课件：肠癌讲稿.ppt

,主 要 内 容,概 述,西医治疗进展,中医治疗现状,1,2,3,概 述,结直肠癌的流行病学：全球,发病率在全身肿瘤中位列第三 ，死亡率在全身肿瘤中位列第四；全球每年约1,000,000新发病例，529,000死亡病例。,结直肠癌的流行病学：中国,在我国，结直肠癌发病率和死亡率在全身肿瘤中位列第五；2015年中国肿瘤登记年报：全国恶性肿瘤发病率前五位：肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、食管癌。,TNM分期与Dukes分期对应关系,TNM分期与大肠癌存活率的关系,Van Cutsem E, et al. Annals of Oncology, 2008, 19(suppl 2): ii29-30,西 医 治 疗,结直肠癌治疗向规范化多学科综合治疗方向发展,手 术 治 疗,外科手术治疗仍是结直肠癌的中心和重点。近些年，在外科领域也不断出现一些新概念（直肠癌全系膜切除术TME、全结肠系膜切除术CME）、新技术（超声刀、吻合器等）、新方法（腹腔镜手术、内镜切除）、新认识（肝、肺转移切除的再认识），增加了手术的安全性、改善了患者的生活质量，但是仅凭外科治疗很难进一步改善患者的生存，生存率的改善有赖于新辅助、辅助治疗的综合治疗。,手术治疗,结直肠癌肝转移概述,50%的CRC患者可在病程中发生同时或异时性肝转移 死亡的CRC肝转移患者中，2/3与肝转移相关,Choti MA, Sitzmann JV, Tiburi MF, et al. Ann Surg 2002, 235(6): 759-766,防治CRC肝转移成为改 善CRC患者预后的关键！,结直肠癌肝转移的治疗进展,结直肠癌肝转移的治疗进展,CRC肝转移患者: 平均自然存活时间：6-12月 单纯化疗：12-24月 R0切除：5年存活率35-58% 10年存活率22-23% R1切除：5年存活率仍有20%,根治性手术切除肝内转移灶是目前CRC患者获得长期存活甚至治愈的最佳方法,新 辅 助 治 疗,不推荐结肠癌患者术前行新辅助治疗,直肠癌新辅助治疗,除T12N0M0患者和不适宜手术患者，均推荐进行术前同步放化疗。,2015年荷兰，Meta分析：只有上段直肠癌能从辅助化疗中获益，中下段直肠癌新辅助放化疗术后均不能从辅助化疗中获益。,NCCN指南对、期直肠癌均推荐进行术前5-FU为基础的新辅助放化疗后再手术，并推荐术后进行辅助化疗。围手术期共6个月的化疗。,未做新辅助治疗，期以上，推荐术后“三明治式”的辅助放化疗。 a期可考虑单纯辅助化疗。,直肠癌新辅助治疗原则,T3和/或N+的可切除直肠癌患者，推荐术前新辅助化放疗。,T4或局部晚期不可切除的直肠癌患者必须行新辅助放化疗。治疗后必须重新评价，并考虑是否可行手术。,同步放化疗具有协同作用,放疗可以增强肿瘤组织中TP酶的表达，而TP酶与氟尿嘧啶类化疗药物的敏感性呈正相关。,辅 助 化 疗,结直肠癌辅助化疗的发展,辅助化疗减低复发风险可转化为生存获益,Sargent, et al. J Clin Oncol. 2009; 27(6): 872 - 7.,辅助治疗可以使结直肠癌患者获益，降低复发风险，延长无病生存期和总生存期。,期：单纯手术的5年生存率达93.2，不推荐辅助化疗 期：辅助化疗的标准适应症 期：整体获益36（35）。仅对高危期考虑进行辅助化疗（高危期患者5年生存率甚至低于 a期患者） 方案：FOLFOX，XELOX，FLOX。不能使用奥沙利铂的可选用卡培他滨或5FU/LV 老年患者：5FU/LV辅助化疗带来了生存获益，未能从奥沙利铂的辅助化疗中获益,期结肠癌，推荐检测MMR状态及MSI。 