课件：研讨会 运动神经元疾病.pptx

21:29,By DongRG,运动神经元疾病 (Motor Neuron Disease),21:29,By DongRG,史蒂芬霍金（Stephen Hawking）,英国著名数学家、理论物理学家，世界杰出的科学思想家 有“传奇科学大师”与“当代爱因斯坦”之称,21:29,By DongRG,关于史蒂芬霍金,1942年 1月8日生于剑桥 1962年 牛津毕业,去剑桥读研究生 1963年 被诊断患运动神经元疾病 1965年 获剑桥博士学位 1970年 开始使用轮椅 1973年 首部著作出版 1974年 宣布发现黑洞辐射,成为皇家学会会员 1977年 被任命为剑桥大学引力物理学教授 1979年 被授予大英帝国高级骑士 1985年 实行气管造口手术从而失去语言能力 1989年 被授予大英帝国荣誉爵士 1993年 出版 2002年 访问北京,21:29,By DongRG,2002,北京国际会议中心 国际数学家大会,21:29,By DongRG,21:29,By DongRG,What Is Motor Neuron Disease?,21:29,By DongRG,概述,原发于脊髓和脑部的上、下运动神经元的一组缓慢进行性变性疾病 表现为上下运动神经元的不同组合的肌无力和萎缩、延髓麻痹和锥体束征 一般中年后发病，平均年龄61（3584）岁，病程26年，男女，1.22.5:1 发病率：0.131.4/10万，510有家族史,21:29,By DongRG,Also Known As,Lou Gehrigs disease Charcots syndrome or Charcots sclerosis,21:29,By DongRG,卢伽雷（Lou Gehrig）氏病,Luo Gehrig是美国2030年代的著名棒球明星，效力纽约洋基队，曾4次夺得美国职棒大联盟最有价值球员奖，在1939年，当時36岁的他被诊断患病，於1941年去世，卢伽雷氏症因而得名,21:29,By DongRG,1830 Charles Bell: Reports case of middle aged woman with Progressive paralysis of limbs and tongue Preservation of sensation Pathology: Anterior portion of spinal cord showed degeneration 1850 Aran: Describes progressive muscular atrophy (PMA) Thought to be a primary disease of muscle 1855 Cruveilhier: Attributes PMA to atopy of anterior horns of spinal cord,ALS: Early history of concepts,21:29,By DongRG,ALS: Early history of concepts,1874 Charcot: Establishes clinical entity of Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) Based on 20 cases and 5 autopsies 1879 Kahler and Pick: Identify atrophy of motor cortex in ALS 1883 Dejerinne: Relates Progressive Bulbar Palsy (PBP) to ALS 1884 Kahler: PMA, ALS and PBP grouped as “primary degnerations of the motor system“,21:29,By DongRG,Charcots syndrome,Jean-Martin Charcot French neurologist, born November 29, 1825 Paris; died August 16, 1893 Archives de physiologie normale et pathologique, Paris, 1869; 2: 744-760. Description of the lesions of