糖尿病的口服药治疗.ppt

糖尿病的口服药治疗 ADA/EASD consensus algorithm for type 2 diabetes mellitus Diagnosis Lifestyle intervention + metformin HbA1c 7%NoYesa Add basal insulin most effective Add sulfonylurea least expensive Add glitazoneb no hypoglycemia HbA1c 7%HbA1c 7%HbA1c 7%No Yesa NoYesaNoYesa Add glitazoneb,cIntensify insulinAdd basal insulinAdd sulfonylureac HbA1c 7%HbA1c 7%NoYesaNoYesa Intensive insulin + metformin +/ glitazonec Add basal or intensify insulin a Check HbA1c every 3 months until HbA1c is 1.4mg/dl 严重心功能衰竭 肝功能损害或酗酒者 缺氧性疾病 静脉使用造影剂当天 l用法 l起始剂量500mg b.i.d , 每2周增加500mg/天 l随餐服用 l使用前检查肾功能 EASD/ADA 2006 共识 在没有禁忌症时，二甲双胍被推荐为药物治疗时的初 始药物，因为它有降糖作用，不发生体重增加或低血糖， 副作用较少，费用相对较低。 Diabetologia 2006, Diabetes Care 2006 双胍类药物的副作用 v 胃肠道反应：主要表现为腹痛、腹泻 v发生在服药早期，轻度、短暂、可自行消失 v与食物同服或饭后服用可减轻 v乳酸酸中毒 v发生率极低 , 仅为 0.03/年 v多发生在有肾功能损害的患者中 v当排除有禁忌症的患者时，发生率接近于零 （四）胰岛素增敏剂 （噻唑烷二酮类, thiazolidinedione, TZDs） l作用机制 1. 刺激细胞核过氧化物酶增殖体激活受体 （PPAR- ） 2. 降低血脂，改善胰岛素抵抗 l药物 罗格列酮 (Rosiglitazone)（文迪雅） 吡格列酮 (Pioglitazone) （艾汀，瑞彤） 肌肉内脂肪 肝内脂肪 腹腔内脂肪 皮下脂肪 噻唑烷二酮对脂肪分布的影响 高甘油三酯 高游离脂肪酸 降低甘油三酯 游离脂肪酸 噻唑烷二酮 DeFronzo RA, JCEM 89:463-478, 2004 适应症 l可单独应用 l与磺脲类降糖药合用 l与双胍类降糖药合用 l与磺脲类和双胍类降糖药合用（三联） l大剂量应用胰岛素者，减少胰岛素用量 l起始剂量：Avandia （文迪雅）4mg/天， Actins （艾汀）15mg/天 l4周显效，8-12周达到最大疗效 l8-12周后增加剂量（肝功能检查正常） l最大剂量：Avandia 8mg/天，Actins 45mg/天 l定期检查肝功能 l监测血红蛋白、体重和水肿 （五）-葡萄糖酐酶抑制剂 l作用机制 抑制小肠上皮细胞刷状缘上的葡萄糖酐酶， 从 而抑制或减少饮食中碳水化合物吸收 l药物 阿卡波糖（拜唐苹）：不溶性 来格列醇（倍欣）：水溶性 糖苷酶抑制剂的作用机理 正常糖吸收的模式 糖吸收延迟的模式 十二指肠 空肠 回肠 大肠 十二指肠 空肠 回肠 大肠 快速的消化吸收缓慢的消化吸收 糖糖 饭后血糖不升得过高 且不残留糖质而完全吸收 血 糖 血 糖 饭后急骤 的血糖升高 时间 时间 糖 糖吸收障碍的模式（副作用） 十二指肠 空肠 回肠 大肠 未吸收的糖 糖 由于肠内细菌的分解 产生二氧化碳(CO2)气体 产生氧气(02) 产生有机酸PH降低 渗透压增高水份贮留 排气、腹部鼓胀、腹泻 时间 l适应症 2型糖尿病，可与其它降糖药合用 l禁忌症 胃肠道器质性疾病者和有过胃肠道大手术者 l使用方法：50-100mg t.i.d ,餐时服用 l副作用： l胃肠道反应：腹胀、排气 l偶见转氨酶升高 降糖药物的进展 Pramlintide (普兰林肽，胰淀素类似物) GLP 1（胰高血糖素样多肽-1） GLP 1类似物 Exenatide（艾塞那肽） Liraglutide（利拉鲁肽） DPP-IV抑制剂 Sitagliptin （西格列汀） Vildagliptin （维格列汀） 肠促胰岛激素GLP-1和GIP的作用 由远端消化道L细胞分泌 (回肠和结 肠) 以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释 放 以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素 分泌，从而抑制肝糖输出 在动物模型及离体人类胰岛中增强 beta细胞增殖和存活 由近端消化道K细胞分泌（十二指 肠） 以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释 放 在胰岛细胞系中增强beta细胞增殖 和存活 GLP-1GIP GLP-1=胰高糖素样肽 1; GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122: 531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246. Ca2+ Insulin granules 葡萄糖依赖性促胰岛素分泌机制 Na+ Na+ K+ K+ K+ K+ ATP Na+ K+ - K+ Glucose GLUT2 Ca2+ Ca2+ Ca2+ Voltage-gated Ca2+ channel KIR Vm Pancreatic cell IP3 cAMP 葡萄糖激酶 Km= 7-9 mM cell integrates