肿瘤的内分泌治疗分析ppt课件.ppt

肿瘤的内分泌治疗,1896年Beatson应用切除卵巢治疗3例晚期及 复发性乳腺癌，使肿瘤得到控制 激素及激素拮抗剂能明显抑制一些恶性肿瘤 乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌 肾及精囊肿瘤、恶性淋巴瘤、甲状腺 喉癌、卵巢癌、恶性黑色素瘤,肿瘤的内分泌治疗,内分泌治疗十分活跃 激素治疗机制的研究，得以更准确选择有效病例 新的激素药物及新方法使内分泌治疗的毒性降低 与化疗合用明显改善反应率和生存期,肿瘤的内分泌治疗,内分泌治疗仅对20-30%的病例有效 需要一个选用内分泌治疗的指标 1971年Jensen首次报道了雌激素靶组织细胞 内存在雌激素受体,肿瘤的内分泌治疗,雌激素受体,糖蛋白，35-90KD 本身不稳定，与雌激素结合后较稳定 特异性强：只能与雌激素及其类似物结合 亲和力高：结合后不易分离 结合容量低：少量雌激素即可达到饱和性结合,肿瘤的内分泌治疗,乳腺癌的内分泌治疗,乳腺癌的内分泌治疗,疗效与肿瘤细胞的分化和激素 受体状况有关，而与患者的内 分泌功能状态无关。,乳腺癌的内分泌治疗,乳腺癌的内分泌治疗,激素受体状态与内分泌治疗有效率,起效慢 ( 8周) 不良反应小 有效病例缓解期长 有效病例生活质量高,特点：,乳腺癌的内分泌治疗,不明，可能是改变了内分泌环境使肿瘤细胞停止于G0/G1期，而使肿瘤缓解,乳腺癌的内分泌治疗,机制：,双卵巢切除术 肾上腺切除术及脑垂体切除术 内分泌药物治疗,乳腺癌的内分泌治疗,方法：,适合于绝经前晚期乳腺癌 手术切除或放射去势（16-20Gy） 有效率：未选择病例 30-40% 受体阳性者 50-60% 对软组织、骨、淋巴结、肺转移者效好 对肝、脑转移者常常无效 绝经前或绝经1年内者（45-50岁）效好， 35岁或绝经1年以上者效差,双侧卵巢切除术（I）,乳腺癌的内分泌治疗,乳腺癌的内分泌治疗,双侧卵巢切除术（II）,预防性卵巢切除：有争议 病例选择：,绝经前（尤其45-50岁） 淋巴结广泛转移的高危复发者 激素受体阳性,肾上腺切除术及脑垂体切除术,适合于绝经后或已去除卵巢者 进一步去除体内雌激素来源 现已被内分泌药物所替代,乳腺癌的内分泌治疗,乳腺癌的内分泌治疗,内分泌药物治疗,抗雌激素药物 芳香化酶抑制剂 促生殖腺激素释放激素类似物（GnRH-a） 其他： 雌激素、雄激素、黄体酮类、 肾上腺皮质激素等,I.抗雌激素药物,乳腺癌的内分泌治疗,三苯氧胺,乳腺癌的内分泌治疗,最重要的、一线治疗药物,竞争雌激素受体，抑制卵巢合成雌激素 对软组织、骨转移效好，对内脏转移效差 有效率：未选择病例 30-40% 受体阳性者 55-60% 适应症：绝经前后ER、PR阳性者一线用药 用 法：20-40mg/天，3-5年,乳腺癌的内分泌治疗,术后TAM辅助治疗5年与未治疗比较,随访15年 复发率： 54.9% vs 68.2% 死亡率： 64.0% vs 73.0%,乳腺癌的内分泌治疗,乳腺癌的内分泌治疗,TAM最合适的服药时间为5年,关于TAM的治疗共识,ER阳性无论年龄大小均可用 最合适的服药时间为5年，最少2年 ER阳性者TAM和化疗合用比单用更有效， CAF方案与TAM序贯比同时用更好 可降低对测乳癌风险，但增加子宫内癌的 风险 副作用：脂肪肝、高血脂、子宫内膜增厚,乳腺癌的内分泌治疗,竞争性结合雌激素受体 适应症：绝经后ER、PR阳性或不明者 用 法：60mg/天,乳腺癌的内分泌治疗,法乐通 （托瑞米芬）,国际乳腺癌研究组IBCSG12及14-93临床试验,5年用药、5年随访、随机、双盲、III期、前瞻性,除TAM外，法乐通是唯一的内分泌治疗药物通过 循证医学证实对早期乳腺癌术后辅助治疗能提高 长期总生存率（OS）及5年无病生存期（DFS）,乳腺癌的内分泌治疗,IBCSG 14-93试验 中位随访5.5年 (2002年10月28日止） 组别 法乐通 TAM 风险比率 P值 ER+ 217 211 5年DFS 73% 65% 0.80 0.18 5年OS 88% 84% 0.78 0.32 所有病例 319 325 5年DFS 68% 63% 0.86 0.25 5年OS 80% 77% 0.83 0.26,乳腺癌的内分泌治疗,IBCSG 14-93试验 首次失败部位 组别 TAM 法乐通 P值 