课件：糖尿病胰岛素治疗.ppt

糖尿病的 胰岛素治疗,主要内容,胰岛素分泌与血糖的关系 胰岛素治疗的适应症 胰岛素治疗的方法 胰岛素替代治疗注意点 诺和锐临床应用状况,胰岛素分泌与血糖的关系,胰岛素分泌与血糖的关系,30,20,10,0,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,Insulin,Glucose,a.m.,p.m.,Breakfast,Lunch,Supper,75,50,25,0,Basal insulin,Basal glucose,Insulin (U/mL),Glucose (mg/dL),Time of Day,胰岛素分泌和代谢,基础状态:血糖70-110mg/dl,分泌1u/1h 高血糖时:分泌5u/1h 低血糖时 (30mg/dl ):停止分泌 内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%在肝脏代谢; 门脉血胰岛素是外周动脉的2-3倍,静脉的3-4倍 半寿期:内源胰岛素5min, 静脉注射外源胰岛素20min C-P :5%在肝脏代谢; C-P半寿期:11.1 min; C-P外周血浓度是胰岛素的5倍,胰岛素治疗的适应症,胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：2型糖尿病发病机理,胰岛素 敏感性,胰岛素 分泌,大血管病变,30% 50% 50% 50% 70% -100% 40% 70% 150% 10% 100% 100%,2型 糖尿病 糖耐量低减 血糖代谢 受损 正常糖代谢,2型糖尿病的发生（经瑞典S. Karger AG和Basel的同意，引自Groop L.C的文章：非胰岛素依赖型糖尿病的病因。文章出处：Leslie RDG等，于1997年编著的糖尿病发病的分子机制一书的第22章，131156页。）,细胞功能衰竭,Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258,细胞功能(%),诊断后年数,UKPDS,UKPDS: 2型糖尿病单一药物疗效,单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍(肥胖) HbA1c控制在8%以下病例 3年 半数 6年 35-38% 9年 16-21% 结论： 单一药物治疗效差，逐年减退。早期联合治疗对 强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要,2型糖尿病合理治疗方法,Matthaei S, et al. Endocr Rev 21:585,2000,病人教育 饮食控制 锻炼,二甲双胍 噻唑烷二酮,磺脲类,胰岛素,OGTT时平均 胰岛素水平(mU/l),胰岛素治疗的适应症,对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者 口服降糖药治疗继发失效-胰岛素联合治疗 对难以分型的消瘦患者，均可使用胰岛素治疗,胰岛素治疗的方法,胰岛素补充治疗,补充治疗的适应症 补充治疗的方法,空腹高血糖的原因 药物作用在夜间减弱 “黎明”现象： Somogyi现象：,在2型糖尿病治疗中使用 睡前中效胰岛素的理论依据,能减少夜间肝糖原的产生和降低空腹血糖 中效胰岛素的最大活性是在睡前用药后的8小时，正好抵消在6:00-9:00之间逐渐增加的胰岛素抵抗（黎明现象） 最低的血糖水平常出现在病人醒来时（7AM），易于自我监测血糖，避免出现低血糖 依从性好，操作简单、快捷,合用胰岛素的建议,继续使用口服降糖药物 晚10点后使用中效或长效胰岛素 初始剂量为0.2 units/kg 监测血糖 3日后调整剂量，每次调整量在2-4 units 空腹血糖控制在4-8 mmol/L(个体化),睡前注射中效胰岛素治疗2型糖尿病 