input from various metabolites, hormones and neurotransmitters GLP-1 Time, min IR Insulin, mU/L 80 60 40 20 0 180601200 Control Subjects (n=8) Patients With Type 2 Diabetes (n=14) Time, min IR Insulin, mU/L 80 60 40 20 0 18060120 0 Oral glucose loadIntravenous (IV) glucose infusion 正常的肠促胰岛激素效应减弱的肠促胰岛激素效应 IR = immunoreactive Adapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:4652. Copyright 1986 Springer-Verlag. Vilsbll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357366. 2型糖尿病患者的肠促胰岛激素效应减弱 以肠促胰岛激素为基础的治疗: 作用机制 DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372. 肠道 GLP-1 释放 无活性 GLP-1 (9-36) 进餐 活性 GLP-1 (7-36) DPP-4 抑制剂 DPP-4 GLP-1 类似物 二肽基肽酶 4 (DPP-4) Adapted from Evans DM IDrugs 2002;5:577585; Drucker DJ Expert Opin Investig Drugs 2003;12:87100; Rasmussen HB et al Nat Struct Biol 2003;10:1925. lDPP-4 是一种prolyl oligopeptidase enzyme 家族的丝氨酸蛋白酶，它有两 种存在形式 膜结合 (广泛表达) 溶解 细胞膜 细胞质 N N C C DPP-4抑制剂捷诺维(西格列汀)的作用机制 活性肠促胰岛激素 GLP-1和GIP释放 餐前及餐后 葡萄水平 摄食 胰高血糖素 (GLP-1) 肝糖生成 胃肠道 DPP-4 酶 失活的 GLP-1 X 捷诺维 (DPP-4 inhibitor) 肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高 胰岛素 (GLP-1 GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide. 西格列汀可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用 Beta cells Alpha cells 外周组织对 葡萄的摄取 DPP-4 抑制剂与GLP-1类似物的差异 DPP-4 抑制剂GLP-1类似物 促进胰岛素分泌+ 降低胰高血糖素+ 恶心/ 呕吐-+ 体重减轻+ 给药途径口服注射 DPP- 4抑制剂获批概况 公司DPP-4抑制剂美国欧洲中国 MSD捷诺维诺维 JANUVIA （Sitagliptin） 2006年10月 2007年4月 2009年9月 JANUMET Sita/Met FDC 2007年4月 2008年7月 NovartisGalvus （Vildagliptin） X 2007年9月,11月 撤回,改100mg qd 为50mg Bid Galvus FDCX 2007年11月 Takeda Alogliptin Alogliptin FDC BMS / AZSaxagliptin Saxagliptin FDC 2009年7月 其他 2008 年ADA涉及十多种 DPP-4抑制剂的研究报道 捷诺维（西格列汀）是全球第一个上市的DPP-4抑制剂 捷诺维(西格列汀)高度选择性阻断DPP-4酶 西格列汀强效阻断DPP-4酶 高亲和力 对DPP-4的高选择性: 2500倍 vs. DPP-8或9 可逆性竞争性 ThornberryNA，et al. Curr Topics in Med Chem, 2007; 7: 557-568 DPP酶IC50 (nM) DPP-418 DPP-848,000 DPP-9 100,000 DPP-2, DPP-7, 100,000 l 口服西格列汀100mg和600mg的峰浓度是747nM和7000nM l 可有效抑制DPP-4 l 显著低于抑制DPP-8和DPP-9所需浓度 高度选择性保证了捷诺维无动物毒性反应 非选择性抑制剂 (DPP-8/9 2004. Abstract 6-OR. 2. Lankas GK et al. Diabetes. 2005;54:29882994. 捷诺维(西格列汀)给药24小时后 有效抑制血浆DPP- 4活性达80% 给药后时间（小时） 80% 50% 对DPP-4的抑制 与基线相比对血浆DPP-4的抑制程度 (%) 0124812162024 10 0 40 50 60 80 100 90 70 30 20 10 61014182226 OGTT 西格列汀 25 mg (n=56) 西格列汀 200 mg (n=56) 安慰剂(n=56) Herman GA, et al. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 4612-4619 目前治疗药物对细胞的作用 Adapted from Buchanan TA et al Diabetes 2002;51:27962803; Ovalle F, Bell DS Diabetes Obes Metab 2002;4(1):5659; Wolffenbuttel BH, Landgraf R Diabetes Care 1999;22(3):463467; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281303; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:14271483; Skrumsager BK et al J Clin Pharmacol 2003;43(11):12441256. 药物对Beta细胞的作用 磺脲刺激胰岛素释放 长期使用令beta细胞功能衰竭 格列奈类 刺激胰岛素释放 长期使用令beta细胞功能衰竭 二甲双胍无直接影响 噻唑烷 二酮类通过增加胰岛素敏感性产生间接作用 有恢复细胞功能的证据 糖苷酶抑制剂使得beta细胞有时间增加胰岛素释放 无直接作用 GLP-1 在体外保护人胰岛细胞形态 第1天 GLP-1治疗疗的细细胞对对照 第3天 第5天 Adapted from Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158. 加入GLP-1培养的胰岛岛 细细胞能够够更长时间长时间 的 保持其完整性. 捷诺维(西格列汀)改善-细胞和-细胞数量 -细胞数量-细胞数量 MU, J et al. Diabetes, 2006; 55: 1695-1704 HFD/STZ mice treated with Des-F-sitagliptin for 11-weeks. 捷诺维(西格列汀)使细胞与细胞比例正常 Mu, J et al. Diabetes, 2006; 55: 1695-1704 HFD/STZ mice treated with Des- F-sitagliptin for 11-weeks. Green insulin positive -cell Red glucagon positive -cell 捷诺维(西格列汀)和格列吡嗪对胰岛形态和功能的影响 Mu, J et al. Diabetes, 2006; 55: 1695-1704 (green=, red=) 捷诺维(西格列汀)改善胰岛功能(离体胰腺) Mu, J et al. Diabetes, 2006; 55: 1695-1704 捷诺维(西格列汀)有效改善胰腺细胞功能 动物实验研究结果西格列汀 增加-细胞数量，使细胞与细胞比例正常 增加胰岛素阳性细胞数量 增加胰腺内胰岛素含量 改善葡萄糖刺激后胰岛素分泌（离体胰腺） Mu, J et al. Diabetes, 2006; 55: 1695-1704 概 述 n2型糖尿病：现状及挑战 n以肠促胰岛激素为基础的治疗：作用机制 nDPP-4抑制剂：捷诺维（西格列汀） 临床疗效 安全性 概 述 n2型糖尿病：现状及挑战 n以肠促胰岛激素为基础的治疗：作用机制 nDPP-4抑制剂：捷诺维（西格列汀） 临床疗效 安全性 捷诺维(西格列汀) III期临床研究评估主要临床终点 uu降糖疗效降糖疗效: : 单药治疗 与其他降糖药物联合 u细胞功能细胞功能 HOMA - 胰岛素原/胰岛素比值 uu安全性安全性/ /耐受性耐受性 临床不良事件 体重改变 低血糖发生率 实验室不良事件 HbA1c (所有研究主要终终点) FPG PPG HbA1c（7%或6.5%)达标标率 51 捷诺维(西格列汀) III期临床研究汇总 l单药治疗 18周安慰剂对照研究 24周安慰剂对照研究 12周日本人群安慰剂对照研究 18周亚洲人群单药研究（PN 040） l与其它降糖药物联用 与二甲双胍联用 24周与二甲双胍联合治疗研究 52周与二甲双胍联合治疗活性对照研究 24周与吡格列酮联合治疗研究 l起始联合治疗 二甲双胍和西格列汀对肠促胰岛激素的作用 二甲双胍/西格列汀起始联合治疗 l三联治疗 52周与磺脲或磺脲加二甲双胍联合治疗 52 捷诺维(西格列汀)III期临床研究 单药治疗 1. 18周安慰剂对照研究 2. 24周安慰剂对照研究 3. 12周日本患者安慰剂对照研究 4. 18周亚洲患者单药研究（PN040） Monotherapy 53 Adapted from Raz et al. Diabetologia. 2006;49:25642571 Adapted from American Diabetes Association. From Diabetes Care, Vol. 29,2006; 26322637 Adapted from Nonaka et al. Poster presented at the 66th Scientific Sessions, American Diabetes Association, Washington, DC, June 913, 2006. 7.4 7.6 8.0 8.4 Placebo (n=244) Sitagliptin 100 mg (n=229) 24-week Study Time (weeks) 06121824 -0.79% (p0.001) Japanese 12-week Study -1.05% (p0.001) Placebo (n=75) Sitagliptin 100 mg (n=75) Time (weeks) 04812 7.6 8.0 8.4 7.2 6.8 Dchange vs. placebo* 18-week Study Placebo (n=74) Sitagliptin 100 mg (n=168) Time (weeks) 061218 7.2 7.6 8.0 8.4 -0.6% (p0.001) = 捷诺维一天一次单药治疗持续显著降低HbA1C Monotherapy HbA1c (% SE) HbA1c (% SE) HbA1c (% SE) 7.2 8.2 7.4 7.0 6.6 6.4 7.8 8.2 54 捷诺维在亚洲人群(中国、印度、韩国)降糖效果显著 HbA1c 从基线的改变 (FAS Population) 9.2 9.0 8.8 8.6 8.4 8.2 8.0 7.8 061218 Time, weeks Mean SE Change in HbA1c, % FAS=full analysis set; qd=once a day; SE=standard error. Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116. Sitagliptin 100 mg qd (n=339) Placebo (n=169) Monotherapy -1.03% 55 HbA1c: 基线水平越高，降幅越大 Least-squares mean, placebo-subtracted. All-patients-treated population. Copyright 2006 American Diabetes Association. From Diabetes Care, Vol. 29,2006; 26322637 Reprinted with permission from the American Diabetes Association Monotherapy 24-week placebo-controlled study Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116. Monotherapy study in Asia 单药治疗中捷诺维显著改善细胞功能指标 All-patients-treated population. HOMA- = homeostasis model assessment-. Adapted from Raz et al. Diabetologia. 2006;49:2564 2571. Adapted from Aschner et al. Diabetes Care. 2006;29:26322637. At Week 18 (18-Week, Monotherapy, Placebo-Controlled Study) At Week 24 (24-Week, Monotherapy, Placebo-Controlled Study) Monotherapy 57 捷诺维(西格列汀)单药治疗：总结 l显著降低HbA1c及其它血糖参数 l显著改善与细胞功能相关的指标 降低胰岛素原/胰岛素比值 升高平均HOMA-值这一胰岛素分泌的指标 l总体耐受性好，体重改变与低血糖发生率与安慰剂无显 著差异 HOMA- = homeostasis model assessment-. Adapted from Aschner et al. Diabetes Care. 2006;29:26322637; Raz et al. Diabetologia. 2006;49:25642571. Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116. Monotherapy 58 捷诺维(西格列汀)III期临床研究 联合治疗 1. 与二甲双胍联用 24周安慰剂对照，与二甲双胍联合治疗研究 2. 与二甲双胍联用 52周活性对照研究 （格列吡嗪），与二甲双胍联合治疗 3. 与吡格列酮联用 24周安慰剂对照，与吡格列酮联合治疗研究 Add-on 59 24周与二甲双胍联合治疗研究 捷诺维(西格列汀)与安慰剂对照 - 研究设计 Screening Period Single-blind placebo Double-blind treatment period: Placebo or sitagliptin 100 mg/day Continue or start metformin run-in therapy Week -2: Eligible if HbA1C 7% to 10% If on an AHA D/C patients started on regimen of monotherapy Day 1 Randomization Metformin 1500 mg/day AHA = antihyperglycemic agent; D/C = discontinued; FPG = fasting plasma glucose; MTT = meal tolerance test. Adapted from Charbonnel et al. Diabetes Care. 2006;29:26382643. 主要终点 HbA1c 自基线的改变 西格列汀的安全性和耐受性 次要终点 FPG 进食标准餐后的血糖状况 亚组患者在MTT后的胰岛素分泌指标 入选标准: 接受口服降糖药 物治疗(单药或 低剂量联合)或 未用药 Pioglitazone rescue for patients meeting prespecified glycemic criteria Add-on 1 60 24周与二甲双胍联合治疗研究 HbA1c和 FPG 的改变情况 HbA1c (% SE) HbA1c SE = standard error. All-patients-treated population. LSM between-groups differences at week 24 (95% CI): in HbA1C vs placebo = 0.65% 0.77, 0.53 (P0.001); in FPG vs placebo = 1.4 mmol/L 1.7, 1.1 (P0.001). To convert FPG from mmol/L to mg/dL, divide by 0.05551 Copyright 