经皮雌激素雌二醇凝胶临床运用量效关系探讨2.doc

经皮雌激素雌二醇凝胶临床运用量效关系探讨 北京市爱心诊所 100035 刘晓霞【摘要】 目的:经皮雌二醇因为绕过胃肠道和肝脏的双重首过效应，直接补充卵巢分泌，更年期女性身体缺乏的高活性雌激素雌二醇，少有副作用而备受瞩目，为了有效的科学使用，故研究国产经皮雌二醇凝胶不同剂量对血中雌二醇浓度及缺雌激素表现缓解的影响。方法:选取手术绝经、自然绝经的150名女性通过不断调整雌二醇凝胶剂量并观察血中雌二醇提高水平和缺雌表现。结果:按照说明书每天1.25g雌二醇凝胶（含雌二醇0.75mg）使用剂量过低，仅仅提高血中雌二醇约10pg/ml，基本无效果，雌二醇凝胶增加到3.5-5g（含雌二醇凝胶2-3mg）效果最好而没有副作用，增加雌二醇凝胶量到6.7g（含雌二醇4mg），长期用药可出现阴道分泌物过多及乳房胀等不适，但对更年期症状缓解快，可短期使用。结论：雌二醇凝胶需要按照说明书的2-4倍剂量提升血中雌二醇水平到50pg/ml以上才能有最佳效果。Abstract Objective: To study the domestic transdermal estradiol gel with different doses of estradiol to increase the estradiol levels in the blood and improve the lack of estrogen syndrome. Methods: 150 natural or operation menopause women selected by continuously adjusting the dose of estradiol gel to observe the blood estradiol level enhanced and representation of the lack of estrogen . Results: according to the specifications, dosage of 1.25g estradiol gel (containing estradiol 0.75mg) per day is too low, only increase estradiol 10pg/ml, basically no effect,;estradiol gel was increased to 3.5-5g (containing estradiol gel 2-3mg) had the best effect and no side effect; increase estradiol gel amount to 6.7g (containing estradiol 4mg) per day with long-term use may appear too much vaginal secretions and the discomfort of breast swelling , but remove climacteric symptoms quickly by short-term use. Conclusion: estradiol gel doses of 2-4 times of the package insert which may increase blood estradiol to more than 50pg/ml have the best effects. 雌激素主要的雌二醇，德国埃朗根大学维尔德和彼德曼教授在柳叶刀医学杂志指出：“雌二醇丰富的女性比低下的女性外貌看上去要年轻8岁”。雌二醇是一种非常特殊的物质，口服不能吸收，90%被胃肠道微生物分解，10%被肝脏代谢。在雌激素的各种基础研究中及动物实验中，几乎都是肠道外的注射途径：静脉、动脉、皮下、肌肉，发现雌二醇有氧化、抗抗炎、抗癌、抗血栓的作用，几乎没有肠道灌药的研究，所以，最初的雌激素治疗都是肠道外肌注或者皮下包埋雌二醇制剂，因为这两种制剂都有使用不方便的弊病，才有后来用孕马雌酮口服代替雌二醇，缓解各种更年期症状后成为雌激素的代名词，但在WHI研究出现各种副作用而被妖魔化，也累及到雌二醇，使更年期雌激素补充折戟沉沙。最近10年来，经皮雌二醇制剂的开发和国外的普遍使用，发现其少有口服雌激素的副作用的原因是绕过胃肠道，不经过肝脏代谢，直接是高活性的雌二醇在身体起作用，和口服孕马雌酮及戊酸雌二醇雌酮5倍于雌二醇，主要是雌酮在身体起做用完全不同，颠覆了现有雌激素治疗的所有观念。 关于经皮雌二醇制剂，1997年由法国Besihs-ISCOVSCO公司研发的经皮雌二醇凝胶进入中国市场，2001年，由于雌二醇凝胶独特安全的剂型和稳定确切的疗效受到中国社会劳动保障局的认可，被列入了国家基本医疗保险和工伤保险药品目录。在此期间，国内众多制药企业都纷纷准备研发雌二醇凝胶，但最终由于雌二醇凝胶的专利转让费十分昂贵和其制作工艺、剂型生产线的特殊要求而被挡在了门外。2002年，中国国家食品药品监督管理局为了让雌二醇凝胶能够落户中国，拥有自己的知识产权，最后与法国Besihs-ISCOVSCO合作，由Besihs-ISCOVSCO给予技术支持。