乙肝抗病毒及异甘草酸镁治疗病例分享.pptx

张月荣 主任医师，硕士，兰州市第一人民医院感染科主任。省医学会感染病专业委员会委员，兰州市医学会肝病专业委员会副主任委员 长期从事肝病、感染及消化系疾病的诊治工作。擅长内镜下食管静脉曲张套扎及硬化术等。主持省市科研课题7项。,兰州市第一人民医院 感染科,抗炎保肝治疗的临床地位及病例分享,张月荣,总 结,病 例 分 享,目录,抗炎保肝的作用机理及地位,为规范肝脏炎症的预防和诊治工作，对近年来国内外有关各类常见肝脏炎症的定义、病因、发病机制、临床诊断、治疗及预防的研究文献进行综合分析，临床医务人员参考,众多保肝药物广泛应用于临床，尚存诸多不同意见及不合理用药现象,前言,各种肝病常伴有炎症反应，肝纤维化/肝硬化及癌变是最常见肝病进展形式及转归,病因治疗,间接抗炎,“抗炎”是核心是基础 控制炎症阻止肝病进展,肝脏炎症是肝病进展的病理基础， 是各种肝病的共同通路,纤维化 肝硬化,抗纤维化治疗,病因治疗至关重要，但不能取代“抗炎” 病因治疗间接控制炎症方能阻止肝病进展 并非所有肝病均有有效的病因治疗手段 病因控制不代表肝脏炎症解除,纤维化的始动因素是炎症 纤维化肝硬化时仍有炎症存在,“抗炎”不应该被认为是肝病的辅助治疗手段 “抗炎”是针对肝损伤机制的治疗 “抗炎”是肝病治疗的核心/基础 关键在于深入探讨肝脏炎症的发生机制，选好靶点，研发有效“抗炎”药物,抗炎保肝治疗是肝脏炎症综合治疗的一部分，不能取代抗病毒等病因治疗；反之，抗病毒等病因治疗在病因控制前（部分患者甚至在病因控制后）亦不能取代抗炎保肝治疗（I）2014肝脏炎症及其防治专家共识推荐意见 5,正确认识“抗炎”在肝病治疗中的地位,陕北 榆林 靖边县 龙洲乡 丹霞地貌 2014年7月18日摄,肝损伤 的 药物干预,缓解炎症药物,抗氧化、解毒药物,降酶药物,细胞膜保护剂,退黄药物,改善肝脏微循环促胆汁分泌,改善肝细胞代谢,促进肝细胞再生,抗纤维化,激素; 甘草酸甘草甜素、复方甘草酸苷（美能）、甘草酸二铵（甘利欣）、强力宁,还原型谷胱甘肽、硫普罗宁：葡醛内酯：肝泰乐;乙酰半胱氨酸,多烯磷脂酰胆碱,扶正化淤胶囊、安络化纤丸、复方鳖甲软肝片、肝复乐、丹参口服制剂,熊去氧胆酸;腺苷蛋氨酸;门冬氨酸钾镁/ 丹参注射液;苦参碱;茵栀黄注射液,低分子右旋糖苷;前列地尔（凯时）;丹参注射液,口服蔗糖、果糖、注射葡萄糖、ATP、辅酶A、肌苷、维生素B1、B12、叶酸,促肝细胞生长因子 胰高糖素-胰岛素（G-I）疗法,联苯双酯；五酯片,共识保肝药物分类及其作用机制阐述,甘草酸制剂-多个指南推荐的保肝药物 肝脏炎症及其防治专家共识2014年 丙型肝炎防治指南2004年版 慢性乙型肝炎防治指南2005年、2010年版 酒精性肝病诊疗指南2010年修订版 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南2010年版 急性药物性肝损伤诊治建议（草案）2007年版 肝纤维化中西医结合诊疗指南2004年版 肝衰竭诊疗指南，2006年版 ,抗炎保肝药物,兰州 黄河 2013年7月21日摄,甘草甜素片,2005年,1994年,1988年,1948年,甘草酸粗提混合物,以体单铵盐为主的混合复方制剂,体甘草酸为主,体甘草酸单铵,强力新、强力宁、复方甘草酸苷,甘利欣 甘草酸二铵,异甘草 酸 镁,第一代,第二代,第三代,第四代,甘草酸二铵脂质复合物,天晴甘平,甘草酸自1948 年发现以来,因可有效治疗各种原因引起的肝损伤,延缓甚至逆转疾病的进程,在肝病的整体治疗策略中占有重要的地位。因此,开发安全、有效的治疗肝损伤药物对肝病的治疗具有重大意义。,成分不能确定,30%,60%,99.9%,天晴甘美手性药物 甘草酸领域手性药物技术的实际应用 单一的甘草酸构型镁盐制剂 甘草酸的理想构型 甘草酸制剂中的全新的化合物,甘草酸制剂的研发历程,土耳其 爱琴海 2015年3月13日摄,Ref：研究天晴甘美与体甘草酸在小鼠体内分布的研究 胡琴等 南京医科大学药理系,20,-甘草酸靶向分布增加抗炎作用降低副反应,甘草酸是手性药物,体甘草酸,体甘草酸,肝脏分布： 体:体2倍,肾脏分布： 体：体1/4倍,-甘草酸组织分布的肝脏靶向性显著高于-甘草酸，更适合治疗肝脏疾病 -甘草酸组织分布的肾脏靶向性显著低于-甘草酸，降低了不良反应风险,-甘草酸抑制肾脏11-羟基类固醇脱氢酶(11-OHSD )活性，长期使用会引起伪醛固酮症(pseudo-aldosteronism，PA)引起盐皮质激素过量的综合症，显示水钠潴留、高血压、低血钾症及尿钾排泄。