课件：临床免疫病理影像.ppt

1,临床免疫病理,免疫缺陷 自身免疫病 肿瘤和移植免疫,免疫病理,2,免疫缺陷,一、概述 二、原发性免疫缺陷病 三、继发性免疫缺陷病,免疫病理,3,* 免疫缺陷病（immunodeficiency disease，IDD） 免疫系统中任何一个成分的缺失或功能不全而导致免疫功能障碍所引起的疾病。 * 分类： IDD按其发病原因可分为：原发和继发性免疫缺陷病 按累及的免疫成分可分为：体液免疫缺陷、细胞免疫缺陷、联合免疫缺陷、吞噬细胞缺陷和补体缺陷。 * 免疫缺陷病的共同特点： 对各种感染的易感性增加；恶性肿瘤的发病率增高；伴发自身免疫性疾病。,一、概 述,免疫病理,4,*原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency disease，PIDD） 是由于免疫系统先天性（多为遗传性）发育缺陷而导致免疫功能不全。可分为特异性免疫缺陷（T、B细胞和联合缺陷）和非特异性补体免疫缺陷（补体与吞噬细胞缺陷）。 * 发生率：免疫球蛋白生成缺陷（）； 细胞免疫缺陷（）； 联合免疫缺陷（）； 吞噬细胞功能缺陷（）。,二、 原发性免疫缺陷病,免疫病理,5,三、获得性免疫缺陷综合症,免疫病理,6,自身免疫病,自身免疫（autoimmunity） 是指机体针对自身抗原产生的免疫应答。 自身免疫病（autoimmune disease，AID） 由于自身免疫引起自身组织损伤并出现相应临床症状的疾病,免疫病理,7,患者血液中可测得高滴度自身抗体或/和自身反应性致敏淋巴细胞； 有病理损伤和功能障碍； 动物实验中可复制出相似的病理模型； 有一定的遗传倾向； 原发性者反复发作，慢性迁延；,自身免疫病的特点,免疫病理,8,自身抗原性质改变 激活免疫活性细胞 对自身抗原产生应答 自身免疫病 免疫系统的异常改变 免疫系统选择性识别自身抗原 对自身抗原产生应答 自身免疫病,自身免疫病的发病机制,免疫病理,9,肿瘤和移植免疫,肿瘤免疫 移植免疫,免疫病理,10,* 肿瘤抗原(tumor antigen) 指细胞在癌变过程中出现的新抗原物质的总称。 * 肿瘤相关抗原(tumor associated antigen，TAA) 指无严格的肿瘤特异性，但可在肿瘤细胞异位表达或出现量的改变，包括某些糖蛋白、胚胎性抗原等。 * 肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen,TSA) 指仅表达于肿瘤组织而不存在于正常组织中的抗原。,免疫病理,11,1T细胞介导的抗肿瘤作用 （1）CD4+T细胞 * 特异性识别肿瘤抗原，辅助其他免疫细胞； * CD4+CTL具有MHC-II类分子限制的杀瘤作用； * 释放多种细胞因子参与抗瘤效应。 （2）CD8+T细胞 * MHC-I类限制性杀瘤作用。 （3）TCR+T细胞 * 分泌细胞因子杀瘤或抑瘤； * 非MHC-I类限制的胞毒活性。,机体抗肿瘤的细胞免疫学机制,免疫病理,12,2NK细胞介导的抗肿瘤效应 * 非MHC限制性的直接杀瘤作用（表达FasL，分泌颗粒酶）； * ADCC； * 在IL-2作用下转化为LAK； 3巨噬细胞介导的抗肿瘤效应 * ADCC * 非特异性膜受体直接与瘤细胞结合； *M介导的胞毒作用(M-mediated cytotoxity,MMC)； * 非特异性吞噬和杀伤； * 释放细胞毒性单核因子。,免疫病理,13,免疫逃逸与肿瘤细胞有关的因素,（1）肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变 （2）肿瘤细胞的“漏逸” （3）肿瘤细胞MHC类分子表达低下 （4）诱导机体免疫耐受 （5）肿瘤细胞缺乏协同刺激信号 （6）抗凋亡或诱导免疫细胞凋亡,免疫病理,14,免疫逃逸与宿主有关的因素,1.宿主不能产生抗肿瘤免疫应答 2.宿主APC呈递肿瘤抗原缺陷 3.免疫抑制或免疫缺陷 4.宿主效应机制不能作用到肿瘤,免疫病理,15,* 血清肿瘤相关标志物； * 免疫组织化学法辅助诊断肿瘤； * 体内免疫成像诊断； * 评估肿瘤患者免疫功能状态；,(一)肿瘤患者的免疫学诊断,免疫病理,16,主动免疫治疗 细胞疫苗 分子疫苗 DNA疫苗 被动免疫治疗,肿瘤的免疫治疗,免疫病理,17,移植免疫学,引起排斥反应的细胞及分子基础 同种异型抗原的识别 排斥反应的种类及效应机制 排斥反应的预防 排斥反应的免疫抑制治疗 骨髓移植 异种移植,免疫病理,18,移植是指除血液以外的其他细胞、组织或器官的转移。 提供移植物的个体称作供者（donor），接受移植的个体称作受者（recipient）。 自体移植（autograft），是指把来自移植受者本身的组织移植到受者；同种同基因移植（syngraft），是指遗传结构完全相同或非常相似的个体（同卵孪生子或近交系动物）之间的移植；同种异基因移植（allograft），是指同一动物种（species）内遗传结构不同个体之间的移植；异种移植（xenograft），是指不同动物种的个体之间的移植。,移植免疫学,免疫病理,19,原位移植（orthotopic transplantation）是指将移植物植入受者正常解剖位置；异位移植（heterotopic transplantation）是指将移植物植入非正常解剖位置。 