课件：CCB的肾脏保护.ppt

CCB在高血压的肾保护作用,主要内容,高血压与肾功能损伤的关系 高血压伴肾损伤的药物治疗 CCB在降压及肾保护中的作用 左旋氨氯地平“十一五”研究成果,高血压是肾脏损伤的关键因素之一,高血压是慢性肾病的病因，也是其并发症 5075的慢性肾病患者同时伴有高血压 高血压也是肾病进展和心血管疾病的危险因素,American Journal of Kidney Diseases.2004;43(5suppl1):S1-290.,不同血压水平人群发展为ESRD的相对危险度分析,重度高血压,中度高血压,轻度高血压,正常高值血压,正常血压,理想血压,高血压,肾脏损害 （肾小球硬化）,加重其他疾病引起的肾损害 （如糖尿病，蛋白尿等）,高血压与肾脏病的关系,高血压可进一步损害肾脏，形成恶性循环 1.高血压导致肾小球前小动脉硬化，肾小球缺血 2.高血压导致肾小球内高血压、高灌注、高滤过（微量蛋白尿），最终导致肾小球硬化、肾小管萎缩及肾间质纤维化,高血压导致肾小球萎缩,微量蛋白尿,高血压导致的肾损害一个重要的早期指标就是微量蛋白尿（Microalbuminuria, MA） MA还可反应血管内皮功能、脑卒中和冠心病风险,李宏建.国际脑血管病杂志.2006,5(14):393.,微量蛋白尿,正常人尿白蛋白通常20mg/L 当尿白蛋白大于200 mg/L或20200g/min时被称为微量蛋白尿(MA) 高血压患者肾小球囊内压增高，肾小球率过滤增大，导致部分尿蛋白滤出，形成蛋白尿,高血压导致肾小球率过滤增大,血压与微量蛋白尿关系,血压越高，微量蛋白尿发生率越高,Modele O. Ogunniyi, et al. American Journal of Hypertension 2010; 23 8, 859864,美国国家营养健康测试调查，入选16,567例样本,降压治疗可延缓肾病进展,降压治疗能显著降低蛋白尿，降低患者风险,Parving et al; Am J Kid Dis 1995,肾功能减退,心血管事件发生率显著升高,Guruprasad Manjunath et al. JACC 2003;41(1):47-55,GFR 15-59ml/min/1.73m2(n=444),GFR 60-89ml/min/1.73m2(n=7665),GFR 90-150ml/min/1.73m2(n=7241),P0.001,P0.001,P0.001,P=0.02,GFR:肾小球滤过率；ASCVD:动脉粥样硬化性心血管疾病,事件发生率%,16.7,14.2,9.3,28.4,4.4,6.6,4.8,20.4,5.5,5,17.6,3.9,0,5,10,15,20,25,30,全因死亡,ASCVD,新发生ASCVD,复发ASCVD,肾功能不全患者心血管事件的 发生率显著增加,Go AS et al. New Engl J Med 2004; 351: 1296-1305,心血管事件和GFR,2.11,3.65,11.29,21.80,36.60,60,45-59,30-44,15.29,15,0,5,10,15,20,25,30,35,40,GFR估计值 (ml/min/1.73m2),心血管事件的标准化年龄发生率/100人年,The association between microalbuminuria and mortality in type 2 diabetes: an overview of 8 studies,An overview of 8 studies,Stiegler et al 1992 Mattock et al 1992 Stehouwer et al 1990 Niskanen et al 1993 Nell et al 1993 Beatty et al 1995 Damsgaard et al 1993 Macleod et al 1995 Total,RR (95% CI),1,4,16,0.5,Micro worse,64,256,No. of events/ micro (n/n),5/51 10/36 5/28 4/26 38/81 22/47 78/122 90/153 252/544,Dinneen SF, et al. Arch Intern Med 1997; 157: 1413-8.,Journal of Hypertension 2007, 25:17511762,指南推荐,2007 ESH/ESC 高血压指南,肾功能不全和衰竭是CV事件的极高危因素 延缓肾功能不全的进展有以下两个原则： 严格控制血压 1g/日 须更低 降低蛋白尿至尽量接近正常水平,高血压伴肾损伤的药物治疗,肾脏相关高血压降压药选择,尽量选用对糖、脂及嘌呤代谢影响较小的药物 一般推荐ACEI或ARB联合CCB用药 存在ACEI或者ARB使用禁忌时，应该选用CCB,长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂在慢性肾脏病高血压中应用的专家共识,CCB在降压及 肾脏保护中的作用机制,CCB降压效果较好,VALUE: Julius S et al. Lancet. June 2004;363 Frans H.H. Leenen et al. Hypertension. 