肺癌化疗的规范化治疗.ppt

肺癌化疗的规范性治疗 肺 癌 发病率在大多数国家明显 ，发达国家 男性恶性肿瘤首位，女性为第2、3位。 我国近30年发病率亦明显 ，尤其在大 城市和工矿区，在城市占男性恶性肿瘤死 亡38.08%、女性16.16%，均居首位。 从我国分布来看，上海、北京、东北和 沿海几个大城市死亡率最高，云南有二个 高发区宣威和个旧。 中国肺癌流行病学回顾 26.9% 38.4% 30.5% 2000-2005年肺癌患者数 Yang et al, 2005 患者数 中国肺癌流行病学回顾 2000-2005年肺癌发病率 14.0% 19.9% Per 100,000 Yang et al, 2005 *ASR: Age-standardized incidence rate (per 100,000) using world standard population 中国肺癌流行病学回顾 2000-2005年癌症发病率排名 RankMale (ASR*)2000RankMale (ASR*)2005 1Lung43.01Lung49.0 2Stomach41.92Liver40.0 3Liver38.93Stomach37.1 4Esophagus27.64Esophagus24.0 5Colon/rectum14.05Colon/rectum15.0 Yang et al, 2005 RankFemale (ASR*)2000RankFemale (ASR*)2005 1Breast19.91Breast24.8 2Stomach19.52Lung22.9 3Lung19.23Stomach17.4 4Liver14.54Liver15.3 5Esophagus12.15Esophagus9.7 * ASR: Age- standardized incidence rate (per 100,000) using world standard population 中国肺癌流行病学回顾 Cumulative Risk: (up to 74 years of age) were calculated to give the net risk (as a percentage) which an individual would have of developing the cancer in question before the age of 75 in the absence of other causes of death 肺癌成为累积危险性最高的癌症 MaleCumulative Risk2000MaleCumulative Risk2005 1Lung5.11Lung5.7 2Stomach4.92Liver4.3 3Liver4.22Stomach4.3 4Esophagus3.34Esophagus2.9 5Colon/rectum1.65Colon/rectum1.7 FemaleCumulative Risk2000FemaleCumulative Risk2005 1Stomach2.31Lung2.6 2Lung2.22Breast2.3 3Breast1.93Stomach2.0 4Liver1.64Liver1.7 5Esophagus1.45Esophagus1.2 Yang et al, 2005 Females Males 80 60 40 20 0 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 1997 80 60 40 20 0 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 1997 Uterus Breast Pancreas Ovary Stomach Lung and bronchus Colon and rectum Pancreas Liver Prostate Stomach Lung and bronchus Colon and rectum Leukemia Rate per 100,000 Rate per 100,000 Year Year CANCER MORTALITY RATES: USA 2002 Age-Adjusted Cancer Death Rates,* for Females by Site, US, 1930-1997 Age-Adjusted Cancer Death Rates,* for Males by Site, US, 1930-1997 肺 癌 NSCLC 80%，腺/鳞癌比例 ，III/IV期 65% 占恶性肿瘤死亡人数1/3 死亡人数较乳腺癌、前列腺癌和结肠癌 的总和还多 80%-90%的肺癌病人最终死于肺癌 小 细 胞 肺 癌 小细胞肺癌(SCLC) SCLC约占肺癌20-25%通常与吸烟有关。 生物学特性恶性程度高，确诊时大多为 III/IV期，胜床上分局限期和广泛期，仅少 数周围型早期患者可手术治疗。 局限期首选化、放疗综合治疗，效果好 者选择性的辅以手术。广泛期首选化疗， 效果好者选择性放疗。 小细胞肺癌 ( SCLC ) 最大的特点是早期运处广泛转移，确诊 时70-90%病人已有临床或亚临床淋巴M或 血行M。 