课件：MRSA的诊治.ppt

抗MRSA的相关药物,武汉市第六医院呼吸内科 朱紫阳,MRSA的定义,MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSA对目前临床上广泛应用的-内酰胺类、氨基糖甙类、喹诺酮类、大环内酯类等绝大多数抗生素呈现耐药 MRSA只对糖肽类、噁唑烷酮类等极少数抗生素敏感,5,2013/11/11,发现SA,青霉素,PRSA,甲氧西林,1961年 MRSA,万古霉素,头孢2、3代,1997年 VISA,2002年 VRSA,从金葡菌到MRSA,MRSA流行病学,2006-2007年Mohnarin报告我国MRSA分离率56.1% 2008年度Mohnarin报告我国MRSA分离率67.6%,7,2013/11/11,MRSA全球检出率呈逐年增加趋势,耐药监测结果显示：MRSA检出率呈逐年上升趋势，由2006年39.8%升至2008年的 41.9%,MRSA占金黄色葡萄球菌百分比,1、2006年对16个国家4216株G+球菌进行的耐药监测结果。 2、2007年对23个国家5591株G+球菌进行的耐药监测结果。 3、2008年对24个国家64所医学中心收集到的6121株G+球菌进行的耐药监测结果。,8,2013/11/11,我国MRSA检出率较高,汪复等。中国感染与化疗杂志。2011(5):321-329。,2010年CHINET耐药监测结果显示：MRSA检出率较高，在金黄色葡萄球菌中，其平均检出率为 51.7%,MRSA耐药机制,MRSA的耐药机制非常复杂 染色体介导的固有耐药 质粒介导的固有耐药,MRSA耐药机制,青霉素结合蛋白（PBPs）是细菌和产中参与细胞壁合成的重要蛋白酶 -内酰胺类通过与细菌细胞壁的PBPs结合影响细菌细胞壁的合成最终引起细菌死亡,MRSA耐药机制,敏感的金黄色葡萄球菌具有5个PBPs：PBP1，PBP2,PBP3,PBP3,PBP4 MRSA除了具备以上五个PBPs外，还拥有一个新的PBPs：PBP2a PBP2a具有以上PBPs的全部功能，并且与-内酰胺类抗生素的亲和力极低 PBP2a由MRSA染色体中的mecA基因编码,MRSA感染的危险因素,入住ICU 先期抗菌药物的应用 皮肤黏膜屏障的破坏 导管的放置,MRSA的治疗药物,糖肽类药物 噁唑烷酮类药物 甘氨酰环素类药物 链阳霉素类药物 环脂肽类药物 新合成的头孢菌素类药物等,糖肽类药物,分子中含有糖和肽链结构 抗菌谱窄 抗菌作用强，杀菌剂 不同程度的肾毒性 万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁,万古霉素,第一个上市的糖肽类药物 1958年应用于临床 对于大多数细菌仍然高度敏感 不敏感细菌不断出现，需合理使用,万古霉素,快速杀菌剂 作用于细菌的细胞壁 与粘肽的侧链形成复合物抑制细菌细胞壁的合成,万古霉素,口服不易吸收 静脉给药后全身分布广泛 能透入胸水、腹水、心包液及关节液中 不易透过无炎症的脑膜 脑膜有炎症时脑脊液中可达到一定的浓度，达到同期血药浓度的7%-20%,万古霉素,清除半衰期4-6小时，肾功能不全者明显延长 几乎以原型经肾脏排泄 血液及腹膜透析均不能清除药物 时间依赖性药物，较长的PAE,万古霉素,多各种革兰阳性球菌均具有较大抗菌作用 金黄色葡萄球菌，凝固酶阴性的葡萄球菌，化脓性链球菌，肺炎链球菌，草绿色链球菌及肠球菌属 革兰阳性杆菌对其敏感 白喉棒状杆菌等杆菌属 对厌氧革兰阳性杆菌具有很好抗菌活性 艰难梭菌的梭菌属，放线菌属，炭疽芽孢杆菌等芽孢杆菌属 对革兰阴性菌无抗菌活性,万古霉素的MIC漂移？,临床分离葡萄球菌是否出现对万古霉素整体敏感性降低的问题 全球耐药监测网Sentry结果表明，1998-2003连续6年全球检测结果发现，万古霉素对葡萄球菌的MIC50和MIC90均保持1mg.L-1 2005-2008年美国和欧洲细菌耐药检测结果，万古霉素对金黄色葡萄球菌只有两个MIC值：0.15mg.L-1和1mg.L-1,万古霉素的MIC漂移？