the spinal cord in muscular atrophy.,21:29,By DongRG,病因,21:29,By DongRG,发病机制 兴奋性氨基酸毒性作用学说,兴奋毒性机制 鲁明等发现ALS病人脑脊液中Glu水平增高 Rothstein等人发现：ALS病人存在Glu再摄取功能缺陷（特异性的出现于ALS病人） 多种因素如缺血可导致胞外Glu水平增高、Glu受体敏感性增加 Glu受体亚基的基因缺陷可导致Glu受体功能的异常,21:29,By DongRG,发病机制 兴奋性氨基酸毒性作用学说,兴奋毒性机制 某些外源性兴奋性毒素也对神经元有损伤作用，如BOAA和BMAA等 少数家族性ALS病人可发现SOD1基因的错义突变。突变SOD1转基因鼠MN对Glu介导的兴奋毒性的敏感程度较正常小鼠的MN增高 Glu受体拮抗剂Riluzole可延长散发性ALS病人的生存期，这从另一个侧面证实了兴奋毒性与ALS的发病密切相关,21:29,By DongRG,发病机制 自由基氧化损伤学说,ALS与SOD1基因突变 ALS病人90%为散发性（SALS），10%为家族性（FALS） 20%的FALS病人和3%4%的SALS病人可检测到SOD1基因的错义突变 SOD1基因位于常染色体21q21.2-21.3，迄今为止，共发现83种错义突变,21:29,By DongRG,发病机制 自由基氧化损伤学说,SOD1基因突变与Cu暴露 正常的SOD1由两个结构相同、方向相反的亚基组成，每个亚基各含一个原子的Cu和一个原子的Zn SOD1基因突变后，相应酶的三维结构改变，其与Zn的亲和力下降，无法维持袋形，Cu暴露。突变的SOD1如果敲除了Cu，则其毒性作用消失，进一步说明“Cu的暴露”在突变SOD1的毒性中起关键作用,21:29,By DongRG,发病机制 自由基氧化损伤学说,细胞内过硝酸根的生成及其作用 O2 在被SOD1清除的同时，可与NO反应生成过硝酸根（ONOO ），这一反应速度是SOD1清除O2速度的3倍 ONOO可将蛋白中的酪氨酸（Tyr）硝化为3-硝基酪氨酸（NTYR）。这一过程需要Cu的参与，正常SOD1的Cu 位于袋底，不会与ONOO反应，而突变SOD1由于与Zn的亲和力低下，使Cu暴露，故可诱导ONOO对Tyr的硝化反应生成NTYR,21:29,By DongRG,21:29,By DongRG,发病机制 自由基氧化损伤学说,蛋白酪氨酸硝基化与运动神经元选择性死亡 运动神经元轴索最重要的结构蛋白是神经微丝（NF），NF由3个亚单位组成，分别为：轻链（NF-L）、中链（NF-M）和重链（NF-H） NF-L的主要功能是聚集连接，在其中起关键作用的是Tyr，每条NF-L含20个Tyr，其中头段96个氨基酸中有9个是Tyr，它通过疏水键连接不同的NF-L,21:29,By DongRG,发病机制 自由基氧化损伤学说,蛋白酪氨酸硝基化与运动神经元选择性死亡 一旦Tyr被硝化，则疏水键被破坏，NF-L失去连接功能，不同的NF-L彼此解聚，NF的结构被破坏，导致轴索转运障碍，线粒体功能丧失，运动神经元死亡 此外，Tyr还对信号转导有一定作用，由于NTYR不能被酪氨酸激酶磷酸化，使得信号转导阻滞，加速了神经元的死亡,21:29,By DongRG,发病机制 自由基氧化损伤学说,蛋白酪氨酸硝基化与运动神经元选择性死亡 因为运动神经元是含NF-L最丰富的神经元，NF-L又与Zn有高亲和力 故可使突变SOD1与Zn的亲和力进一步减低，加重ONOO对Tyr的硝化，从而选择性的使运动神经元变性、死亡,21:29,By DongRG,发病机制 自由基氧化损伤学说,研究证实 Beal等人和Ferrante等人分别发现FALS病人和突变SOD1转基因鼠脊髓前角细胞NTYR含量和免疫源性都明显增高，从而证实了氧化损伤在FALS发病机制中的作用 Beal等人发现，SALS病人前角细胞NTYR含量明显增高。鲁明等发现，SALS病人脑脊液中NTYR含量较正常人增高。从而证实了SALS与自由基氧化损伤同样有密切关系,21:29,By DongRG,发病机制 自身免疫学说,80年代末期，应用不同的实验技术发现10%-75%的ALS病人神经节苷酯（GM1）抗体滴度增高 但许多周围神经病如AIDP、CIDP、多灶性运动神经病等均可见该抗体滴度增高。