,病 例 分 享,病例一,主诉 ：间断乏力、腹胀5余年，加重2月 现病史：5年前查出肝硬化腹水，HBV DNA：5.203E+06IU/ml； 腹部超声示：门脉性肝硬化并门脉高压，巨脾 腹水。 给予拉米夫定100mg/日，3月后复查HBV DNA：5.203E+04IU/ml， 2012年12月因疲乏、腹胀、双下肢水肿10天收入院。,患者性别：女 年龄53 住院号：351671,5年前生化检测数据,腹部超声：肝硬化、脾大，大量腹水； 胃镜提示食管静脉曲张（LmF2CBRC+E0,Lg+）。肝功Child-Pugh C级。 曾服用拉米夫定100mg/日1年，入院前3个月自行停用。 入院后保肝、补充白蛋白等治疗，采用拉米夫定+阿德福韦酯联合治疗。治疗4周复查HBVDNA阴转。肝功能改善。,2014年1月生化检测数据,HBVDNA（-）,胃镜示：Li F3 CB RC+E0,Lg+ 腹部CT：肝硬化并腹水，脾大。 2014年2月25日普外科行脾切除+食管下端胃吻合术 2014年3月患者自行停用拉米夫定+阿德福韦酯，开始服用中药制剂。 2014年02月份在我院行“脾切断流术”。 术后继续口服“拉米夫定 100mg 1/日+阿德福韦酯片 10mg 1/日”抗病毒治疗，病情控制尚可，但于2016年04月自行停药。 近半月乏力、腹胀再次加重，为求进一步诊疗收入院。,2016年9月13日生化数据,2016年2月体检 WBC 6.5*109/L，NEU3.1*109/L，PLT 230*109/L。肝功能ALB正常，ALT、AST正常，HBVDNA（-）； 乙肝三系统定量HBsAg3454 COI，HBeAg 9.00 COI，HBeAb 0.812 COI，HBcAb 0.006 COI 腹部超声示：肝弥漫性病变,治疗方案,2016-09-22,2016-09-28,心得体会,病例二,女性，26岁，住院号：358252 主述：停经36-2周，产检发现肝功能异常1周 现病史： 入院前2周常规产检肝功能 5天后复查肝功 。,门诊口服药物治疗5天：甘草酸二胺100mg/次，tid+双环醇50mg/次，tid,治疗5天后肝功能,入院检查：皮肤、粘膜无黄染。心界不大，心率90次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹部膨隆，无肠型，无蠕动波，腹壁静脉无曲张，Murphy征阴性。肝脾肋下未及，移动性浊音阴性，肠鸣音3次/分，无气过水声。 婚育史：23岁结婚，孕3产1，于2012年2月自娩一男婴、2015年10月孕4月引产一次,入院检查,人免疫缺陷病毒抗体试验：人免疫缺陷病毒抗体 阴性； 丙型肝炎病毒抗体 阴性， 甲型肝炎病毒抗体IgM 阴性；,会诊意见及诊断：1.肝功能异常：自身免疫性肝炎？遗传代谢性疾病？妊娠性脂肪肝？；2.妊娠36-2周,G3P1,LOA,待产；处理意见：1.查上腹部超声、血清铁蛋白（外送项目）、自身抗体（5种、12种抗体）、血清铜蓝蛋白（总院查，红管血）、甲肝抗体、戊肝抗体； 保肝降酶治疗，必要时终止妊娠。 铁蛋白测定：铁蛋白 9.9ng/ml； 自身抗体（4种）：抗线粒体抗体 阴性，抗核抗体 阴性，抗胃壁细胞抗体 阴性，抗平滑肌抗体 阴性。 血清铜蓝蛋白测定：正常,治疗方案,入院后给予5%葡萄糖 200ml +异甘草酸镁 150mg 静滴 /日； 双环醇 50mg 口服 3次/日； 2天后顺利诞下一男婴。,7日后复查,出院前复查,心得体会,妊娠晚期的肝功能异常 分为生理性和病理性,总结,异甘草酸镁可明显降低ALT 、AST 的活性( P 0.01) 异甘草酸镁降低肝组织中MDA 、XOD 、NO 、NOS、iNOS 的含量; 异甘草酸镁升高肝组织中SOD、GSH-PX、T - AOC 的含量。 光镜下可观察到异甘草酸镁能减轻小鼠肝脏坏死性病理改变。,结 果,超氧化物歧化酶(SOD)是超氧阴离子自由基的清除剂, 可抑制自由基启动的脂质过氧化反应, 对机体的氧化与抗氧化平衡起着至关重要的作用,谷胱甘肽过氧化物酶( GSH - PX)是机体内广泛存在的一种重要的催化过氧化氢的酶, 特异性地催化还原型谷胱甘肽对过氧化氢的还原反应,起到保护细胞膜结构和功能完整的作用,丙二醛(MDA)脂质过氧化的最终产物,自由基可诱发和增强机体内脂质过氧化作用,导致细胞膜系统损伤及其功能丧失。,(黄嘌呤氧化酶) 属需氧脱氢酶类,是体内核酸代谢中的重要酶,在肝细胞损伤时,此酶早于ALT 释放于血清中, 且升高明显; 在缺氧过程中黄嘌呤脱氢酶很快形成XOD ,对自由基的产生起了重要作用。,过量的NO 能与超氧化阴离子(O-2) 作用形成过氧硝酸阴离子(ONOO-) 与H +之间发生电子重分布,生成比O-2 更强肝毒性的羟自由基(-OH),其分解产物-O