发现经上述联合疗法治疗的肿瘤模型动物均有较高的治愈率。 2.通过对从经治疗的模型动物体内获得的肿瘤进行组织学分析发现，这一联合疗法可以增强CD4、CD8、NK细胞等肿瘤浸润免疫效应细胞的浸润作用，从而产生更好的抗癌作用。 3.另有实验发现：通过静注单克隆抗体抑制这些免疫细胞的活性后会导致联合疗法的疗效降低。,临床试验,1.1994年，转移性黑素瘤患者： DTIC+T1+IL-2 2.1996年，非小细胞肺癌患者： IFO+T1+IFN- 3.1996年，非小细胞肺癌患者： DDP+VP-16+T1+IFN- 4.1994（意大利）,2004（中国）,2009年（美国）， 肝癌患者： TACE+T1 5.2000,2010年，转移性黑素瘤患者： DTIC+T1+IFN-,注： DTIC:达卡巴嗪； IFO：异环磷酰胺；DDP: 顺铂 ； TACE: 经动脉导管内化疗栓塞术; VP-16: 依托泊苷,临床试验（1）,1994年，转移性黑素瘤患者： DTIC+T1+IL-2,实验结果显示： 1.跟对照组相比，DTIC+T1+IL-2 三联疗法对于转移性黑素瘤患者的疗效更好； 2.三联疗法对III或IV期不可切除的转移性黑素瘤患者耐受性好，且延长了患者的平均存活时间以及平均进展时间（从诊断或治疗 开始至疾病恶化的时间） 3.三联疗法的总缓解率为50%，并且有15%的患者有超过3年的无病生存期（完全缓解的患者从开始化疗到开始复发或死亡的期间）? 4.T1+IL-2能够显著的抑制达卡巴嗪导致的NK活性降低和CD4+T细胞数量减少现象(p 0.001),临床试验（2）,1996年，非小细胞肺癌患者： IFO+T1+IFN-；DDP+VP-16+T1+IFN-,实验结果显示： 1.T1对不同化疗药物所致的毒性作用均能减少； 2.表现为3或4级骨髓抑制的受试者百分比大大降低了 （0%VS50%）； 3.T1与不同的化疗药物联用，患者的整体应答率、肿瘤抑制率、1年存活率以及生存质量均有所提升。,临床试验（3）,1994（意大利）,2004（中国）,2009年（美国），肝癌患者： TACE（经动脉导管内化疗栓塞术）+T1,实验结果显示： 根据随机对照实验结果，对于不能切除的肝癌患者而言，TACE+T1联合疗法相比于单独的TACE疗法能够使得患者有更高的生存率、肿瘤应答率，以及更低的细菌感染率。,目前，T1联合化疗的治疗方案还在肺癌、胃癌、胰腺癌以及乳腺癌患者中进行过相关实验，并且实验结果似乎还相当的鼓舞人心。,化学免疫联合疗法的作用机理,化学免疫联合疗法的作用机理（1）： 直接作用于肿瘤负荷,1.根据对临床前期实验分析可知化学免疫疗法产生的主要疗效与化学疗法相关。 2.虽然单独的免疫疗法从理论上讲也能诱导减少肿瘤负荷和延迟肿瘤生长，但是这一点从来都不是能够起决定性治疗作用的点。 3.化疗可能的直接作用于肿瘤负荷的途径：化疗药物诱导某种肿瘤抗原表达或是相关的化疗药物释放趋化分子，从而吸引特异性细胞毒性淋巴细胞聚集在肿瘤灶，进而免疫抑制肿瘤。,化学免疫联合疗法的作用机理（2）： 增强免疫效应细胞活性,1.T1可以激活树突细胞和巨噬细胞从而诱导其产生抗癌效应，并引起更高效的抗原呈递，使得NK细胞协同CD4辅助T细胞因子和CD8细胞毒性细胞共同作用杀死肿瘤细胞。 2.T1可以增强淋巴细胞浸润病灶部位的能力，并从而增强肿瘤的预后效果。 3.事实上，转录因子、细胞因子类、TFNs、炎症趋化因子类、免疫细胞运输相关蛋白的个别基因编码，以及与NK活性、细胞毒性活性密切相关的如：IL-18, IL-15受体、颗粒蛋白酶A、主要组织相容性复合体（MHC-1、MHC-2）分子等的基因均被发现受T1的调节。,化学免疫联合疗法的作用机理（3）： 增强肿瘤细胞免疫原性,1.T1可以增强MHC-1表面分子在mRNA水平的表达，并且这一点在经T1治疗的鼠科和人的肿瘤细胞系以及人初代培养巨噬细胞中被证实； 2.抗癌免疫首要介导于细胞毒T细胞（CTL），而CTL主要借助于MHC-1分子识别肿瘤抗原，因此增强MHC-1抗原的表达有助于将肿瘤细胞暴露给免疫效应细胞，并减少肿瘤细胞躲过免疫反应的可能性； 3.T1能够诱导其他蛋白质类调节抗原呈递在肿瘤细胞表面的更好的表达，如：MHC-II、b-2微球蛋白以及经挑选的肿瘤特异性抗原，如：癌胚抗原=WiDr 结直肠癌细胞；CSH-275= DHD-K12大鼠结肠腺癌细胞系；Melan-A/MART-1 =人黑色素瘤细胞系,小结,1.T1在抗肿瘤方面发挥着双重作