,现行的万古霉素2g/日的使用剂量是否足够？ 接受万古霉素治疗的MRSA败血症患者分为两组（2mg.L-1和2mg.L-1 ），所有患者均接受常规剂量的万古霉素治疗，结果两组患者30天死亡率及感染相关并发症的发生率没有差异,万古霉素,hVISA 1961年首次发现MRSA以来，万古霉素在相当长的时间内被认为是治疗MRSA感染唯一有效的药物而广泛使用 1996年日本分离出第一株hVISA,hVISA,1位肺癌术后肺炎的患者的痰液标本中培养出MRSA 经万古霉素（42mg/kg/d）治疗12天无效，最后病情恶化 虽然其分离菌对万古霉素敏感，但在含万古霉素5-9mg/L的培养基中能够生长，故鉴定为hVISA 许多国家及地区相继发现hVISA,万古霉素,hVISA 包括对万古霉素中介耐药（MIC介于8-16ug/ml之间）亚群在内的金葡菌 经过长时间的万古霉素筛选之后变成均质性VISA 主要出现于存在MRSA感染的病例 hVISA的出现与大量使用万古霉素造成的选择性压力有关 能够解释对万古霉素敏感的MRSA感染病例，在临床治疗过程中出现失败,万古霉素,2002年美国首次报道高水平万古霉素耐药的金葡菌（VRSA） 研究证实其耐药基因来源于同分离的粪肠球菌，为VanA基因组所编码 应合理使用万古霉素 IDSA（美国感染病协会）2011年分发布了MRSA治疗指南,IDSA：MRSA指南,复杂性的皮肤软组织感染：万古霉素 败血症、感染性心内膜炎：万古霉素，达托霉素 肺炎：万古霉素，利奈唑胺 化脓性脑膜炎：万古霉素,IDSA：MRSA指南,如果万古霉素对MRSA的MIC2ug/ml，应根据患者对万古霉素的反应而非MIC值来决定是否使用，如果临床分离菌株的MIC 2ug/ml，应采用替代治疗 新生儿脓毒血症推荐使用万古霉素,IDSA：MRSA指南,目前建议万古霉素的初始剂量应按照患者的体重计算（15-20mg/kg，1次8-12小时，每次剂量不超过2g，重症感染可考虑使用负荷量25-30mg/kg，并延长输注时间到2小时） 严重感染，肾功能衰竭，病态肥胖应检测万古霉素谷浓度 大多数皮肤软组织感染，若肾功能正常且无肥胖使用万古霉素1g每12小时足够且不需要检测血药浓度,万古霉素,不宜使用万古霉素： 外科常规预防用药 中心或周围静脉导管留置者的全身或局部预防用药 持续性血液或腹膜透析者的预防用药 MRSA带菌状态的清除 粒细胞缺乏症患者发热的经验性治疗 单次血培养是凝固酶阴性的葡萄球菌生长而不能排除污染者 局部冲洗,万古霉素,不良反应： 肾毒性 耳毒性 变态反应 其他,万古霉素,肾毒性： 早期产品肾毒性显著 主要损害肾小管 目前产品纯度高，肾损害轻微 与袢利尿剂合用 与氨基甙类等肾毒性药物合用 有肾脏基础疾病,万古霉素,耳毒性： 耳鸣，听力减退多为可逆，少数患者发展为耳聋，耳毒性的发生与血药浓度过高有关 大剂量 长疗程 老年患者 肾功能不全者 原有听力功能障碍 同时应用其他耳毒性药物,万古霉素,变态反应：红人综合征 皮肤（颈部上身）潮红，瘙痒，心动过速，血压下降 症状常在停药1小时后小时 继续用药，上述症状逐渐减轻 与万古霉素诱导的组胺释放有关 静滴本品速度过快或浓度过高 延长滴注时间至2小时或使用前使用抗组胺药物可是症状减轻,万古霉素,肝功能不全患者使用万古霉素不需要做剂量调整，但注意检测血药浓度 药物可透过胎盘屏障，妊娠期C类 肾功能不全者须慎用本品，必须用时须根据肾功能调整剂量,去甲万古霉素,国产品，与万古霉素结构相近，与后者相比缺少一个甲基 抗菌谱及抗菌作用与万古霉素相似 主要不良反应与万古霉素类似,替考拉宁,化学结构，作用机制及抗菌谱与万古霉素相仿 消除半衰期长，可每天1次给药，静脉或肌注 替考拉宁对大多数金葡菌的作用与万古霉素相仿或略优 对肠球菌属的作用与万古霉素相仿或略优 VanB型万古霉素耐药肠球菌常对替考拉宁敏感 VanC型万古霉素耐药肠球菌对万古霉素低度耐药，对替考拉宁敏感 无论有无脑膜炎，很难通过血脑屏障,替考拉宁,90%药物与血浆蛋白结合 