住院期间24小时血糖情况,血糖(mg/dl),胰岛素治疗前,血糖的曲线下面积降低50% (P0.001),睡前胰岛素治疗,时间,Cusi K, Cunningham G, Comstock J, D. Care 18, 843, 1995,400 300 200 100 0,8 am,10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6 8 pm,口服降糖药联合睡前NPH 高宜国 男 56 2型糖尿病 病程11年 BMI 24.5,睡前胰岛素(B Ins)联合治疗方案比较,随机分组，口服药安慰剂对照，疗程1年 组别： B Ins+格列苯脲 B Ins+二甲双胍 B Ins+格列苯脲+二甲双胍 B Ins+早上Ins 用药： 二甲双胍，早、晚餐前各500 mg 格列苯脲早餐前3.5 mg，晚餐前7.0 mg 2种口服药的安慰剂 B NPH按空腹血糖由病人自己调节 起始剂量: 1单位/1mmol/L空腹血糖 调节剂量: FPG8 mmol(144mg)3次，+4单位 FPG6mmol(108mg)3次，+2单位,4种方案比较 (Yki-Jarvinen, Ann Int Med 1999),B Ins B Ins B Ins B Ins 格列本脲 二甲双胍 格列、双胍 晨Ins HbA1c(%) -1.8 -2.5 -2.1 -1.9 体重(kg) 3.90.7 0.91.2 3.60.8 4.61.0 低血糖平均次数/例年 3.41.0 1.80.4 3.31.6 3.91.6 Ins年终剂量/晚* 243 369 203 243,*用格列本脲及2次Ins者，B Ins剂量较小与低血糖较多的限制性有关,口服降糖药联合睡前NPH 盛光斗 男73 2型糖尿病 病程15年 BMI 25.6,胰岛素补充治疗,口服降糖药为基础，联合胰岛素 一般睡前NPH FPG满意后 白天餐后血糖可以明显改善 早餐前 NPH 联合口服降糖药 改善晚餐后血糖 每日2次胰岛素注射, 停胰岛素促分泌剂,糖尿病的胰岛素,替代治疗,胰岛素补充治疗 替代治疗,外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代 先停口服药INS 替代治疗 INS替代后，日剂量需求大（IR 状态）再联合口服药治疗：如增敏剂，a糖苷酶抑制剂（INS促分泌剂无效）,MIMICKING NATURE WITH INSULIN THERAPY Insulin and Glucose Patterns Basal vs Mealtime Hyperglycemia in Early Type 2 Diabetes,Riddle. Diabetes Care. 1990;13:676-686.,Plasma Glucose (mg/dL),200,100,0,0600,1200,Time of Day,1800,2400,Type 2 Diabetes,Normal,0600,150,250,50,Basal hyperglycemia,Mealtime hyperglycemia,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,Breakfast,Lunch,Dinner,Plasma Insulin U/ml),Ideal Basal/Bolus Insulin Absorption Pattern,8:00,12:00,8:00,Time,胰岛素替代治疗的注意点,替代治疗：内生胰岛功能极差状态 或口服药治疗禁忌症 替代治疗要求：内生胰岛功能极差时： 1）符合生理模型 40 单位 /日 基础餐前大剂量 基础：1u / h, 约24u/day (无IR 状态) 餐前大剂量：68u / 餐前 进餐合理及INS敏感性好）,替代治疗的注意点,替代治疗的方案选择： 