2006 American Diabetes Association. From Diabetes Care, Vol. 29,2006; 26322637 Reprinted with permission from the American Diabetes Association. Placebo (n=224) Sitagliptin 100 mg (n=453) 06121824 8.0 8.5 9.0 9.5 10.0 10.5 Weeks FPG (mmol/L) Placebo (n=226) Sitagliptin 100 mg qd (n=454) FPG Add-on 1 -0.65% -1.4mmol/L 61 Screening Single-blind placebo Double-blind treatment period: Sulfonylurea or sitagliptin 100 mg/day Metformin monotherapy Week 2: Eligible if HbA1c 6.5% to 10% If on an OHA, D/C Continue/start metformin Day 1 RandomizationWeek 52 D/C = discontinued; OHA = oral antihyperglycemic agent; T2DM = type 2 diabetes. *Specifically, glipizide 5 mg/day increased to 20 mg/day (dose not uptitrated if finger stick 110 mg/dL or hypoglycemia). Adapted from Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205. 52周西格列汀联合二甲双胍vs格列吡嗪联合二甲双胍对照研究 研究设计 2型糖尿病患者随机，双盲，平行，活性对照，非劣效性研究 (N=1172) 治疗 西格列汀100 mg/day，二甲双胍1500 mg/day 磺脲* 最大剂量20 mg/day，二甲双胍 1500 mg/day Metformin (stable dose 1500 mg/day) Add-on 2 62 HbA1c (% SE) LSM change from baseline (for both groups): 0.67% 达到首要假设： 疗效非劣效于磺脲 LSM = least-squares mean. aSpecifically, glipizide; bsitagliptin (100 mg/day) with metformin (1500 mg/day); per-protocol population. Adapted from Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205. 52周西格列汀联合二甲双胍vs格列吡嗪联合二甲双胍对照研究 与二甲双胍联用时， 捷诺维一天一次降糖效果不低于磺脲类(52周) Weeks 5.8 6.0 6.2 6.4 6.6 6.8 7.0 7.2 7.4 7.6 7.8 0612182430384652 Sulfonylureaa + metformin (n=411) Sitagliptinb + metformin (n=382) Add-on 2 63 aSpecifically, glipizide; bsitagliptin (100 mg/day) with metformin (1500 mg/day); per-protocol population. Adapted from Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205. Sulfonylurea + metformin Baseline HbA1C Category Change from baseline in HbA1c (%) n=117 n=11711217916782823321 7%7 to 8%8 to 9%9% -0.14 -0.59 -1.11 -1.76 -0.26 -0.53 -1.13 -1.68 -2.0 -1.8 -1.6 -1.4 -1.2 -1.0 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 0.0 Sitagliptinb + metformin 52周西格列汀联合二甲双胍vs格列吡嗪联合二甲双胍对照研究 基值越高，HbA1c 降幅越大 Add-on 2 64 Patients at HbA1c goal (%) HbA1c7% at week 52 *Specifically, glipizide. Per-protocol population. Mean baseline HbA1c levels: sitagliptin 100 mg, 7.48%; glipizide, 7.52%. Adapted from Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205. n=240n=242 52周西格列汀联合二甲双胍vs格列吡嗪联合二甲双胍对照研究 捷诺维联合二甲双胍组更多的患者达到血糖控制目标 Add-on 2 65 52周西格列汀联合二甲双胍vs格列吡嗪联合二甲双胍对照研究 捷诺维组体重下降且低血糖发生率显著低于对照组 Sulfonylurea + metformin (n=584) Sitagliptin 100 mg/day + metformin (n=588) Hypoglycemiab P0.001 32% 5% 0 