在同种异基因移植或异种移植中，受者对移植物的排斥（rejection）是移植成功的主要障碍。,移植免疫学,免疫病理,20,同种异体移植排斥反应,同种异体移植排斥反应的本质是一种免疫应答,排斥本质,移植排斥反应发生与否及其强度，取决于供、受者间组织相容性抗原的差异程度、受者的免疫功能状态、移植物种类以及排斥反应防治措施的得当等因素。,一般来说，细胞免疫介导的免疫反应在器官移植排斥反应中发挥主要作用。,免疫病理,21,1、主要组织相容性抗原：HLA系统（HLA-类和类抗原） 2、次要组织相容性抗原：mH（引起较弱的排斥反应） 3、红细胞血型抗原： * ABO血型：不仅存在于红细胞表面，也广泛存在于除中枢神经系统外的各种组织细胞表面，并可分布于体液及分泌液中。,（二）引起同种移植排斥反应的抗原,免疫病理,22,* 供者与受者ABO血型不配合 受者血清中天然血型抗体与移植物血管内皮细胞表面的血型抗原结合 激活补体，介导II型超敏反应 血管内皮细胞损伤和血管内凝血 （超急性排斥反应）,4、组织特异性抗原：表达在特定细胞、组织和器官表面的抗原称为组织特异性抗原； * 同种不同组织器官的组织特异性抗原不同，移植后发生排斥反应的强度亦各异。皮肤、肾、肝脏以降。,免疫病理,23,移植排斥反应与特异性免疫应答的共同点：特异性、记忆性和区分“自己”与“非己”的特点；不同点：抗原为移植抗原。,（三）移植排斥反应的过程,1、T细胞的同种识别途径 2、移植排斥反应的细胞基础 3、免疫分子在同种移植排斥反应中的作用,免疫病理,24,1、T细胞的同种识别途径 * T细胞在移植排斥过程中起核心作用 * 移植抗原被特异性T细胞识别的前提：移植术后，受者和移植物内的可移动细胞能相互流动，其中APC和淋巴细胞的移动为T细胞的识别提供基础。 * 如何识别？ 受者T细胞的TCR通过直接和间接两条途径识别移植物上的同种异型MHC抗原。,免疫病理,25,（1）直接识别途径(direct recognition)： * 受者T细胞TCR特异性识别供者APC所提呈的同种异型MHC抗原：既可识别完整的同种异型MHC分子天然结构，也可识别同种异型MHC分子-抗原肽复合物。 * 特点：速度快、强度大，在急性排斥反应中起主要作用。 *参与直接识别的T细胞约占T细胞总数的1%10%，被称为同种反应性T 细胞( allo-reactive T cell)； * 它们对免疫抑制药（如环孢素）比较敏感。,免疫病理,26,（2）间接识别途径(indirect recognition)： * 受者APC对供者MHC抗原进行加工、处理，以MHC II类分子-抗原肽复合物的形式提呈给受者T 细胞，使之活化，引起排斥反应。 * 特点：间接途径有赖于受者的APC对同种异型抗原进行加工、处理，其所引起的排斥反应出现较晚。 * 参与间接识别的T 细胞约占T 细胞总数的0.01%0.1%，由于此种T细胞须识别与自身MHC分子结合的移植抗原才能产生免疫应答，故又被称为自身MHC限制性T 细胞(self-MHC-restricted T cell )。 * 间接识别途径对免疫抑制药相对不敏感。,免疫病理,27,（A）,（B）,（C）,免疫病理,28,2、移植排斥反应的细胞基础：参与同种移植排斥反应的细胞主要包括受者CD4+T细胞和CD8+T细胞、NK细胞及移植物内的过路白细胞。,（1）T淋巴细胞；活化的CD4+T细胞可产生IL-2、IFN-、TNF-等作用于淋巴细胞、M 等，引起迟发型超敏反应。CD4+T细胞可产生细胞因子并作用于CTL，产生细胞毒效应，损伤移植物。 （2）过路白细胞（passenger leukocyte） 移植物血管内或组织中的供者白细胞，其中主要是树突状细胞( dendritic cell, DC )。移植术后，树突状细胞可从移植物中移出并进入受者体内，通过直接途径，将供者移植抗原提呈给受者T细胞。 （3）NK细胞,免疫病理,29,1、单向移植排斥模式：,（四）单向和双向移植排斥模式,正常个体接受同种异体移植术后，其免疫系统将会对移植物发动免疫攻击，发生宿主抗移植物反应（host versus graft reaction , HVGR ）；,免疫功能严重低下的个体接受含有大量免疫细胞的异体移植物（如骨髓）后，移植物中的免疫细胞可被受者的组织相容性抗原激活，产生针对受者组织器官的免疫应答，导致受者组织损伤，即移植物抗宿主反应(graft versus host reaction ,GVHR )。,免疫病理,30,2、微嵌合状态与双向移植排斥模式,微嵌合状态(microchimerasm)：HVGR和GVHR均存在，但因免疫抑制剂的使用，两者均被削弱，彼此制约而形成一种无反应的状态。 * 解剖学基础：移植物和宿主血管交通； * 过路白细胞越多的移植物，移出的白细胞也越多，故容易形成供-受者嵌合状态。 * 长期的微嵌合状态有可能导致对移植物的免疫耐受。,“双向移植排斥模式”(Starzl ，1993)：实体器官或骨髓移植后，受者体内均会同时发生HVGR和GVHR，差别仅在于不同移植类型中二者的强度不同，但最终均形成二者共存的现