本品绝大部分与血浆蛋白结合，游离药物浓度较低 现有的体外抗菌活性折点标准对替考拉宁偏高，须进一步评估,替考拉宁,药物在体内很少代谢，绝大部分经肾脏排出 在体外替考拉宁较万古霉素容易产生诱导耐药 常用剂量6mg/kg（一般为400mg），每日一次 严重感染，给予负荷剂量（12mg/kg）每12小时1次，三次剂量后，同一剂量每日一次,替考拉宁,常用剂量下肾毒性小于万古霉素 与万古霉素交叉过敏 很少引起“红人综合征 ” 适应症： MRSA，MRSE所致感染 链球菌属，肠球菌属引起的严重感染 粒细胞缺乏症者的革兰阳性菌感染,新型糖肽类抗菌药物,万古霉素演变而来的奥利万星 替考拉宁衍生物dalbavacin 本质上与万古霉素没有区别,噁唑烷酮类,利奈唑胺是第一个应用于临床的噁唑烷酮类药物 蛋白质合成抑制剂 利奈唑胺作用于翻译的起始阶段，与核糖体的50s亚基结合，抑制mRNA与核糖体的结合，组织70s复合物形成,利奈唑胺,作用部位及作用特点与其他抑制蛋白合成药物不同，没有交叉耐药 口服吸收好，生物利用度100% 良好的组织穿透性 有肾清除和非肾清除2种途径 轻中度肝肾功能障碍时无需调整剂量,利奈唑胺,甲氧西林耐药及敏感的金葡菌，万古霉素耐药及敏感的肠球菌，青霉素耐药和敏感的肺炎链球菌 厌氧菌也有抗菌活性 对革兰阴性菌作用差 肠杆菌，假单胞菌，不动杆菌呈现耐药 体外实验：支原体衣原体，结核分枝杆菌，鸟型分支杆菌有活性,利奈唑胺,全合成小分子抗菌药物，避免滥用和不合理使用导致过快产生耐药菌 实验室发现，敏感金葡菌在含有利奈唑胺的培养基中连续传代，细菌对药物的敏感性逐渐降低，最终成为高度耐药菌 上市不久就发现肠球菌属，葡萄球菌属耐药菌株,甘氨酰环素类,替加环素是一种新型的四环素类 与细菌核糖体30s亚基结合抑制蛋白质合成 广谱抗菌 对革兰阳性，革兰阴性，厌氧菌都具有抗菌活性,替加环素,苯唑西林耐药或敏感的金葡菌，凝固酶阴性的葡萄球菌均有很好的抗菌活性 糖肽类中介的金葡菌GISA和异质性GISA（hGISA）很好的抗菌活性 VRSA,替加环素,对洋葱伯克霍尔德均活性差 变形杆菌 铜绿假单胞菌呈现耐药 对快速生长的分支杆菌有良好的抗菌活性,替加环素,主要被批准用于复杂的皮肤软组织感染及腹腔感染 治疗皮肤软组织感染有效率与万古霉素联合氨曲南相当 在MRSA清除率上与万古霉素接近,链阳霉素类,奎奴普丁-达福普丁 对甲氧西林敏感及耐药的金葡菌，凝固酶阴性的葡萄球菌，链球菌属有良好抗菌活性 屎肠球菌有活性，对粪肠球菌无活性 对铜绿假单胞菌及其他假单胞菌，不动杆菌属无活性,链阳霉素类,适应症： 耐万古霉素的屎肠球菌感染 皮肤软组织感染 医院获得性肺炎,环脂肽类,达托霉素 13个氨基酸组成的环脂肽类药物 具有亲水头部和亲脂尾部 在Ca2+参与下，亲脂尾部插入细菌细胞膜，数个药物分子相聚形成孔道，导致细胞膜去极化，细胞内重要物质流出，细菌死亡 与其他药物无交叉耐药,达托霉素,主要对革兰阳性菌有效，MRSA，VRE，PRSP 对所有细胞周期的细菌有效，包括静止期细菌 主要经肾脏排泄 药物经过肺脏是，受肺泡表面活性物质作用而失活，对肺部感染无效,达托霉素,适应症： 复杂皮肤软组织感染 血流感染及右心心内膜炎,达托霉素,IDSA指南 持续MRSA菌血症及万古霉素治疗失败 MRSA骨关节感染 MRSA菌血症及感染性心内膜炎,头孢菌素,头孢吡普及头孢洛林 第五代 -内酰胺类抗生素可以与细菌细胞壁上的青霉素结合蛋白（PBPs）结合从而抑制细菌肽聚糖的合成。而肽聚糖是细菌细胞壁的结构成分之一，缺少肽聚糖将会导致细胞壁结构的异常，包括细胞壁延展，泄漏，丧失选择通透性等，最终导致细菌死亡或者溶解。除此之外，头孢洛林还可以有效的与PBP-2a结合，这种蛋白通常由MRSA产生而且不易与现在临床广泛使用的-内酰胺类抗生素结合。,托莫培南,广谱抗菌活性，对革兰阳性及革兰阴性菌均有抗菌活性，包括铜绿假单胞菌 体外抗菌活性对MRSA优于万古霉素,谢谢！,后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改