由于雌二醇凝胶的特殊工艺对生产线的要求也十分特殊，经过对哈药集团，东北制药总厂，深圳海王集团等几家有实力的集团企业进行筛选，确定落户唯一能符合全部标准的上市企业武汉健民集团。经过三年的苦心研究和临床试验工作，2005年11月3日，中国国家食品药品监督管理局正式将雌二醇凝胶的生产批件下发给武汉健民集团，产品规格是一支40g凝胶含有雌二醇24mg，是目前经皮雌二醇制剂中含量最高，也是性价比最高的国家医保药品，虽然早已被中华医学会列入重点学术推广品种，但是受参照口服撰写的说明书副作用多，剂量过小，效果有限等做多因素影响，推广缓慢。本人因为正处更年期，潮热出汗，失眠烦躁，阵发心悸等更年期症状都很严重，检测雌二醇仅4pg/ml，经过大胆不断加量使用经皮雌二醇，提升雌二醇水平到132pg/ml，更年期症状很快得到全面改善，在北京爱心诊所推广给更多缺乏雌激素的女性，取得了雌二醇凝胶使用的初步经验进行分享，希望这一产品能成为更多女性的福音。 雌二醇凝胶用药剂量：从口服雌激素的最小有效剂量到经皮雌二醇的加倍剂量：因为口服雌激素的副作用，目前雌激素的补充只是缓解潮热的最小有效剂量，口服戊酸雌二醇也因为大量雌酮吸收在更年期女性用量也有逐渐减少的趋势。鉴于雌二醇越丰富越美丽，孕期妇女能耐受3000-5000pg/ml的雌二醇，和雌二醇50pg/ml的基础水平是维持细胞新陈代谢和内环境稳定所必需的共识，经皮雌二醇应增加剂量，绝经妇女才能达到50pg/ml雌二醇基础水平。作者发现现有凝胶说明书的半剂量尺只有0.75mg雌二醇（1.25g雌二醇凝胶），一支含雌二醇24mg的药膏用到一月以上，每天提升雌二醇水平只约10pg/ml，远远达不到基础的50pg/ml水平，所以最开始按照说明书建议的剂量使用几乎没有效果，经过反复增加、调整剂量，最终摸索出2-3mg雌二醇（雌二醇凝胶3.34-5g）为最佳剂量，能恢复到生育期女性雌二醇：雌酮=2:1的最佳生理比例，个别更年期症状重的开始可以用到4mg/日，症状缓解后适当减量。作者经过2年使用发现，增加剂量后的雌二醇凝胶对各种更年期综合症是治标又治本，一揽子解决更年期所有问题，几乎没有出现副作用的好方法。雌二醇凝胶量效关系表 雌二醇凝胶和孕激素配合：口服雌激素主要补充的是雌酮，对子宫内膜有刺激及致癌作用，所以需要每月用孕激素转化内膜，来月经。而经皮雌二醇低剂量（早卵泡期水平）补充对子宫内膜仅起滋养作用，不需要每月用孕激素，根据使用雌二醇凝胶的剂量3-6月用一次即可。 具体用药方法：对于不想来月经的绝经者妇女：每日持续使用小剂量雌二醇凝胶，15天1支，每月2支（每天2.7g的雌二醇凝胶含1.6mg的雌二醇），每6月使用1次孕激素，用孕激素的当月停药6天，一般会来月经；雌孕激素序贯周期替代：希望每月来月经者、更年期月经紊乱者、更年期症状特别重者：雌二醇凝胶每月3支，8天一支，每天5g雌二醇凝胶含3mg雌二醇。孕激素用凝胶的第13天开始，每天口服6mg安宫黄体酮，也叫甲羟孕酮，服用12天，和雌二醇凝胶一起停药，停药后来月经，一些妇女会在用孕激素的过程中来月经。 雌二醇凝胶效果：雌二醇凝胶用药过程中发现效果最快的是改善睡眠，剂量充足，当天就能拥有良好睡眠，使用2-3天就有精力恢复的感觉，阴道干涩一般半月内明显改善，皮肤1-2月皮肤松弛及皱纹改善（主要是通过提高血中雌二醇水平而非局部使用），治疗面部痤疮可将少许雌二醇凝胶晚上涂抹面部；性格、脾气1月变好，潮热出汗半月明显好转，3月消失，脱发1-3月改善，阴道炎3月后基本不再复发，丰胸只要雌二醇水平提升到80pg/ml就能达到，而非局部使用。 判断雌二醇凝胶用量充足：每月用2支以上的雌二醇凝胶用量；缺雌激素的各种症状消失；雌二醇检测50-100pg/ml；自我感觉：乳房丰满不胀痛；阴道分泌物正常（不过多和过少）；性欲正常或者增加；情绪好；睡眠香甜；腹部脂肪减少，S型曲线明显。 雌二醇凝胶使用和月经的关系：月经少者增加月经（增加子宫内膜厚度）；月经多者减少月经（月经过多和雌酮增加有关，雌二醇减少雌酮使月经趋于正常）；绝经时间短的，雌二醇滋养卵巢后来正常月经2-3个周期；绝经用雌二醇凝胶4支/月，撤退雌二醇后（不用孕激素）可来月经；更年期用凝胶后月经提前：是因为自身体内雌二醇波动大，外用雌二醇凝胶量比较少，不足以维持内膜，此时应倍增雌二醇凝胶用量修复内膜，维持体内较高水平（80pg/ml)的雌二醇浓度才能使出血停止；每月2支以上的雌二醇凝胶，用孕激素后多数会有月经，用量少于2支/月，多数不会来月经。需要特别指出的是不少绝经1-2年的女性在用雌二醇凝胶过程中，没有停药撤退雌激素，也没有用孕激素的情况下来了月经，说明经皮雌二醇有滋养保养卵巢，激活潜存的卵巢功能，残余卵泡发育，产生了足量的雌激素的周期性分泌甚至排卵才恢复了规律月经，但这种潜能只是暂时的，卵巢终究会彻底衰竭需要长期用经皮雌二醇和孕激素替代。 雌二醇凝胶用药人群：从口服雌激素的50-60岁的窗口期到经皮补充雌二醇养护女性一生。因为口服雌激素实际上是补充低活性且副作用大雌酮，所以强调50-60岁的窗口期，不主张在老龄女性和已经出现并发症的女性中使用，但经皮雌二醇少有副作用，雌二醇凝胶已经开始运用