期结肠癌患者中，MMR蛋白表达缺失或MSI-H是预后良好的标志，不会从5-Fu辅助治疗中获益。（ 期不明显，期更差）,DNA错配修复（MMR）基因突变可修饰会导致MMR蛋白缺失和微卫星不稳定性MSI。MSI是MMR缺失的结果。具有MMR缺失（dMMR）的患者，生物学上与MSI-H（微卫星高度不稳定）属于同一类群体。, 期结肠癌，从预后的角度出发，要考虑MMR和临床高危因素，从疗效预测角度出发，则只有MMR可提供参考。鉴于此，对dMMR者，一般不主张行辅助化疗。,dMMR且伴临床高危因素，以T4b为主要参考依据，推荐化疗，除此之外的临床高危因素，在治疗决策时要让位于dMMR。（dMMR对5-FU耐药）,分期、临床病理高危因素和MMR是决策时需要考虑的最重要因素。,不适合应用于结直肠癌术后辅助治疗的方案,3/12/2019,伊立替康 分子靶向药物 无论是西妥昔单抗，贝伐单抗 -1单药方案 JCOG0910研究：不能证明-1=卡培他滨 FLOX：不推荐中国患者辅助化疗采用FLOX（不主张推注5FU）,结肠癌辅助化疗时机的选择,研究结果表明，辅助化疗每延迟4周，总生存降低14 提示一旦患者身体状态评分能够耐受化疗，术后辅助化疗应该尽早开始 目前推荐的辅助化疗标准疗程为6个月,结肠癌辅助化疗进一步探索,3/12/2019,SCOT:缩短疗程的辅助化疗，比如3个月，观察3年DFS OPTICAL：FOLFOX或XELOX方案围手术期化疗对比术后辅助化疗能否改善患者的DFS,晚期/转移性结直肠癌治疗 （化疗、靶向、免疫、维持）,mCRC患者总体生存率不断提高,转移性结直肠癌一线治疗: 期临床试验总体生存率,晚期结直肠癌治疗药物选择的问题,化 疗 共 识,3/12/2019,奥沙利铂、伊立替康及5FU类细胞毒药物仍然是晚期结直肠癌化疗的基础 一线化疗：xelox、folfox、folfiri 方案均为等效 中位生存期20个月,EGFR单克隆抗体,CRYSTAL研究. OPUS研究： 约60的结直肠癌患者为KRAS野生型 只有-ras野生型患者才能从西妥昔单抗联合治疗中获益 全RAS基因检测对于结直肠癌治疗EGFR单克隆抗体的选择至关重要,抗血管生成,3/12/2019,以VEGF为靶点的单克隆抗体：贝伐珠单抗，VEGFR融合蛋白阿柏西普（flibercep），多靶点酪氨酸激酶抑制剂瑞戈菲尼（egorafenib） AVF2107研究和TML研究：化疗贝伐珠单抗均获益（一线、二线） VELOUR研究：FOLFIRI阿柏西普 二线治疗mCRC，OS，PFS获益 CONCUR研究：亚洲，25家，204例，二线治疗后进展，随机双盲安慰剂对照，最佳支持治疗瑞戈菲尼，OS延长2.5个月（HR=0.55,P=0.0002）,抗EGFR与抗VEGF的选择,3/12/2019,FIRE3研究（首项头对头比较）：西妥昔单抗或贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案，一线治疗KRAS基因野生型mCRC，随机对照III期临床研究，592例，ORR没有达到统计学差异，而在RAS野生型患者中，西妥昔单抗比贝伐珠单抗组的中位OS显著延长7.5个月 CALGB/SWOG80405研究：化疗西妥昔单抗VS化疗贝伐珠单抗，一线，KRAS基因野生型mCRC， III期临床研究，1137例，贝伐珠单抗和西妥昔单抗疗效相同：分别为29.0和29.9个月（HR=0.925,P=0.34）,原发肿瘤部位与靶向通路的选择,3/12/2019,FIRE-3研究亚组分析，CALGB80405研究的回顾性研究：RAS野生型左.