一，两次注射/日：两次预混或自己混合R中长效 优点：简单，减少午餐前注射的不便利 缺点：1）早餐后2h血糖满意时11Am左右低血糖 克服10Am左右 小量加餐 2）午饭后血糖很难控制午餐前加餐量 较难控制 量血糖 波动午餐后血糖升高NPH不能覆 盖 午餐时口服药a糖苷酶抑制剂或二甲双胍 3）晚餐前易出现低血糖活动或晚餐进餐晚 4）晚餐前中NPH过量前半夜低血糖 NPH不足FPG控制不满意,替代治疗的注意点,替代治疗方案的选择 一般使用：早餐前2/3日剂量左右，30R多用：70NPH覆盖白天、晚餐前1/3日剂量左右，30R或50R(注意NPH量) 适应症：1型DM尚存部分内生胰岛功能 2型DM自我监测及知识性好 禁忌症：内生胰岛功能差的DM,每日两次分别注射诺和锐TM和NPH,胰岛素替代治疗的注意点,替代治疗要求： 2）基础设定： NPH:起效时间3小时，达峰时间68小时，持续时间1416小时。 睡前H_对FBG最好，故NPH 一次/日，不能全部覆盖NPH, 10Pm H_基础空白区2Pm-晚餐前(若用超短效晚餐后3小时12N)因此NPH一般两次注射/日：8Am 10Pm 长效胰岛素，能覆盖24小时较好！ 基础量设置过小：餐前血糖下降不满意，造成餐前R用量过大,基础量胰岛素的选择,基础胰岛素用量估计,如46/日 55/日 BaSal量/日 (1) 2/3 /日 (2) 50% /日 (3) 40 - 50% /日 (4) 体重 50.3 / 天,胰岛素替代治疗的注意点,替代治疗要求： 3）餐前设定 基础铺垫好，餐前R不应过大，晚餐可能需要并 不小 4）替代治疗的胰岛素日剂量： A：应在生理剂量范围，过高 外源性高胰岛素 体 重 低血糖 促进动脉硬化,替代治疗的注意点,二：三次注射 R R R + NPH 接近生理状态 缺点： 量大时 12Am-3Am低血糖 NPH晚餐前 量小时 FBG控制不好,替代治疗的注意点,三：四次注射 R R R NPH 睡前 目前临床上常使用的方案 符合大部分替代治疗 不足：基础胰岛素缺乏者 (NPH14-16H),替代治疗的注意点,四：五次注射 R R R 三餐前 NPH 8Am左右 NPH睡前 两次NPH占3050日剂量， 三次R占其余部分，皮下注射给药方式中 最符合生理模式的给药方式 五：胰岛素泵治疗,胰岛素替代治疗注意点,替代治疗要求： 4：替代治疗的胰岛素日剂量 B: 如果存在胰岛素抵抗如何处理？ 固定相对合理的日剂量后，血糖仍然不满意 a)胰岛素增敏剂 二甲双胍INS：控制体重上升，减少INS用量 噻唑烷二酮类：稳定血糖，减少胰岛素用量 b)a糖苷酶抑制剂联合INS 药物分餐作用，减少胰岛素用量 对脆性糖尿病，血糖波动较大很好 在老年人，胰岛素用量稍大时减少下餐前低血糖 c)强调控制饮食，减轻体重，合理运动时间,胰岛素用量估计,2型糖尿病 1.0 /kg/日 1型糖尿病 0.7-0.8 /kg/日,胰岛素强化治疗适应症,IIT主要适应1型病人 妊娠期糖尿病 在理解力和自觉性高的2型DM （当用相对简单的胰岛素治疗方案不能达到目的时,可考虑强化治疗）,胰岛素强化治疗的禁忌症,1.有严重低血糖危险增加的病人 例如: 最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、 Addison氏病、 b阻滞剂治疗者、 垂体功能低下者 2.幼年和高年龄患者 3.有糖尿病晚期并发症者(已行肾移植除外) 4.有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况 5.酒精中毒和有药物成瘾者 6.精神病或精神迟缓者 7.