不治疗MST仅为6-8W，在诊断时尚未转 移的小部分病人不治疗MST为12-15W。 对化、放疗敏感，近期疗效好但治愈率 低，90%以上小细胞肺癌患者治疗后复发 急需新药物及治疗方法。 小细胞肺癌的治疗结果 局限期 RR 65%90% ( CR45%75% ) MST 1016M 5年生存率 18% 广泛期 RR 70%85% ( CR20%30% ) MST 612M 5年生存率 1%2% 小细胞肺癌的治疗：局限期 联合化疗 ( 适当增大剂量 ) EP 依托泊苷+顺铂 CDE 环磷酰氨+阿霉素+依托泊苷 46个周朝,增加疗程无明显临床意义 放射治疗 减少局部复发率有可能提高5%的生存率 可能增高治疗相关的死亡率 早期治疗及合并化疗更有效 小细胞肺癌的治疗：广泛期 联合化疗 ( 46 ) 周期 EP/EC：依托泊苷+顺铂或卡铂 CAO： 环磷酰氨+阿霉素+长春新硷 放疗 减少局部复发率 未提高生存率 小细胞肺癌有效的药物 单药有效率在30%以上 CTX IFO HN2 ADM MTX VCR VP-16 CBP DDP HMM TAXENS TPT CPT-11 单药有效率在30%以下或有待证实 BCNU CCNU We-CCNU PCB VDS ACNU 国内SCLC综合治疗的结果 年代 化疗方案 例数 生存率 19751981 COPP 157 7%(5年) 19831988 COME 428 19%(5年) 19891992 CE-CAP 198 25%(3年) SCLC有效的化疗方案 COME CTX 800mg-1200mg iv d1、8 VCR 1-2mg iv d1、8 MTX 10-20mg iv or im d3、5、10、12 VP-16 100mg iv d37 3周为1周期，23周期为一疗程 CAO CTX 1000mg/m2 iv d1 ADM 45mg/m2 iv d1 VCR 2mg iv d1 3周为1周期，23周期为一疗程 SCLC有效的化疗方案 EP VP-16 100mg/m2 iv d13 DDP 25mg/m2 iv d13 3周为1周期，23周期为一疗程 CE CBP 300mg/m2 iv d1 VP-16 100mg/m2 iv d37 4周为1周期，23周期为一疗程 CODE DDP 25mg/m2/w iv w19 VCR 1mg/w iv W1、2、4、6、8 ADM 40mg/m2/w iv d1 W1、3、5、7、9 VP-16 80mg/m2/w iv W1、3、5、7、9 80mg/m2/w po d2、3 W1、3、5、7、9 9周为一疗程 SCLC的治疗现状 DDP+VP-16或CTX+ADM+VCR的缓解率 可高达90% 80%90%病人在完成治疗的数月后复发 急需二线治疗 由于耐药性产生，一般二线治疗的效果 很差 SCLC治疗的新选择 1996年Topotecan (TPT)的疗效首次在一 线治疗失败的晚期卵巢癌病人中得到验证 1998年11月，美国FDA批准TPT用于治疗 一线化疗失败的SCLC，为SCLC的治疗开 辟了新的途径 TPT单药与CAO联合化疗比较 大量临床资料显示 TPT单药与CTX+ADM+VCR三药联 合 化疗在二线治疗复发性SCLC具有同样 的疗效和安全性 TPT与CAO化疗方案 TPT TPT 1.5mg/m2 30分钟静脉滴注 连续5天 21天一个周期 CAO CTX 1000mg/m2 IV DI ADM 45mg/m2 IV D1 VCR 2mg IV D1 21天一周期 TPT与CAO比较 TPT CAO 病例数 107 104 完全缓解 0 1.0% 部分缓解 24.3% 17.3% 疾病稳定 19.6% 11.5% 疾病恶化 45.8% 52.9% CR+PR 24.3% 18.3% P=0.257 TPT与CAO比较 TPT CAO N=107 N=104 中位时间 缓解朝(W) 14.1 14.6 进展时间(W) 13.3 12.1 生存时间(W) 24.7 22.0 P=NS TPT治疗复发SCLC 研究者 病例 CR PR CR+PR MST Ardizzoni 45 6 11 17(37.8%) 6.9M Perez-soler 32 3 3 6(11%) 20.0W Eckhardt 36 3 4 7(19%) 26.6W SCHILLER 107 0 26 26(24.3%)24.7W von Pawel 57 1 7 8(14%) 25.7W TPT单药治疗SCLC的疗效 治疗 剂量 病例 CR PR CR+PR (mg/m2) (n) (例) (例) (%) 二线 1.5 74 3 5 10.8 二线 1.5 92 7 13 21.7 二线 1.5 98 1 8 9.2 二线 1.5 28 0 3 10.7 二线 1.5 107 0 26 24.3 二线 1.2* 45 1 6 15.6 一线 2.0 48 0 19 39.6 一线 1.2* 44 2 20 50.0 *中华肿瘤杂志,2001,Vol23,No.2:155-158 TPT的III/IV度血液学毒性 血液学毒性 病例数(141) 百分率 周期数(286) 百分率 白细胞减少 127 227 III度 49 34.7 62 21.6 IV度 6 4.2 8 2.7 N减少 