现在认为GM1抗体与ALS的关系不大,21:29,By DongRG,发病机制 神经营养因子与ALS,神经营养因子（NTF) 可防止神经细胞的自然死亡，促进受损神经元的再生 主要的NTF包括神经生长因子（NGF）、睫状神经细胞营养因子（CNTF）、脑源性神经细胞营养因子（BDNF）、胰岛素样生长因子（IGF）、及成纤维细胞生长因子（FGFs）等,21:29,By DongRG,发病机制 神经营养因子与ALS,1993年，IGF-I治疗ALS的多中心III期临床双盲实验，经过9个月的治疗，受试组的Appel量表评分明显好于对照组，提示IGF-I可减缓病人运动功能的丧失 近年来对CNTF的研究较多，动物试验显示CNTF基因破坏可产生肌萎缩及运动神经元的消失，在ALS脊髓侧角其免疫活性显著下降,21:29,By DongRG,发病机制 病毒感染与ALS,英国某些地区的ALS患病人群中，既往有较高的脊髓灰质炎发病史，因而推测两病之间可能存在密切关系，是否为脊髓灰质炎病毒或脊髓灰质炎样病毒的慢性感染 但在ALS患者的血清及脑脊液中均未发现脊髓灰质炎病毒抗体。在ALS患者的神经组织中亦未找到脊髓灰质炎病毒、病毒有关的抗原以及核酸系列,21:29,By DongRG,病理,脊髓前角细胞消失或变性 病损累及脑干者出现脑干各运动神经核、神经元有不同程度的变性、消失 皮质运动区大锥体细胞变性和消失 传导束均有不同程度的髓鞘脱失,21:29,By DongRG,21:29,By DongRG,临床表现,肌萎缩侧索硬化（ALS） 进行性脊肌萎缩（PSMA） 可能为一独立疾病，非MND的亚型 原发性侧索硬化（PLS） 进行性球麻痹（PBP）,21:29,By DongRG,About the name of ALS,A-myo-trophic comes from the Greek language. “A“ means no or negative. “Myo“ refers to muscle, and “Trophic“ means nourishment “Lateral“ identifies the areas in a persons spinal cord where portions of the nerve cells that nourish the muscles are located. As this area degenerates it leads to scarring or hardening (“Sclerosis“) in the region.,21:29,By DongRG,Amyotrophic Lateral Sclerosis,概况 1869年Charcot首次报告，本病为全球分布 患病率约4-6/10万人口 年发病率约0.4-1.8/10万人口 死亡率则为2/10万人口 本病生存期短者数月，长者可10余年，最长可至35年，平均生存3年左右。死因：延髓麻痹或呼吸麻痹,21:29,By DongRG,ALS: Clinical features,ALS可分为三型，即散发型（或称经典型）、家族型（5%10%）、西太平洋型（又称关岛型） 起病以中年或中年以后多见，40岁以下起病者亦不少见。发病年龄与发病高峰均较国外稍早 男性多于女性。起病隐袭，呈慢性进展病程，部分患者为亚急性病程，少数者起病后呈急剧进展，可于病后半年左右死亡,21:29,By DongRG,ALS: Clinical features,Typical pattern: Upper + Lower motor neuron signs with normal sensation Weakness Spontaneous motor activity Upper motor neuron :eg. Tendon reflexes Pain: Related to immobility Rarely involved: Bladder; bowels; Autonomic; Extraocular movements; Sensory,21:29,By DongRG,Weakness,Onset & Patterns of weakness: Common features Asymmetric Limb weakness Upper Lower extremity Distal lower extremity Bulbar dysfunction, Bulbar onset in 20% to 30% of all ALS