多数2型病人不需要,DCCT强化治疗的结果,美国DCCT对1441例1型DM6.5年研究,INS强化治疗组: 视网脉病变危险76%,进展54%,增殖性视网脉病变等47%; 尿蛋白40mg/24h风险39%,尿蛋白300mg/24h风险54%; 临床神经病变发生率60%,2型DM INS强化治疗,日本Kumamoto 110例2型DM 6年研究, INS强化 治疗: 强化组 对照组 p 视网脉病变发生 7.7% 32% 0.039 视网脉病变恶化 19.2% 44% 0.049 DM肾病发生 7.7% 28% 0.03 原DM肾病加重 11.5% 32% 0.044,英国UKPDS 结果,5102例DM2治疗研究, 强化治疗可使: DM任何并发症发生 25%, 微血管病变 25%, P = 0.0099 心肌梗塞 16%, P = 0.052 白内障摘除 24%, P = 0.046 视网膜病变 21%, P = 0.015 白蛋白尿 33%, P = 0.0006,胰岛素强化治疗常见方案 类型 早餐前 中餐前 晚餐前 睡前 注射胰岛素 方案1 RI RI RI NPH 方案2 RI RI RIUL 方案3 RIUL RI RIUL 方案4 RI RI RI UL 方案5 RINPH /RI RI NPH CSII RI RI RI,ITT胰岛素初始剂量的确定,按病情轻重估计:全胰切除病人日需要4050单位； 多数病人可从每日1824单位。 国外主张 1型病人按0.50.8u/Kg体重,不超过1.0； 2型初始剂量按0.30.8u/Kg体重,ITT胰岛素一日量分配,早餐多, 中餐少, 晚餐中量, 睡前小 RI 2530% RI1520% RI 2025% NPH20% CSII 40%持续低速皮下注射 早餐前追加20%, 中餐前和晚餐前各15% 睡前10%(可少量进食),外源胰岛素对个体降糖作用的估计,X（mg/1u）=1500Y Y为ITT达标后的胰岛素一日总量 x为每单位胰岛素可降血糖mg数,改善细胞功能和对口服降糖药的反映， 重新恢复口服药治疗指征 空腹及餐后血糖达满意控制水平 全日胰岛素总量已减少到30u以下 空腹血浆C肽0.4nmol/L， 餐后C肽0.8-1.0nmol/L 因感染、手术、外伤、妊娠等原因用胰岛素治疗 应激已消除,判断2型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗,一）夜间基础不补充 FBG 造成三餐前R剂量过大，血糖波动 R剂量过大 下餐前低血糖 低血糖后高血糖 R：2040u每餐前，NPH不注射 二）NPH睡前，但剂量过小，FBG 不满意 一般NPH睡前剂量： 肥胖者1015u 非肥胖者510u,胰岛素治疗中的一些不妥之处,治疗的不足之处,夜间NPH不补充 FPG,酮体（） FPG , 三餐后血糖 R用量过大 R用量过大 下次低血糖反复发作 血糖更难控制,例一：图一 刘XX, male, 30岁, 1型DM, 3年, 70Kg , 1.72M,例一：图二,例2： 图一 李XX, 男，25岁，1型DM 5年，酮症酸中毒起病, 内生胰岛功能极差，70Kg , 1.78 M,例2： 图二,治疗中的经验,基础补充充分，约占全天剂量的40 睡前血糖下降满意FBG满意 三餐前R压力减轻,治疗中的经验,三）晚餐后血糖控制较难 晚餐前低血糖反跳 需早餐前后NPH补充 晚餐进餐量大，不活动 晚餐前后基础量的第二个高峰 睡前血糖仍高 FBG,诺和锐TM(NovoRapid) 使用指南,普通胰岛素治疗的不足,达峰时间慢90分钟达峰，较难与血糖达峰同步 由于起峰慢，为控制餐后2小时血糖，往往用剂 量偏大。 