115 199 III度 50 35.4 70 20.4 IV度 11 7.8 11 3.8 血小板减少 63 85 III度 13 9.2 15 5.2 IV度 5 3.8 6 2.0 Hb减少 76 113 III度 8 5.6 12 4.1 IV度 8 5.6 8 2.7 *中华肿瘤杂志2001,Vol23,No.2:155-158 TPT在10%以上患者出现的非血液学毒性 毒性反应 例数(141) WHO毒性分级 I+II III+IV IIV 例数 % 例数 % 例数 % 恶心呕吐 80 56.5 9 6.3 89 63.1 厌食 75 53.1 8 5.6 83 58.8 疲劳 54 38.2 11 7.7 65 46.0 乏力 45 31.8 10 7.0 55 39.0 脱发 28 19.7 1 0.7 29 20.5 腹泻 16 11.2 4 2.8 20 14.1 疼痛 15 10.6 2 1.4 17 12.0 *中华肿瘤杂志2001,Vol23,No.2,155158 TPT对 SCLC的中枢神经系统M 在5个TPT的II期临床试验中有2个试验的 患者有中枢神经系统转移 Depierre试验 5/9获得缓解 EORTC试验 4/11获得缓解 TPT+其它联合 TPT+DDP+Paclitaxel TPT+CTX 有效率29% TPT+CBP+Paclitaxel TPT+VP16 先用VP16有协同作用 TPT+IFO 有效率4570% PCT方案一线治疗ED-SCLC PCT GC PET (PTX+Carbo+TPT)(GEM+DDP)(DDP+VP16+TAXOL) Number 80 88 88 IV tox (%) 33 27 39 Tox Dea (%) 7 6 8 MTTP (mo) 7 5 6 MS (mo) 12 9 11 1-y sur (%) 50 28 43 *Proc ASCO.2002;21(ptl):297a.Abstract 1184 非 小 细 胞 肺 癌 UICC肺癌TNM分期(1997) T：原发肿瘤 T0：无原发肿瘤证据 TX：仅痰癌细胞 T1：3cm，未累及主支气管 T2：任何一条，3cm、累及主支气管但距隆突2cm、累及脏层胸膜、扩 展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎 T3：侵犯胸壁、膈肌、纵隔胸膜、心包、距隆突1cmLN1cm， CTCT的敏感性的敏感性79%79%，特异性，特异性89%89%，假阳性率，假阳性率40%40% Detterbeck FC, et al. 2001 手术切除原则 1.肺叶切除术或全肺切除术（如生理上可行） 2.局限性切除（如生理上限制） 3.N1和N2淋巴结切除并标明分组（至少取4个N2 站的淋巴结样本，或行系统性淋巴结清扫） 4.如经胸外医生确定为不可手术，临床期和 期的患者应接受根治性放疗 5.如解剖学上合适且能够达到切缘阴性，保留肺 组织的解剖性切除术（袖状切除术）优于全肺切 除术。 6.所有切缘行快速冰冻切片 肺癌手术方式 完全性切除 将肺原发癌及其转移淋巴结完全切除干 净，无肉眼或显微镜下癌残留的手术 不完全性切除 大部分病灶已被切除，但有肉眼或显微 镜下癌残留的手术，有的学者还认为，最高 纵隔淋巴结一旦证实为癌转移，不管该淋巴 结是否切除，仍为不完全性切除 剖胸探查 有关代码： R0：无肿瘤残留 R1：镜下残留 R2：肉眼残留 非小细胞肺癌辅助化疗的疗效 52个随机研究的Meta分析：n=9387 手术VS手术+化疗 含铂方案 死亡危险减少13% 生存率 2年增加3% 5年增加5% 结论：有轻微好处倾向，统计学差异不显著 NVB+DDP辅助化疗 (ANITA临床研究) 手术 手术+NP方案 两组差距 n 433 407 MST(m) 43.8 65.8 HR=0.79,P=0.013 MSRF(m) 36.3 20.7 HR=0.76,P=0.002 1ySR(%) 80.4 83.5 +3.1 2ySR(%) 62.8 67.9 +5.1 5ySR(%) 42.6 51.2 +8.6 P=0.013 I期 63 62 II期 39 52 IIIa期 26 42 7ySR(%) 36.8 45.3 +8.4 ASCO 2005 辅助化疗受益的人群 临床研究 辅助化疗方案 受益人群 LALT(2003) 铂和长春碱类 III期 / N2受益最大 CALGB(2004) PTX+CBP Ib JBR%10(2004) NVB+DDP IIa / IIbN1, 非Ib ANITA(2005) NVB+DDP II / IIIa, 非Ib 非小细胞肺癌完全切除术后放射 治疗 9个随机对照研究 ， n=2128 比较：术后放疗对单纯手术 结果： 术后放疗相对死亡危险增加21% 2年生存率下降7%（55% 48%） 死亡危险最大在N0，N1的、期病人 N2的期病人结论不清楚 THE LANCET THE LANCET 19981998；352352：257-263257-263 需要术后放疗的高危人群 具有以下高危高危因素者 不正确的纵隔淋巴结清扫 淋巴结包膜外侵犯 多个纵隔淋巴结阳性 肿瘤靠近切缘 不完全性切除的病例 不完全性切除术后的局部晚期NSCLC 治疗 不完全性切除术后的局部晚期NSCLC ，推荐术后放疗和含铂方案的化疗 期 （A ：T1N0M0； B：T2N0M0） 期（A：T1N1M0； B：T2N1M0 ） 主要治疗方法是手术切除 不完全性切除的、 期肺癌，术后放疗和化疗 有助于提高生存率 不能耐受手术者：放射治疗 尚无辅助治疗能改善完全切除者生存的证据 术前化疗可能有益 在没有新的证据之前，完全性切除的、 期NSCLC术后不推荐使用任何辅助治疗；术前化 疗或术后化疗或放疗只有在临床试验中进行 期(B: T3N0M0 ，侵犯胸壁或靠近隆突 ） 期(B: T3N0M0 ，侵犯胸壁或靠近隆突） 主要治疗方法是手术切除 侵犯壁层胸膜或胸壁时：整块胸壁切除 不完全性切除的期T3肺癌，再次手术或术后放 疗和化疗 完全切除术后不推荐行辅助治疗 不可切除者：同步放化疗，2-3周期化疗和半量放疗 手术切除性评价 可切除：手术切除 不可切除：根治性放化疗。 不能耐受手术者：同步放化疗？ 期（A：T1-3N2M0） 可切除的A期N2 新辅助化疗+手术切除：肺叶切除加系统性纵隔淋巴 结清扫术 完全切除术后辅助化疗和放疗益处不明确 不完全性切除:术后放疗和含铂方案的化疗 不能接受手术或不可切除的A期N2 含铂方案化疗+放射治疗 PS2者：单独的姑息性放疗或化疗 同步化放疗模式优于序贯化放疗 诱导化疗2-3周期重新评价可切除手术治疗 期NSCLC联合化放疗的研究 Buenos Aires Brussels FLCSG 2 Essen SLCSG CEBI 138 WSLCRG/FI Perugia CALGB 8433 EORTC 08842 SWOG 8300a SWOG 8300b 联合放化疗优于单纯放疗 （p=0.005） 期（B：T4N0-1M0） 可切除 手术切除 新辅助化疗+手术切除 完全性切除：可不辅助化疗 不完全切除：术后放疗和含铂方案的化疗 不可切除 含铂方案化疗+放射治疗 胸腔积液之T4：按期NSCLC治疗 期NSCLC的治疗 单一转移灶的期肺癌的治疗 单个脑转移灶且肺部病变可切除 脑部病变手术切除或立体定向放射治疗 胸部原发病变则按分期治疗原则进行 多转移灶的期肺癌的治疗 PS 0-2：含铂类的双药联合化疗 第三代化疗方案 PS 2：最佳支持治疗 STANDARD THERAPY OF NSCLC STAGESTANDARDINVESTIGATIONAL ISurgeryNeo/Adj. chemotherapy chemoprevention IISurgery + radiationNeo/Adj. chemotherapy chemoprevention III ASurgery + radiationNeo/Adj. chemotherapy chemoradiotherapyinduction therapy III BChemoradiotherapyInduction therapy IVChemotherapy +/-New Drugs radiation Reasons for inoperability in patients with lung cancer Distant metastasis Involvement of trachea or contralateral main bronchus with carcinoma Mediastinal lymph node metastasis Superior vena cava obstruction Malignant cell in pleural effusion Recurrent laryngeal nerve paralysis from carcinoma Histologic diagnosis of small cell carcinoma CHEMOTHERAPY OF NSCLC Options Palliative chemotherapy Adjuvant chemotherapy Neo-adjuvant chemotherapy Experimental treatment in Stage I to III A In combination with surgery and/or radiotherapy Curative intention Standard treatment in Stage III B and IV - palliative Improvement of tumor-related symptoms Improvement of quality of life Prolongation of Survival 对NSCLC有效的化疗药物 90年代以前 90年代以后 Cisplatin/Carboplatin Vinorelbine Etoposide/Teniposide Paclitaxel/Docetaxel Vinblastine/Vindesine Gemcitabine Mitomycin-C Irinotecan/Topotecan Ifosfamide Edetvexate(ETX) Doxorubicin 单药对NSCLC的疗效(90年代) 药物 有效率(RR)% 药物 有效率(RR)% DDP 15-20 ADM 13 CBP 9-20 5-FU 13 IFO 20 