10 20 30 40 50 Week 52 低血糖发生率(%) LSM change in body weight over timeb 体重 (kg SE) LSM = least-squares mean. aSpecifically, glipizide; ball-patients-treated population. LSM between-group difference at week 52 (95% CI): in body weight = 2.5 kg 3.1, 2.0 (P0.001); LSM change from baseline at week 52: glipizide: +1.1 kg; sitagliptin: 1.5 kg (P0.001). Adapted from Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205. Sulfonylurea + metformin (n=416) Sitagliptin 100 mg/day + metformin (n=389) Add-on 2 66 24周与吡格列酮联合治疗研究 安慰剂对照与捷诺维(西格列汀)联用 研究设计 AHA = antihyperglycemic agent; D/C = discontinued; FPG = fasting plasma glucose. Adapted from Rosenstock et al. Clin Ther. 2006;28:15561568. 主要终点 HbA1c 自基线的改变 西格列汀的安全性和耐受性 次要终点 FPG Screening Period Single-blind placebo Double-blind treatment period: Placebo or sitagliptin 100 mg/dayPioglitazone run-in therapy Day 1 Randomization Pioglitazone 30 or 45 mg/day Week -2: Eligible if HbA1C 7% to 10% If on an AHA, D/C Patients started on regimen of monotherapy Metformin (open-label) rescue for patients meeting prespecified criteria Add-on 3 67 HbA1cFPG Placebo + pioglitazone (n=174) Sitagliptin 100 mg + pioglitazone (n=163) LSM = least squares mean; SE = standard error. All-patients-treated population. LSM between-groups difference at week 24: in HbA1C vs placebo = 0.70% (95% CI, 0.85, 0.54; P0.001), in FPG vs placebo = 17.7 mg/dL (95% CI, 24.3, 11.0; P0.001). To convert FPG from mg/dL to mmol/L, multiply by 0.05551 Adapted from Rosenstock et al. Clin Ther. 2006;28:15561568. 24周与吡格列酮联合治疗研究 HbA1c 和 FPG 改变情况 HbA1c (%) FPG (mg/dL SE) Add-on 3 -0.7% -0.98% 68 联合治疗中捷诺维改善细胞功能指标 Baseline: proinsulin-to-insulin ratio (sitagliptin + pioglitazone=0.41 pmol/L/pmol/L; placebo + pioglitazone=0.40 pmol/L/pmol/L); HOMA- (sitagliptin=36.2%, placebo=39.6%). Add-on HOMA- = homeostasis model assessment-; LSM = least-squares mean. All-patients-treated population. Adapted from Charbonnel et al. Diabetes Care. 2006;29:26382643; Adapted from Rosenstock et al. Clin Ther. 2006;28:15561568. 24周与二甲双胍联用研究 24周与吡格列酮联用研究 Baseline: Proinsulin-to-insulin ratio (sitagliptin = 0.357 pmol/L/pmol/L, placebo = 0.369 pmol/L/pmol/L), HOMA- (sitagliptin = 46.4%, placebo = 45.1%). 