cases Dysarthria and/or Dysphagia,21:29,By DongRG,Weakness,Areas of weakness with some specificity for ALS Very proximal denervation-Paraspinous, Posterior neck Jaw weakness: Closure; Opening Voice: Nasal, slurred speech Tongue: Weak; Movement Slow; Reduced Amplitude Jaw reflex: Hyperactive Isolated respiratory failure,21:29,By DongRG,Clinical features,21:29,By DongRG,21:29,By DongRG,21:29,By DongRG,辅助检查,脑脊液检查 多正常，少数可有蛋白轻度增高 血液生化 血肌酶谱多为正常。在进展的疾病中可有增高。尿中肌酸可轻度增高，肌酐排出减少 免疫学检查 血中的免疫球蛋白及补体在正常范围。血清中球蛋白增高可见于少数病人，推测与组织及细胞坏死有关,21:29,By DongRG,辅助检查,常规肌电图 安静状态：插入电位延长，出现纤颤电位，正锐波，束颤电位。 轻收缩状态：运动单位电位（MUAP）时限延长，波幅增高，多相电位增多。 重收缩状态：由于运动单位数量减少，不出现干扰相，而为单纯相。在慢性进展，病程长，芽生能力强时可出现巨大电位，但并非前角细胞病变所特有,21:29,By DongRG,辅助检查,常规肌电图 重复电刺激：可有波幅递减现象，尤其在萎缩和有束颤的肌肉中多见 单纤维肌电图：出现肌纤维密度增加，颤抖（Jitter）值上升 值得提出的是，在肌电图检查时选择肌肉应避免极度萎缩的肌肉，因为在此种情况下，阳性率会受到影响,21:29,By DongRG,辅助检查,神经电图 感觉传导速度（SCV）正常，运动传导速度（MCV）可有波幅的减慢 ，F波异常 胸锁乳突肌肌电图 胸锁乳突肌的神经支配以C2为主，ALS的最早及好发部位为颈膨大，随着病情的发展，邻近的上部颈段应是最早累及的部位，这种向邻近部位发展的情况，使该肌的受累早于舌肌及下肢等肌肉,21:29,By DongRG,辅助检查,诱发电位 VEP、BAEP：正常 SEP： 结果不一 DSSEP：C4-T1分别皮节进行刺激，同侧erb点、对侧C3、C4记录，较SEP对此段感觉的检查有更高的诊断意义 MEP 对锥体束功能状态可提出客观的指标,21:29,By DongRG,Motor Neuron Disease: MRI changes late in course,Focal signal in corticospinal tract, cerebral peduncle & internal capsule MRI changes occur in some but not all ALS patients Hyperintense signal on MRI (FLAIR),21:29,By DongRG,Medulla,21:29,By DongRG,Pons,21:29,By DongRG,Midbrain,21:29,By DongRG,Internal capsule,21:29,By DongRG,诊断,必须有下列神经症状和体征 1. 下运动神经元病损特征(包括目前临床表现正常, 肌电图异常) 2. 上运动神经元病损特征 3. 病情逐步进展,21:29,By DongRG,诊断,ALS诊断标准: 1 . 肯定ALS : 全身四区域(脑,颈,胸,腰骶神经支配区)的肌群中, 三个区域有上,下运动神经元病损的症状和体征 2 . 拟诊ALS: 在两个区域有上,下运动神经元病损的症状和体征 ,伴有上运动神经元损害并向上端发展 3. 