HMM 11 VP16 5-15 MTX 10 MMC 20 CTX 12 VDS 16-25 HN2 8 VLB 16-20 CCNU 10 新药单药对NSCLC的疗效 药物与剂量 病例数 RR(%) MST 1年生存 率 PTX250mg/m2/ 24 21 24.1w 41.7% PTX200mg/m2 25 24 40w 40% DTX100mg/m2 105 23-38 6.3-11m 21-45% GEM1000mg/m2 268 20-22 7m NA GEM1250mg/m2 76 20 9.2m 35% CPT-11100mg/m2 72 31.9 42w NA TPT0.5-1.5mg/m2 37 14 NA NA NVB30mg/m2 391 12-33 30-33w 25-30% Supportive Care versus Supportive Care+Chemotherapy No. MST(wks) 1Yr. Survival Study Chemo Pts. Chemo SC Chemo SC Rapp et al CAP 137 24.7 17 21% 14% VP 32.6 26% 14% Woods et al VP 188 27 17 24% 17% Quoix et al VP 46 28 10 24% 11% Ganz et al VP 48 20.4 13.6 19% 12% Kassa et al VP 87 22 16.5 21% 13% Cartel et al MCP 102 36.6 17.2 38% 12% Cellerino et al CEP 115 34.3 21.1 30% 20% MEC Cullerino et al MIP 359 29.7 18.6 28% 18% Heising et al VpCarbo 48 29 11 28% 18% 新药与BSC比较 方案 MST(m) 1ySR(%) P DTX 7 29 BSC 4.6 19 0.047 DTX+BSC 6.8 41 BSC 4.8 39 0.048 GEM+BSC 5.7 25 BSC 5.9 22 NVB 28(w) 32 BSC 21(w) 14 n Improves survival versus BSC l Median, 2 mo l 1-yr, 10% l Hazard Rate Reduction of 26% n Relieves symptoms: 66%78% in stage III/IV n Improves QOL n Cost-effective CISPLATIN-BASED THERAPY IN ADVANCED NSCLC Taxanes vs BSC in Unteated Advanced NSCLC Arms MS 1YS 2YS PTX 7M 36% 10% BSC 6M 28% 1% DTX 6M 25% 12% BSC 4.6M 15% 0 IV期NSCLC随机临床试验 治疗方案 1年生存率 支持治疗 15% 90年代前DDP 25% 联合化疗 新药单药化疗 25% DDP+NVB/PTX/GEM 35% Carbo+PTX 治疗后复发和转移的再处理 PS 0-2：全身化疗 PS 2：最佳支持治疗 弥漫性脑转移：姑息性全脑外照射 孤立转移灶：手术切除或外照射 NSCLC联合化疗方案(1) CAP CTX 500mg/m2 iv d 1、2 ADM 40mg/m2 iv d 1 DDP 50mg/m2 iv d 3、4 21天为一周期 EP VP16 80-100mg/m2 iv d 1-3 DDP 60-120mg/m2 iv d 1 21天为一周期 NSCLC联合化疗方案(2) MVP MMC 8mg/m2 iv d 1 VDS 3mg/m2 iv d 1、8 DDP 50mg/m2 iv d 3、4 21天为一周期 MIP MMC 6mg/m2 iv d 1 IFO 3g/m2 iv d 1 (加Mesna) DDP 50mg/m2 d 1 21天为一周期 NSCLC联合化疗方案(3) ICE IFO 1.2g/m2 iv d 1-3 CBP 300mg/m2(AUC 5-6) iv d 1 VP16 80mg/m2 iv d 1-3 21天为一周期 NSCLC联合化疗方案(4) NP NVB 30mg/m2 iv d 1、8 DDP 120mg/m2 iv d 1 21天为一周期 TP Taxol 135-175mg/m2 iv d 1 DDP 60mg/m2 iv d 3 21天为一周期 NSCLC联合化疗方案(5) GP GEM 1000mg/m2 iv d 1、8、15 DDP 80-100mg/m2 iv d 2 28天为一周期 DP DTX 65mg/m2 iv d 1 DDP 60mg/m2 iv d 3 21天为一周期 Standard 1stLine Regimens in NSCLC Comparison of Efficacy No. Total No. Response Med.Surv 1 yr Trials Pts. Rate (mos) Surv CBP+PTX 4 889 24% 8.6 37% DDP+GEM 6 1144 30% 8.