餐后2小时血糖控制达标用的胰岛素剂量极易造 成下餐前低血糖 长期加餐体重 不加餐 进餐固定，生活局限性大 低血糖发生较多,超短效胰岛素的特点,优点：A) 起效快，达峰快，更符合生理需求 B)克服了普通胰岛素的缺点低血糖，加餐， 进食固定等 C)可能使用更合理的剂量 注意事项： 1型DM: 基础及餐后胰岛素缺乏严重 2型DM：胰岛功能衰退明显时 基础状态INS,Thr,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,A21,B28,B30,A1,Asn,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Lie,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Lie,Cys,Cys,Cys,Cys,Thr,Lys,Pro,Asp,诺和锐TM,诺和锐TM,人胰岛素,诺和锐,六聚体,单聚体,24小时控制1型糖尿病,Home et al. Diabetes Care 1998; 21: 1904-1909.,进行基础量餐时量治疗优化试验的原因,与人胰岛素比较，胰岛素Aspart在基础量餐时量治疗模式中能更好的控制血糖，并减少低血糖的发生 但是以前的研究中基础量胰岛素剂量是固定的， 这种设计方案是否会使结果向人胰岛素偏倚? 因此，进行这项实验以探讨胰岛素Aspart治疗的最大益处,Tamas et al. Diabetes Res Clin Pract 2001;54:105-14,065,基础量餐时量模式剂量优化研究: 概述,为期12周，多中心，随机，平行组研究，有426例1型糖尿病患者，年龄1870岁 患者接受基础量餐时量模式治疗，基础量采用NPH: 餐时注射Aspart (进餐前05分钟), 或 普通人胰岛素 (进餐前 30分钟之内) 优化调整餐时或基础胰岛素剂量 评定: 9个时间点血糖谱, HbA1c, 低血糖, 不良反应, 生活质量,Tamas et al. Diabetes Res Clin Pract 2001;54:105-14,基础量餐时量模式剂量优化研究: 试验设计,Tamas et al. Diabetes Res Clin Pract 2001;54:105-14,基础量餐时量模式剂量优化研究: 受试者基本资料,胰岛素 Aspart 人胰岛素 例数 =211 212 性别 (男性% ) 58 55 年龄 (岁) 35.6 11.4 36.1 11.7 BMI (kg/m2) 24.2 2.9 24.0 2.9 糖尿病病程 (年) 14.0 9.1 14.2 9.2,Tamas et al. Diabetes Res Clin Pract 2001;54:105-14,基础量餐时量模式剂量优化研究: 胰岛素剂量调整方案,根据9个时间点血糖谱调整 餐时量和基础量均可调整 调整的标准: 7.0 mmol/l 胰岛素剂量每次增加2U,Tamas et al. Diabetes Res Clin Pract 2001;54:105-14,Basal-bolus dose optimisation study: 胰岛素剂量调整方案,* 血糖 9 mmol/l,测血糖时间 餐间睡前 血糖(mmol/l) 间隔时间（ 小时） 7.0 早餐前 减少2U夜间 NPH 增加2U夜间 NPH 三餐后90分钟 减少2U餐前胰岛素 增加2U餐前胰岛素 Aspart或人胰岛素 Aspart或人胰岛素 午餐前晚餐前睡前 5 减少前一餐前2U胰岛素 增加前一餐前2U胰岛素 Aspart或人胰岛素 Aspart或人胰岛素 * 午餐前，早餐前不注射NPH 5 早餐前增加NPH 晚餐前，午餐前不注射NPH 5 午餐前增加NPH 睡前，晚餐前不注射NPH 5 晚餐前增加NPH 午餐前，早餐前注射NPH 5 减少2U早餐前NPH 增加2U早餐前NPH 晚餐前，午餐前注射NPH 5 减少2U午餐前NPH 增加2U午餐前NPH 睡前，晚餐前注射NPH 5 减少2U晚餐前NPH 增加2U晚餐前NPH,Tamas et al. Diabetes Res Clin Pract 2001;54:105-14,基础量餐时量模式剂量优化研究: 胰岛素剂量,0,胰岛素 Aspart,人胰岛素,*,* p 0.01 12周与基础值比较,平均每天剂量 (IU/kg),餐时胰岛素,基础胰岛素,餐时胰岛素,基础胰岛素,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,*,0.6,基础值,最终值,Tamas et al. Diabetes Res Clin Pract 2001;54:105-14,n = 426,*,*,基础量餐时量模式剂量优化研究: 血糖控制 1,0,7.5,8.5,9.5,10.5,血糖 (mmol/l),胰岛素 Aspart,人胰岛素,*p 0.01,早餐前,早餐后90分钟,午餐前,午餐后90分钟,晚餐前,晚餐后90分钟,睡前,2am,Tamas et al. Diabetes Res Clin Pract 2001;54:105-14,Patients, n = 426,*,*,基础量餐时量模式剂量优化研究: 血糖控制 2,基线,12 周,胰岛素 Aspart,人胰岛素,HbA1c (%),7.5,7.7,7.9,8.1,8.3,8.5,0,Tamas et al. Diabetes Res Clin Pract 2001;54:105-14,Patients, n = 426,基础量餐时量模式剂量优化研究: 耐受性,两组低血糖发生率相似 生活质量满意度评分相似 高血糖症状评分较低 (p = 0.005) 在糖尿病治疗满意度问卷分析中，Aspart治疗的患者治疗更有弹性,Tamas et al. Diabetes Res Clin Pract 2001;54:105-14,基础量餐时量模式剂量优化研究: 结论,与调整剂量的人胰岛素治疗比较，Aspart治疗有如下优势: 更好的降低HbA1c 更好的降低餐后血糖峰值 减少低血糖症状 低血糖发生率相似 增加治疗弹性 调整基础量胰岛素能更好的发挥Aspart的作用,Tamas et al. Diabetes Res Clin Pract 2001;54:105-14,使用诺和锐TM的适应症,成年1型糖尿病患者 需要胰岛素治疗的2型糖尿病患者,是否有餐后高血糖,是否有夜间低血糖,患者是否觉得餐前30分钟不方便,患者是否想要减少对进餐的依赖,患者是否需要更灵活的生活方式,患者是否想要个体化的治疗 并获得最好的血糖控制,考虑诺和锐治疗,是,是,是,是,是,是,否,否,否,否,否,否,继续原治疗，定期评估,转向或开始使用诺和锐TM,患者是否已在餐前使用胰岛素治疗,否,开始在餐前使用诺和锐， 睡前和早餐前使用NPH （NPH占全天总剂量的4050）,是,按1：1比例将普通人胰岛素 改换成诺和锐；减少加餐,监测血糖，每隔数天或数周 调整诺和锐和NPH剂量,大多数患者可按1：1剂量从普通人胰岛素转换为诺和锐 1型糖尿病患者用基础量餐时量模式开始诺和锐治疗 改成诺和锐治疗后调整餐前诺和锐剂量和基础NPH剂量可更好的改善血糖控制 改成诺和锐治疗后可减少加餐，使生活方式更有弹性 诺和锐治疗患者的发生疾病和低血糖时的处理与使用其他胰岛素的患者处理相同 在监测和调整治疗时自我血糖测定非常重要 达到和实现治疗目标需要每一个患者的配合,转向或开始使用诺和锐TM,2型糖尿病患者应用诺和锐TM,诺和锐适用于以下2型糖尿病患者： 需每三餐前使用短效胰岛素 原来使用餐前短效胰岛素强化治疗 需对餐后血糖进行控制 既往使用胰岛素频繁发生低血糖 进餐不规律 对胰岛素注射依从性差,对没有使用胰岛素的2型糖尿病患者使用诺和锐,2型糖尿病成人患者，未使用胰岛素,患者使用多种口服药或者大剂量治疗是否血糖控制不佳,是否餐后血糖经常大于8mmol/l,患者是否非常愿意接受个体化治疗并尽可能获得最佳控制,患者是否认为每餐前30分钟注射常规胰岛素不方便或不愿接受,吃零食是否会对控制饮食造成不利影响,患者的生活方式是否变化很大或不可预测,患者对OHA治疗是否满意,患者对是否属于非肥胖，且抗GAD抗体阳性（考虑为迟发型的免疫型糖尿病）？,继续OHA治疗，继续监测并调整治疗方案。当OHA控制不佳时考虑使用OHA胰岛素方案或单独使用胰岛素,考虑使用常规人