2006;48:374-384 ASCOT-BPLA: Bjorn Dahlof, et al. Lancet 2005; 366: 895906,钙通道阻滞剂,- 有无保护作用关键是能否 将血压降达目标值 如能将血压控制达目标值 即能有效保护肾脏,双氢吡啶CCB的血压非依赖性肾脏保护作用 减少肾脏肥大 调节系膜大分子转运 减少生长因子的促有丝分裂作用 减少自由基的形成 增加一氧化氮生成 抑制血小板聚集 降低残余肾脏的代谢活性 改善尿毒症性肾钙质沉着,钙通道阻滞剂,以往的观点： CCB主要扩张入球小动脉肾小球压力对肾小球产生不利影响,Maurizio Sabbatini, et al. Hypertension 2000;35:775-779,钙通道在入球及出球的分布,入球小动脉,出球小动脉,T型通道,L型通道,激动后扩入球,激动后扩出球,N型通道-神经通道,N型通道-神经通道,各种DHP类CCB抑制钙通道的类型,CURRENT THERAPEUTIC RESEARCH VOL. 58, NO. 6, JUNE 1997,氨氯地平,氨氯地平,血肌酐 (mol/L),血尿酸 (mol/L),Julius S et al. Lancet 2004; 363: 202231.,373,373,394,373,360,365,370,375,380,385,390,395,400,缬沙坦,氨氯地平,101,101,108,103,96,98,100,102,104,106,108,110,缬沙坦,氨氯地平,VALUE研究中氨氯地平组血肌酐、血尿酸升高幅度均小于缬沙坦组,氨氯地平有效保护肾功能,第一代： 传统CCB （多次给药） 维拉帕米、地尔硫卓 硝苯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、尼群地平,第二代： 改良释放（每日一次两次） 维拉帕米SR、硝苯地平 XL/GITS、非洛地平 ER 尼尔硫卓CD、伊拉地平 CR,第三代： 自身长效 1.长血浆 半衰期 2.长组织膜 半衰期 氨氯地平 左旋氨氯地平 拉西地平 乐卡地平,钙通道阻滞剂的分类,Messerli FH. Am J Hypertens 2002; 15: S94-S97,左旋氨氯地平,氨氯地平化合物有左旋和右旋两种同型异构体，左旋体钙拮抗活性是右旋体的近1000倍，是消旋体的2倍 左旋氨氯地平剂量是消旋体的1/2时，即可有相同的降压疗效，同时副作用减少,施慧达在肾脏病合并高血压中的应用,作为第三代长效CCB的代表施慧达，在治疗肾脏病合并高血压方面疗效显著,医学创新研究 2008;5(9):149-150,施慧达改善高血压患者GFR，保护肾脏,应用施慧达治疗原发性高血压，治疗后SBP、DBP控制良好，GFR显著升高。,河北医药. 2009. (13): 1609-1610,左旋氨氯地平对血压控制不良患者 白蛋白尿逆转作用的研究 （项目扩展课题 ）,立项单位： 北京大学人民医院高血压研究室 批项单位： 中华人民共和国，国家科技部 批复项目： 11.5国家支撑项目 批复题目：高血压综合防治 暨- 项目负责人：孙宁玲,研究内容：,在明确高血压患者中（无糖尿病）进行微量白蛋白尿筛查 对微量白蛋白尿阳性的高血压未达标者进行干预 纳入本研究的患者： 使用ACEI 或ARB,无使用CCB的高血压患者 血压未达标，仍 140/或 90 mmHg 有微量白蛋白尿（ 20300mg/g ）,微量白蛋白尿阳性标准： 半定量测定尿白蛋白20200mg/L；或尿白蛋白/肌酐比阳性（男性22mg/g或2.5mg/mmol；女性31mg/g或3.5mg/mmol。）,纳入标准筛查 2、3,在全国 17 个医院，对1502例高血压患者进行蛋白尿的筛查，其中微量白蛋白尿的检出率为611例,约占46.6%。,纳入标准筛查 1,微量白蛋白尿入选人群确定：,在611例高血压伴微量白蛋白尿的患者中，使用CCB占65%（排除本试验）， 利尿剂及B-受体阻滞剂的使用占19%（排除本试验）， 实际进入本研究的高血压微量白蛋白尿的人群为98例。,原发高血压 1502例,蛋白尿 611 例,蛋白尿筛查,65%使用 CCB,19%使用 利尿剂及B-阻滞剂,16%使用 ACEI或ARB,蛋白尿、血压控制不良、使用ACEI或ARB 98例，去掉4例数据不完整，实为 94 例,ACEI、ARB+CCB 52 例,ACEI、ARB+利尿剂 42 例,随机,排除试验,排除试验,试验流程,注：如患者入组时血压已达标，但BP130/80 mmHg，且有微量白蛋白尿， 则加用左旋氨氯地平2.5-5mg。每4周随访一次。,左旋氨氯地平干预结果,本研究共入选94人，基线一般情况比较如下,两组患者不同的治疗方案血压干预情况比较,*: 治疗随访中血压与基线比较，P 0.05,血压干预结果,145.8,143.5,128.7,128.1,RASI+施慧达组干预前后P0.0001,RASI+HCTZ组干预前后P0.0001,两组之间P值均大于0.05,血压干预结果,86.3,86.2,76.6,78.0,RASI+施慧达组干预前后P0.0001,RASI+HCTZ组干预前后P0.0001,两组之间P值均大于0.05,血压干预结果,两组患者干预前后微量白蛋白尿等级分布比较,注：A：微量白蛋白尿为阴性； C ：微量白蛋白半定量为大于等于50mg/L，且小于100mg/L； B：微量白蛋白半定量为大于等于20mg/L，且小于50mg/L； D：微量白蛋白半定量为大于等于100mg/L。,微量蛋白尿干预结果,微量蛋白尿干预结果,尿微量白蛋白尿在2组治疗前后的比较,P0.001,微量蛋白尿干预结果,两组药物治疗后微量白蛋白尿转阴情况比较,微量蛋白尿干预结果,54.9,按照ASH 尿微量白蛋白的减少达标为30%,P=0.048,微量蛋白尿干预结果,82.35,X2=5.57，P=0.018,经不同治疗方案干预血压达标的同时,微量蛋白尿干预结果,目标血压：65岁者，BP 150 /90 mmHg；65岁者，BP 140/90 mmHg 尿微量白蛋白减少达标：减少30%,微量蛋白尿干预结果,以中国高血压指南2010年版及ESC高血压指南2009年版为标准： 高血压合并肾脏损害的血压控制目标值为：130/80mmHg,X2=5.35,P=0.02,血压130/80mmHg者尿微量白蛋白转阴率,X2=2.32,P=0.13,血压130/80mmHg者尿微量白蛋白减少大于30%的人数百分比,注：以上各项P值均