总事件 160 149 局部 17 22 对侧乳房 13 (2.5%) 6 (1.1%) 0.01 区域LN 15 11 软组织 3 4 骨骼 29 20 内脏 63 65 第二原发癌 12 14,乳腺癌的内分泌治疗,IBCSG 14-93试验 严重不良反应 组别 TAM 法乐通 P值 血栓栓塞事故 6 (1.2%) 3 (0.6%) 0.05 (血栓、肺栓塞) 卒中、短暂缺血意外 3 2 阴道症状 3 0 骨关节疼痛 1 0,乳腺癌的内分泌治疗,以5年DFS的法乐通/TAM风险比0.08说明： 法乐通对提高5年DFS要优于TAM，对ER 阳性者优势更为明显。 预防对侧乳腺癌发生率效果较TAM高出1倍 （P0.01） 不良反应发生率比TAM明显低（P0.05）， 安全性优于TAM,乳腺癌的内分泌治疗,II.芳香化酶抑制剂,乳腺癌的内分泌治疗,乳腺癌的内分泌治疗,细胞色素P450家族 雌激素合成的限速酶 抑制周围组织（肾上腺、肝、脂肪、肌肉、 肿瘤等）中的芳香化酶作用，使雄烯二酮 不能转化为雌酮,乳腺癌的内分泌治疗,机理,绝经后中晚期乳腺癌,适应症,乳腺癌的内分泌治疗,乳腺癌的内分泌治疗,非特异性芳香化酶抑制剂,特异性 芳香化酶 抑制剂,氨基导眠能,类固醇类,非类固醇类,兰他隆 依西美坦（速莱）,阿那曲唑（瑞宁德） 来曲唑 （弗隆）,氨基导眠能,作用强度与三苯氧胺相似 绝经后晚期乳腺癌 30% ER阳性 50-60% ER阴性 10% 副作用大，不良反应多 仅为二线用药，临床应用少 同时明显抑制肾上腺及其他类固醇激素 的合成，并通过负反馈刺激垂体后叶分 泌ACTH，需要同时服用氢化可的松,乳腺癌的内分泌治疗,依西美坦 （速莱）,不可逆性甾体芳香化酶灭活剂，明显降低绝经 妇女血液循环中的雌激素水平 高度选择性，不影响肾上腺皮质激素的形成 口服方便，25mg，每日一次 二线或三线用药，TAM和AG治疗失败的绝经 后乳腺癌，有效率25-29%，中位缓解11个月,乳腺癌的内分泌治疗,兰他隆,抑制雌二醇的生成，降低血液中雌二醇的浓度 但同时抑制肾上腺皮质激素和醛固酮的合成 有效率和中位缓解期与依西美坦相似 肌注， 250mg，每2周-1月一次,乳腺癌的内分泌治疗,阿那曲唑 （瑞宁德）,高度选择性，不影响肾上腺皮质激素的产生 与三苯氧胺比较（北美0030、欧洲0027临床试验） 受体阳性患者：中位病变进展时间延长 p0.05 临床受益比例高 p0.001 耐受性好，与TAM相当 口服，1mg，每日一次,乳腺癌的内分泌治疗,来曲唑 （弗 隆）,高度选择性，不影响肾上腺皮质激素的产生 作用更强，选择性更高 耐受性更好，副作用更小 推荐为绝经后晚期乳腺癌的一线用药 口服，2.5mg，每日一次,乳腺癌的内分泌治疗,III.促生殖腺激素释放激素 类似物（GnRH-a）,乳腺癌的内分泌治疗,诺雷德,药物性卵巢去势： 适应症：绝经前或绝经期、受体阳性的乳腺癌 用 法：3.6mg 腹前壁皮下注射，每28天一次,LHRH类似物可竞争性结合垂体的GnRH 受体，起到选择性药物垂体切除术，全 面抑制卵巢功能。,乳腺癌的内分泌治疗,其他内分泌治疗药物,雌激素 雄激素 肾上腺皮质激素 黄体酮类：大剂量可对抗雌激素的作用,甲羟孕酮：倍恩、曼普斯同 甲地孕酮：美可治、宜列治,乳腺癌的内分泌治疗,乳腺癌的内分泌治疗,乳腺癌内分泌治疗的基本原则 Take Home Message ,TAM是术后辅助治疗的首选、基本药物 芳香化酶抑制剂是绝经后受体阳性复发转移癌的首选 药物性卵巢去势是绝经前受体阳性乳癌的选择 “两得方案” 诺雷得 + 瑞宁德 ? ? ? 芳香化酶抑制剂辅助治疗优于TAM ? ATAC 试验： 瑞宁得 5 yrs TAM 5 yrs ITA 试验： TAM+ 瑞宁得 5yrs TAM 5yrs MA-17试验： TAM+ 弗隆 5yrs TAM 5yrs,子宫内膜癌的内分泌治疗,子宫内膜癌的内分泌治疗,晚期、复发的子宫内膜癌 手术及放疗的辅助治疗,适应症,子宫内膜癌的内分泌治疗,大剂量甲孕酮治疗 有效率30-40% PR（+）者肿瘤缩小率70-100% 对肺、骨转移者效佳，盆腔复发者效差 抗雌激素治疗 三苯氧胺 20-40mg，一日一次,子宫内膜癌的内分泌治疗,前列腺癌的内分泌治疗,前列腺癌的内分泌治疗,双睾丸切除术 肾上腺及脑垂体切除术 内分泌药物治疗,前列腺癌的内