核苷类抗病毒.ppt

慢乙肝长期治疗的必要性及临床获益,目录,慢乙肝为什么要长期治疗？ 慢乙肝长期治疗可带来怎样的获益？,长期治疗的必要性,参加慢性乙型肝炎长期治疗讨论会专家。核苷（酸）类药物治疗慢性乙型肝炎的长期性. 中国病毒病杂志, 2014,4(4)：241-249.,现有的治疗方案： HBsAg和cccDNA的完全清除非常困难,采用NAs治疗的CHB患者，进行了中位时间为102个月的长期随访，并根据HBV DNA和HBsAg水平的长期动力学数据建立数学模型，据此计算出相应的清除HBsAg中位时间为52.2年（四分位数间隔为30.8142.7）1 根据数学模型计算，完全清除肝内cccDNA需要14.5年抗病毒治疗2,Chevaliez S, Hzode C, Bahrami S, et al. Long-term hepatitis B surface antigen (HBsAg) kinetics during nucleoside/nucleotide analogue therapy: finite treatment duration unlikelyJ. Journal of hepatology, 2013, 58(4): 676-683. Cruntu F A, Molagic V. CccDNA persistence during natural evolution of chronic VHB infectionJ. Rom J Gastroenterol, 2005, 14(4): 373-377.,目前NAs只抑制病毒复制， 不能完全清除病毒,Gish R, et al. Lancet Infect Dis 2012,12: 34154 Zoulim F. Antiviral Res, 2004, 64(1):1-15. Fung J, Lai CL, Seto WK and Yuen MF. J Antimicrob Chemother, 2011, 66(12):2715-2725.,NAs有限疗程难以达到停药后持久的免疫应答 NAs无直接免疫调节作用 NAs 对血清中 HBeAg 和 HBsAg 无明显降低作用2.3,各权威指南对于抗病毒疗程的建议,Papatheodoridis G, Buti M, Cornberg M, et al. EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B virus infectionJ. Journal of Hepatology, 2012, 57(1): 167-185. Lok A S F, McMahon B J. Chronic hepatitis B: update 2009J. Hepatology, 2009, 50(3): 661-662. Liaw Y F, Kao J H, Piratvisuth T, et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2012 updateJ. Hepatology international, 2012, 6(3): 531-561. 贾继东, 李兰娟. 慢性乙型肝炎防治指南 (2010 年版)J. 临床肝胆病杂志, 2011, 27(1): 113-128.,按停药标准停药后复发率较高,参加慢性乙型肝炎长期治疗讨论会专家。核苷（酸）类药物治疗慢性乙型肝炎的长期性. 中国病毒病杂志, 2014,4(4)：241-249.,对疾病认识的不断更新， 使得抗病毒药物的临床研究更趋于长期化,Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 72492. Wang Y, Thongsawat S, Gane E J, et al. Journal of viral hepatitis, 2013, 20(4): e37-e46. Chang TT, et al. Hepatology. 2010;51(2):422-30.,目录,慢乙肝为什么要长期治疗？ 慢乙肝长期治疗可带来怎样的临床获益？,NAs长期治疗的临床获益,庄辉, 等. 核苷（酸）类药物治疗慢性乙型肝炎的长期性. 中国病毒病杂志, 2014,4(4)：241-249.,核苷（酸）类似物长期抗病毒 治疗均能获得一定程度的肝纤维化改善,Lok AS. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013;10(4):199-200,慢乙肝长期核苷（酸）类似物治疗中纤维化和肝硬化的逆转,1年的核苷（酸）类似物治疗可使50-70%的乙肝患者肝脏炎症获得改善；但纤维化程度一般仍没有改变 长期的病毒抑制不仅能改善炎症，还能逆转纤维化和肝硬化,ETV-901研究： 长期治疗使重度纤维化及肝硬化患者100%获得纤维化改善,ETV-901研究的重度纤维化/肝硬化患者亚组（n=10），总治疗时间约6年（267-297周），所有患者的Ishak纤维化评分4 所有患者均获得Knodell炎症坏死评分和Ishak纤维化评分的改善 Knodell评分平均下降7.6分，Ishak评分平均下降2.2分 4名肝硬化患者的Ishak评分均下降至4分或更低,Schiff ER, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9:274276.,n=10,n=10,中国研究： NAs长期治疗改善肝脏弹性超声硬度值,数据来自中国的一项回顾性研究，共纳入212例HBV 感染初治或经治患者，其中包括36例慢乙肝患者、140例肝硬化患者及36例HCC患者，接受ETV0.5mg/日治疗 ETV抗病毒治疗2年后，患者弹性超声硬度值均得到显著改善,Ji