69 捷诺维与二甲双胍或吡格列酮联合治疗 总 结 对血糖控制未达标的患者，捷诺维(西格列汀)与二甲 双胍或吡格列酮联合治疗： l显著降低HbA1c和其它血糖参数 l改善细胞功能指标 l总体耐受性好，低血糖发生率少 l不增加体重 Adapted from Rosenstock et al. Clin Ther. 2006;28:15561568; Charbonnel et al. Diabetes Care. 2006;29:26382643. Add-on 70 捷诺维(西格列汀)III期临床研究 起始联合治疗 起始联合治疗 54周数据：捷诺维(西格列汀)与二甲双胍起始联合 治疗 Initial Combination 71 bid=twice daily; qd=daily; R=randomization. Williams-Herman D et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(3):569583. Week 2Day 1 Single- Blind Placebo Run-In Period Eligible if HbA1c 7.5%11% Week 24 Placebo Sitagliptin 100 mg qd Metformin 500 mg bid Metformin 1000 mg bid Sitagliptin 50 mg/ metformin 500 mg bid Sitagliptin 50 mg/ metformin 1000 mg bid R 研究设计 Week 54 Metformin 1,000 mg bid Sitagliptin 100 mg qd Metformin 500 mg bid Metformin 1000 mg bid Sitagliptin 50 mg/ metformin 500 mg bid Sitagliptin 50 mg/ metformin 1000 mg bid 24-Week (Phase A)30-Week Continuation Phase Initial Combination 72 西格列汀与二甲双胍起始联合治疗 HbA1c 24周时自基线的改变 aLeast squares mean change from baseline with adjustment for placebo. bWithin-group mean change from baseline. bid=twice daily; qd=daily. Goldstein B et al. Diabetes Care. 2007;30:19791987. Please note: Dr. Goldstein is currently a Merck employee but was not at the time this study was conducted or when the publication was written. 117 2.9b Metformin 1000 mg bid Sitagliptin 100 mg qd Sitagliptin 50 mg + metformin 500 mg bid Metformin 500 mg bid Sitagliptin 50 mg + metformin 1000 mg bid HbA1c Change From Baseline, % 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 0.5 178177183178175n= 0.8a 1.0a 1.3a 1.6a 2.1a 24-Week Placebo-Adjusted Results Mean HbA1c = 8.8% Open-Label Mean Change From Baseline Mean HbA1c= 11.2% All-Patients-Treated Population HbA1c change from baseline at week 24 for placebo group (n=165) = 0.17% Initial Combination 73 西格列汀与二甲双胍起始联合治疗 基线值高的患者HbA1c降幅更大 Continuation All-Patients-Treated Population Baseline HbA1c 8% Mean 7.6%, n=172 8% to 9% Mean 8.4%, n=244 9% to 10% Mean 9.4%, n=163 10% Mean 10.4%, n=78 0 3.0 2.0 1.0 Mean SE HbA1c Change From Baseline, % 3.5 2.5 1.5 0.5 0 3.0 2.0 1.0 3.5 2.5 1.5 0.5 Sitagliptin 50 mg + metformin 1000 mg bid Metformin 1000 mg bid Sitagliptin 50 mg + metformin 500 mg bid Metformin 500 mg bid Sitagliptin 100 mg qd n= 28 32 40 39 33n= 43 39 53 49 60n= 19 30 33 38 43n= 16 16 8 21 17 bid=twice daily; qd=daily; SE=standard error. Reproduced with permission from Williams-Herman D et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(3):569583. Initial Combination 74 西格列汀与二甲双胍起始联合治疗 54周时改善细胞功能指标 Sita 50 mg + met 1000 mg bidSita 50 mg + met 500 mg bid Met 1000 mg bidMet 500 mg bidSita 100 mg qd n=88n=102n=126n=133n=143 n=61n=75n=114n=100n=130 Proinsulin-to-Insulin Ratio n=88n=102n=126n=133n=143 HOMA- Change bid=twice daily; HOMA=homeostasis model assessment; LSM=l