右半结肠癌患者选择贝伐珠单抗或西妥昔单抗治疗存在预后差异 FIRE-3：PFS和OS，西妥昔单抗左半结肠明显延长，OS延长10.7个月贝伐珠单抗右半结肠明显延长，OS：22.7VS16.1个月 CALGB80405：生存获益，KRAS野生型，左半结肠癌患者，西妥昔单抗优于贝伐珠单抗（36个月与31.4个月）；右半结肠癌患者，贝伐珠单抗优于西妥昔单抗（24.2与16.7个月）,免疫治疗的选择,3/12/2019,免疫治疗被认为是21世纪极有可能攻克肿瘤的重要治疗手段之一 LBA100研究: MMR（错配修复）基因状态指导下的抗PD-1免疫治疗在癌症中的价值 结果表明：MMR状态是抗PD-1治疗较好的疗效预测指标，为结直肠癌的精准治疗提供了新的靶点，是晚期结直肠癌治疗的又一大进步,结直肠癌免疫分期,TNM分期似乎并不是一个理想的治疗评估及预后判断指标。近年来肿瘤免疫分期以机体免疫应答反应为依据来判断肿瘤演变趋势，成为研究的热点。免疫分期对预测结直肠癌患者的生存具有明显的优势。 Galon等将不同肿瘤组织区域的CD3、CD8阳性细胞密度作为评分依据，分成5个分期（04分）。其中0分患者在CT、IM区域中CD3、CD8细胞均为低密度，4分患者在CT、IM区域中CD3、CD8细胞均为高密度。 Galon等证实结直肠癌患者生存预后与CT、IM内的CD3、CD8细胞的密度呈正相关。低免疫评分的病人可能从辅助治疗中获益。（结合两个分期系统筛选相应的人群进行更加合理的个体化治疗具有潜在的应用前景）,免疫治疗疗效评估标准irRC,细胞毒药物疗效评价标准：RECIST、WHO。 2013年专家在RECIST1.1标准的基础上提出irRC标准用于肿瘤免疫治疗的反应评估。irRC标准： 将新发病灶计入总肿瘤负荷，再对比每次总肿瘤负荷进行疗效评估 临床医生需要结合患者是否在治疗期间出现症状改善、体力状态改善等征象综合分析来判断免疫治疗是否患者获益 其他量化指标，如检测CT上肿瘤密度减低程度 分子影像技术，检测肿瘤浸润淋巴细胞，全面的、无创的免疫反应评估，如探针,预测免疫检查点阻滞疗效的标志物,肿瘤微环境内淋巴浸润 微卫星不稳定MSI：MSI-H患者接受抗PD-1治疗 基因突变的总负荷：有更高突变负荷的肿瘤对抗PD-1可能更敏感。 肿瘤微环境内PD-L1表达水平（PD-1似乎没有更好的预测价值）,mCRC免疫治疗进展,主动免疫治疗：非特异性、特异性 被动免疫治疗：过继细胞免疫疗法ACT：ACT疗法尚未能证明在结直肠癌患者治疗上安全性和有效性。（TIL、CTL、TCR-T、CAR-T、LAK、CIK、DC-CIK等）曹雪涛教授，DC-CIK联合化疗，IIb/III期全国多中心临床研究正在进行：缓解率45.07%，单纯化疗组25.35%。 免疫检查点阻滞剂CPI：T细胞表面抑制T细胞活化的受体，如CTLA-4、PD-1等，称为免疫检查点 近年来，抗免疫检查点受体如细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)和程序性细胞死亡（PD-1）的治疗展示非常显著的临床治疗效果,免疫检查点阻滞CPI,抗PD-1：Nivolumab、Pembrolizumab 抗PD-L1: Atezolizumab 抗MEK：cobimetinib 抗CTLA-4：Ipilimumab、Tremelimumab Nivolumab: 1个CRC达到CR，并3年无复发，患者MSI-H Pembrolizumab: II期临床，dMMR：ORR40%，疾病缓解率78%。pMMR：ORR0%，疾病缓解率11%。 表明：dMMR的CRC对抗PD-1和抗PD-L1治疗有独特的治疗反应,PD-L1治疗在MMR缺陷的结直肠癌得到良好的疗效 同时，考虑到MMR缺陷在II/III期结直肠癌的发生率为1015%，IV期少于5%，抗PD-1药物单独使用与结直肠癌的临床价值略显不足 MSI亚群结直肠癌患者可能是免疫检查点抑制剂治疗的合适候选人群 PDL1的表达和dMMR肿瘤是目前预测免疫检查点抑制剂有效与否的非常有前景的标志物,转移性结直肠癌维持治疗,3/12/2019,mCRC治疗模式：持续治疗.