Dong, et al. 63rd AASLD Meeting, Nov 9-13, 2012, Boston, USA. Poster 368.,逆转或缓解失代偿,Liaw YF, Raptopoulou-Gigi M, Cheinquer H, et al. Hepatology, 2011, 54(1):91-100. Liaw YF, Sheen IS, Lee CM, et al. Hepatology, 2011, 53(1):62-72.,一项随机非盲研究 1 纳入195例CHB患者，ETV和ADV治疗后病毒抑制率分别为57%和20%,一项双盲研究 2 纳入112例CHB患者，TDF单药，FTC/TDF和ETV治疗后，3组MELD中位评分和CTP评分下降2分及以上者的比例相同,VIRGIL研究： 良好的病毒学应答可以延缓肝硬化患者疾病进展,Zoutendijk R, Reijnders J G P, Zoulim F, et al. Virological response to entecavir is associated with a better clinical outcome in chronic hepatitis B patients with cirrhosisJ. Gut, 2013, 62(5): 760-765.,VIRGIL研究：欧洲多中心、前瞻性队列研究，共纳入372例ETV治疗的慢乙肝患者，其中包含98例慢乙肝肝硬化患者(代偿期n=89，失代偿期n=9)，中位随访时间20个月 ETV治疗过程中，获得病毒学应答的患者临床事件的发生率明显低于没有获得病毒学应答的患者(P=0.04),临床事件定义为：发生HCC、肝功能失代偿或死亡 病毒学应答定义为：HBV DNA80 IU/mL,累积临床事件发生率,时间(周),病毒学应答,无病毒学应答,P=0.04 HR 0.22, 95% CI 0.05-0.99,下降71%,LAM长期治疗降低肝硬化/HCC发生率 但耐药的发生导致获益减少,Yuen MF, Seto WK, Chow DHF, et al. Antivir Ther, 2007, 12(8): 1295-1303.,LAM长期治疗 (中位治疗时间89.9个月) 142例HBeAg阳性但无肝硬化患者，124例未治疗的HBeAg阳性患者作为对照组1 LAM治疗组的肝硬化发生率显著低于对照组 LAM治疗8年76.3%患者出现耐药，耐药患者获益减少,台湾研究： 长期抗病毒治疗减少HCC发生率,1997.1-2010.12 回顾性研究纳入21595例CHB患者，接受核苷类药物抗病毒治疗至少90天，另21595例不抗病毒治疗的患者做为对照组 结论： 抗病毒治疗组7年HCC发生率显著降低（7.32% vs. 22.7%，p0,001）,Wu C Y, Lin J T, Ho H J, et al. Association of Nucleos (t) ide Analogue Therapy with Reduced Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients with Chronic Hepatitis Ba Nationwide Cohort StudyJ. Gastroenterology, 2014,台湾C-TEAM研究： ETV长期治疗降低肝硬化患者疾病进展风险,台湾多中心研究，1123例接受ETV单药治疗肝硬化患者，503例未接受治疗患者为对照组，ETV组平均随访3.6年，对照组平均随访6.8年,Su T H, Hu T H, Lin C C, et al. Reduction of hepatocellular carcinoma in hepatitis B-related cirrhosis patients with long-term entecavir therapy-An interim report of C-TEAM studyC. Hepatology. 2013, 58: 301A-302A. 2014 AASLD,ETV单药治疗3.6年 显著改善肝硬化患者 临床结局 （p0.001）,日本研究： ETV长期治疗可改善CHB患者临床结局,Hosaka T, Suzuki F, Kobayashi M, et al. Hepatology, 2013, 58(1): 98-107,日本一项回顾性分析对472例ETV0.5mg治疗的CHB患者，平均随访3.2年后发现，与对照组（n=1143，不治疗）相比，ETV长期治疗可以显著改善慢乙肝患者临床结局,香港研究： ETV降低肝硬化患者临床事件发生率,一项回顾-前瞻性队列研究，纳入1466例CHB患者（其中肝硬化患者482例，平均随访36个月），给予ETV 0.5mg/d治疗12个月以上，424例初治CHB患者作为对照组（其中肝硬化患者69例，平均随访114个月） 肝硬化亚组中，ETV治疗后的肝病事件发生率及死亡率均显著低于对照组（P0.01),Wong G L H, Chan H L Y, Mak C W H, et al. Entecavir treatment reduces hepatic events and deaths in chronic hepatitis B patients with liver cirrhosisJ. Hepatology, 2013, 58(5): 1537-1547.,ETV组和对照组间，慢乙肝肝硬化患者的临床事件累计发生率,0,24,48,60,0.00,0.20,0.40,0.50,0.30,0.10,12,36,0.15,0.35,0.45,0.25,0.05,肝病事件的累积发生率（%）,0,24,48,60,0.00,0.10,0.20,0.25,0.30,0.1