可能ALS: 在一个区域有上,下运动神经元病损的症状和体征 , 或在二三个区域有上运动神经元病损的体征,21:29,By DongRG,诊断,下列依据支持ALS诊断 一处或多处肌束震颤，EMG提示广泛的神经元损害，既往三肢肌电图仅能代表两个区域的下运动神经元损害，2000年国外已将胸锁乳突EMG作为脑区下运动神经元损害的证据 MCV及SCV正常,但MCV远端潜伏期可以延长,波幅低; F波异常， 无传导阻滞,21:29,By DongRG,诊断,ALS不应有的症状和体征: 感觉 括 约肌 视觉和眼肌 自主神经 锥体外系 Alzheimer病 可由其它疾病解释的类ALS综合征的症状和体征 下列检查有助于诊断 EMG ENG SCMEMG 脑和脊髓的MRI 肌肉活检,21:29,By DongRG,鉴别诊断,颈椎病性脊髓病 多灶性运动神经病 Kenedy 病 进行性肌萎缩 进行性脊肌萎缩症,运动轴索性周围神经病 副肿瘤性运动神经病 脊髓空洞症 脊髓灰质炎后遗症 其它,21:29,By DongRG,颈椎病性脊髓病（CSM）,CSM,Cervical Spondylatic Myelopathy 系因颈椎骨质和/或间盘的退行性改变，导致相应部位脊髓受压，或影响局部脊髓的血液供应而引起的一种脊髓病变 CSM与ALS均好发于中年或以后人群，可呈现类似的临床表现 但CSM，肌萎缩局限在上肢肌肉，常伴有感觉的异常和括约肌功能障碍，而肌束颤动少见,21:29,By DongRG,颈椎病性脊髓病（CSM）,两病鉴别诊断存在困难 CSM的影象学应有与临床相一致的病变 由于ALS与CSM发病年龄近似，此年龄多有颈椎退行性的影象学改变 两病在预后和处理方面截然不同 CSM经手术减压后可以从根本上去除病因，病人得以康复或痊愈 而ALS误施手术可加速病情，甚而引起死亡,21:29,By DongRG,颈椎病性脊髓病（CSM）,胸锁乳突肌肌电图和上肢皮节体感诱发电位 在ALS与CSM两病中的鉴别诊断价值 ALS与CSM两病可以共存 国外为1-10%，国内康德瑄为3% 胸锁乳突肌肌电图与上肢DSSEP可为两病共存提出诊断的依据,21:29,By DongRG,根性颈椎病,多有主观的感觉异常，沿着受累的神经呈现放射性疼痛和异常感 有客观的感觉障碍依据，根性病损范围的无力及萎缩，伴有腱反射的降低，无括约肌障碍 颈部屈曲时上肢放射性的疼痛征 影像学显示有相应的神经受压表现,21:29,By DongRG,多灶性脱髓鞘性运动神经病,本病多以手肌不对称的无力，肌萎缩开始，可伴有束颤，渐而波及前臂、上臂，少数病人可有舌肌受累，腱反射可以活跃。病变发展可波及对侧上下肢，因而临床类似ALS 电生理的变化为：1传导阻滞2波形离散3F波异常 抗GM1抗体增高，CSF蛋白增高 环磷酰胺、免疫球蛋白有效，激素治疗无效,21:29,By DongRG,Kenedy 病,X-连锁球脊肌萎缩，1968年首次报道， 全球200个家系，散发，年龄较晚 40岁 临床表现为以肢体近端为主的肌无力、萎缩、束颤及面、舌肌受累，类似ALS。部分病人伴有内分泌异常，突出表现为雄激素功能减低的症状，如男性乳房发育、精子减少、不育 Kenedy的病因是位于AR基因第一外显子的CAG重复序列数目增多所致,21:29,By DongRG,进行性肌萎缩,Duchenne(1849) Aran(1850) 成人脊髓下运动神经元病变 中年、男性多见，手肌无力、萎缩，腱反射消失，早期一侧 后双侧，晚期延髓受累 进展缓慢，家族史极罕见，病程可达15-20年或更长,21:29,By DongRG,进行性脊肌萎缩症（SMA）,型脊肌萎缩症(SMA ) 常染隐 婴儿型SMA, 又名Werdnig-Hoffmann病 型脊肌萎缩症（SMA ）常染隐 中间型SMA，慢性婴儿型，近端肌无力萎缩 型脊肌萎缩症（SMA ）常染隐 少年型SMA, 又称Wlhlfart-Kugelberg -Welander 病 型脊肌萎缩症（SMA )常染隐/X连锁 成年慢性近端SMA,21:29,By DongRG,其他类型的SMA,单肢型（平山病） 1959年日本平山惠造首次报告，因此又名为平山病 发病年龄为15-30岁，男性多见，起病较快，但2-3年趋于稳定，进入非进展期 多为单侧较局限的病损，上肢远端手部肌肉萎缩，渐累及前臂尺侧，肱桡肌多不受累，受累肌肉呈斜坡状的肌萎缩，少数虽可累及双侧，但多不对称 本型预后良好。可至正常寿命,21:29,By DongRG,其他类型的SMA,远端型 球脊髓型 肩胛腓型 与肌病鉴别 ！ 眼咽型 面肩肱型,21:29,By DongRG,其他,颈部肿瘤 可以有类似ALS的表现 但随着病情的进展，出现大小便障碍 脑脊液及颈部核磁共振可资鉴别 脊髓空洞症 不典型的脊髓空洞症患者，可无感觉障碍或仅轻微的感觉障碍。类似ALS的临床相 颈部MRI检查则为一项有效的鉴别手段,21:29,By DongRG,其他,良性肌束震颤 正常人有时可