维持治疗.间歇治疗 与持续治疗相比疗效相当，但不良反应减少 OPTIMOX-1研究：mFOLFOX7化疗后5-FU/LV维持治疗VS FOLFOX4持续化疗，结果疗效一致，维持治疗组3级以上神经毒性明显减轻 与间歇治疗相比维持治疗优于间歇治疗 CAIRO3研究：CAPOX联合贝伐单抗6周期后SD以上，维持治疗（卡培他滨联合贝伐单抗）较间歇治疗组显著延长PFS2(11.7月与8.5月),维持治疗的方案选择,3/12/2019,标准化疗联合靶向治疗，维持治疗多推荐低毒性的化疗联合靶向药物，其中贝伐单抗联合卡培他滨证据最为明确 STOPGO研究：BEV+XELOX持续治疗至疾病进展VS BEV+XELOX治疗6周期后，BEV卡培他滨维持治疗至疾病进展结果mPFS分别为8.3月和11.0月 一线仅用化疗而未联合靶向治疗者，可单用化疗药物的维持治疗5-FU/LV；卡培他滨 如患者不能耐受化疗毒性，也可单用靶向药物维持治疗贝伐单抗、西妥昔单抗（少）,维持治疗存在的问题,维持治疗能延长mCRC的TFS或PFS，但对OS的作用仍不明确 并非所有mCRC患者都需要维持治疗，不同维持治疗策略的获益人群并不一致如基线血小板升高患者可能更需要维持治疗RAS/RAF突变患者可能需要更积极的联合方案维持治疗 联合或更换新药的维持策略有可能进一步提高疗效,中 医 治 疗,中医药治疗可贯穿结直肠癌的整个病程,中医汤剂,脾虚血亏，瘀毒内结证,治法：健脾养血，化瘀解毒 方选：四君子汤加减 药物：党参 15 g，白术 10 g，茯苓15 g，黄芪 20g，法夏 9g，灵芝 10 g，薏苡仁 30 g，鸡血藤 20 g，莪术 10g，甘草 6 g，半枝莲 30 g，菝葜 30 g，白花蛇舌草30g。,辨证论治,湿热内蕴，瘀毒内结证,治法：清热祛湿，化瘀解毒 方选：白头翁汤加减 药物：白头翁 15 g，黄柏 10 g，黄连 5 g，秦皮 15g，广木香 10g，厚朴 10 g，苍术 10 g，赤芍 12 g，槐花 10g，甘草 5 g，败酱草 30 g，生薏苡仁 30 g，白花蛇舌草30g。,辨证论治,中医汤剂,脾胃虚寒，瘀毒内结证,治法：温阳健脾，化瘀解毒 方选：黄土汤加减 药物：伏龙肝（先煎取汁） 30g，熟地 10g，白术 10g，制附片10g，黄芩 10g，阿胶（烊化） 12g，陈皮 10g，甘草 5g，蚤休 20g，蛇舌草30g，夏枯草 15 g。,辨证论治,中医汤剂,脾虚下陷，瘀毒内结证,治法：益气健脾，化瘀解毒 方选：补中益气汤加减 药物：炙黄芪 30g，党参 15g，白术 12g，陈皮 10 g，炙升麻 10g，炙柴胡 10g，当归 10g，炙甘草 5g，淮山药 20g，枳壳 10g，葛根30g，蚤休 20g，白花蛇舌草 20g。,辨证论治,中医汤剂,手术后治疗（1个月）,治法：健脾和胃，补益气血 方选：八珍汤加减 药物：白参（蒸兑）10g，黄芪20g，白术10g，茯苓15g， 枳壳10g， 厚朴10g， 广木香10g，砂仁6g，炒山楂10g，当归10g ，鸡血藤20g，枸杞10g ，石见穿20g，甘草5g。,中医汤剂,化疗期间治疗,治法：健脾益肾 方选：脾肾方加减 药物：黄芪 20g，党参 20g，白术 15g，茯苓 15g，砂仁 10 g，陈皮 12 g，法夏 9g，淮山药 20g，炒麦芽 15g，炒谷芽 15g，女贞子 12g，旱莲草 12g，菟丝子 10g，枸杞 10g，鸡血藤20g，白花蛇舌草 20 g，甘草 5g。,中医汤剂,放疗期