抗血管生成的昨天,今天,明天.pptx

抗血管生成治疗的 昨天，今天，明天,主要内容,主要内容,血管生成是肿瘤生长的关键机制,Hanahan D,et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.,血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一,1800,1971,1983 & 1989,1787,最初描述血管生成 by Dr John Hunter,里程碑的发表: Judah Folkman 提出肿瘤生长是血管生成依赖的2,一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化, 从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1,Dvorak.H.F及其同事发现了VPF/VEGF3,1990s,血管生成理论的进展历程,Ferrara.N与他的同事确立了VEGF的重要地位4,Terman分离提纯VEGFR25,1.Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2.Folkman. NEJM 1971; 3.Senger, et al. Science 1983;4.Ferrara and Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; 5.B.I. Terman, M.E. Carrion, E. Kovacs, B.A. Rasmussen, R.L. Eddy, T.B. Shows Oncogene, 6 (9) (1991), p. 1677,VEGF-VEGFR传导系统 是肿瘤血管生成中主要的信号通路,VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控 VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。 VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。 VEGF与VEGFR-2相结合通过激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途径，使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，从而表达其活性。,Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006),VEGF/VEGFR的靶向治疗策略,抑制VEGF/VEGFR的策略包括： 减少有活性的VEGF的游离浓度 破坏VEGFR信号系统 主要药物类型： 抗VEGF抗体 抗VEGFR抗体 可溶性VEGFR 小分子TKIs 其他方法,以VEGF/VEGFR通路为靶点的药物,阿帕替尼,Sunitinib sorafenib Regorafenib,血管生成抑制剂治疗肠癌 部分III期临床研究,1.Hurwitz, et al. NEJM 2004；2.Grothey et al., ASCO GI 2012;3.Cassidy et al. J Clin Oncol 2008 4.Van Cutsem et al., JCO 2012 J;5.Clin Oncol. 2007 Apr 20;25(12):1539-44,血管生成抑制剂治疗非小细胞肺癌 部分III期临床研究,1.Sandler A, et al. NEJM 2006;355:2542-2550. 2. Reck M, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1227-1234. 3. J Clin Oncol. 2010 Apr 10;28(11):1835-42; 17;4. Clin. Oncol.28,4955 (2010);5./scripts/pages/en/news_room/news_room/news_room93.php?30(10):1114-21,血管生成抑制剂治疗其他癌症 部分临床研究,1. Ann Oncol 21(suppl 8):viii307 (Abstract 978PD)；2. Lancet Oncol. 2013;14:236243 ；3. Lancet Oncol. 2014 Jul;15(8):799-808. 4.Motzer RJ，et al. N Engl J Med 2007;356:115-124 ；5.Escudier B et al. 2007ASCO annual Meeting;June1-5 ；6.Nengl Med,2007.356(2):125-134,血管生成抑制剂治疗乳腺癌 部分临床研究,1.Gray R, et al. J Clin Oncol 2009; 27:4966-4972. 2. Miles DW, et al. J Clin Oncol 2010; 28:3239-3247. 3. Robert NJ, et al. J Clin Oncol 2011; 29:1252-1260. 4. Baselga J, et al. J Clin Oncol 2012; 30:1484-1491. 5. Mackey JR, et al. 2013 SABCS S5-04.,小结,血管生成对于肿瘤生长而言至关重要 VEGFR2信号传导通路是生理性和病理性血管生成的关键 抗血管生成治疗在多个肿瘤进行尝试，研究结果喜忧参半 无肿瘤标准物对患者进行筛选导致研究阴性结果？ 不同瘤种对抗血管生成治疗敏感性不一致？ 二线/三线治疗改变研究结果？,主要内容,血管生成与胃癌患者的预后 密切相关,一项meta分析，纳入44项已发表的研究，包括4794例术后患者。 研究VEGF亚型对总生存率（OS）的预测，包括组织VEGF、血VEGF，组织VEGF-C、组织VEGF-D。 研究显示：胃癌组织VEGF高表达死亡风险显著升高,Liu L,et al. Asian Pac J Cancer Prev. 2012;13(7):3089-97.,VEGF高表达患者死亡风险升高 亚裔胃癌患者中更为明显,Liu L,et al. Asian Pac J Cancer Prev. 2012;13(7):3089-97.,VEGF高表达的胃癌患者，死亡风险较低表达者升高1倍多,胃癌组织VEGFR-2表达高 与患者生存密切相关,1.World J Gastroenterol 2002;8(6):994-998；2.APMIS. 2013 Feb;121(2):95-104.,血管生成抑制剂治疗在胃癌治疗的 临床研究,Ohtsu A, et al. J Clin Oncol. 2011;30:3968-3976 Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5. Wilke H, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA7. Jin Li, 2013 CSCO, oral presentation,小结,抗血管生成治疗在胃癌中取得一定成绩 东西方多个大型III期临床研究均证实VEGFR2信号传导通路在胃癌治疗中的重要性 Apatinib高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导 Ramucirumab是一种完全人源化IgG1单克隆抗体，作用于VEGFR-2胞外区域，抑制VEGF与其受体结合,主要内容,统一临床前和临床研究结果,自发癌症小鼠模型则是通过过量表达癌基因或敲除特定的抑癌基因，从而诱导特殊的致癌通路或扰乱血管新生因子的平衡来实现的。而上述反应在癌症患者体内却不会发生。 为了模拟临床癌症，必须建立含有人类基因的拟人化小鼠模型。,疗程是关键,探索作用机理,总结,血管生成对于肿