课件：合理使用口服降糖.ppt

口服降糖药物的合理应用,弋矶山医院内分泌科 张安素,老调为何重谈？,糖尿病药物治疗研究背景,糖尿病已成为全球性流行病 亚洲糖尿病患者最多，增长最快 中国已跃居全球第二位糖尿病高发病率国家,我国糖尿病的流行特点,在我国患病人群中，以2型糖尿病为主,我国糖尿病的流行特点,T2DM中各种降糖方案比率,5,患者比例 %,单用口服药,口服药 + 胰岛素,胰岛素治疗,饮食&生活方式干预,亚太地区调查,2.9,69.2,20.6,7.4,0,100,IDMPS registry, wave 2 cross sectional data Data on file,我国糖尿病的流行特点,AP region,0,30,100,% of patients,62.7,HbA1c 7%,HbA1c 7%,37.3,IDMPS registry, wave 2 cross sectional data Data on file,多数T2DM血糖控制未达标,合理用药 势在必行,我国糖尿病防治面临巨大挑战 糖尿病专业防治队伍及防治的规范性亟待加强 糖尿病学的新进展 循证医学进展 DCCT-EDIC、UKPDS、Steno-2 studies等研究及其后续研究表明治疗性生活方式 干预、早期强化达标、多重危险因素综合干预等在糖尿病防治中的重要作用 多个国际新指南、共识颁布 2005年IDF 2型糖尿病指南、IDF-WPR 2型糖尿病实用目标与治疗 2006年ADA-EASD高血糖管理共识 2007年ESC-EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南、 IDF 2型糖尿病预防共识、IDF餐后血糖管理指南,降糖药 您用对了吗？,合理用药的前提,对糖尿病人的良好管理,饮食和运动控制,理想的抗糖尿病药,满意的降糖效果 良好的安全性 方便的服药方法，具有良好的依从性 改善血糖的同时，不加重其他代谢障碍 提高病人的生活质量,评价抗糖尿病药物的新标准,降糖外作用 保护胰岛，改善心血管功能 减少细胞脂毒性 改善胰岛素抵抗及高胰岛素血症 纠正脂代谢紊乱 增加纤溶作用、减少血栓形成,口服药物治疗糖尿病的关键,降血糖药物,胰岛素 抵抗,胰岛素 分泌缺陷,口服降糖药物作用机制,磺脲 格列奈,双胍,-糖苷酶 抑制剂,噻唑烷二酮,直接刺激胰岛素分泌,减少肝脏葡萄糖输出,延缓碳水化合物肠道内吸收,改善胰岛素抵抗,临床常用口服降糖药物,促胰岛素分泌药物,促胰岛素分泌口服抗糖尿病药物在临床应用最早，研究也较为深入 该类药物能够刺激胰岛素分泌 分为: 磺酰脲类 格列奈类,磺脲药 掀起你的盖头来,磺脲类药物Sulfonylureas，SU,是五十年来的最主流口服降糖药 是口服降糖药家族中成员最多的一族 各种磺脲类药物的药代动力学、药效、不良反应等诸多方面均存在很大差异 降低HbA1c1%-2.5%，是各糖尿病指南中推荐的控制2型糖尿病患者高血糖的主要用药,磺脲类药物的作用机制,那格列奈,瑞格列奈 (36 kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（65 kD）,格列本脲（140 kD）,Kir 6.2,磺脲类药物的降糖强度,磺脲类药物的降糖作用前提 存在30%有功能的胰岛细胞 按降糖作用由强到弱依次为 格列美脲格列本脲 格列吡嗪格列齐特格列喹酮,磺脲类药物的葡萄糖依赖作用,磺脲药对胰岛细胞的刺激在一定程度上受血糖浓度的影响“智能化促分泌” 餐后血糖升高加上适当的血药浓度可有效地促使胰岛细胞按需释放胰岛素 格列美脲此作用较强,磺脲药对早时相胰岛素分泌影响,几乎所有的糖尿病甚至IGT患者的早相胰岛素分泌均消失 恢复胰岛素生理分泌模式的治疗手段可预防糖尿病患者餐后血糖的漂移 可预防和延缓IGT进展到2型糖尿病 部分二代及三代磺脲药物，非磺脲类促分泌剂可以改善负荷后早相胰岛素分泌,磺脲药的胰外作用,磺脲药还可使外周葡萄糖利用增加10%52%(平均29%) 节省胰岛素效果 在相仿降血糖效果条件下，释放的胰岛素较少 对体重的中性作用 继发于葡萄糖毒性作用的改善 磺脲药胰外作用强度顺序： 格列美脲 格列吡嗪格列齐特 格列本脲,磺脲药与缺血预适应,心肌细胞膜上的和血管平滑肌及大脑的偶联的K通道在基础状态时处于关闭状态，仅在缺血、缺氧时开放 通道短暂开放，电压依赖的通道关闭，可减少能量消耗，具有减轻心肌耗氧，舒张血管效应，这种缺血状态通道自动开放的机制称为“缺血预适应”,磺脲药与缺血预适应,磺脲药对不同亚单位的亲和力相差很大 格列齐特、格列吡嗪、格列美脲等药物对1 选择性较强 格列苯脲对1及都有作用，可抑制心肌和冠状动脉血管的通道，阻断缺血预适应，给心血管系统带来不利影响,一些磺脲类不为心脏或胰腺 KATP 通道选择,Pancreas,SFU,SUR2A,Kir6.2,负责 K+流动,SFU,SUR1,Kir6.2,68% 同一性,KATP 通道, 磺脲类受体(SUR2A, SUR1) 和钾通道(Kir6.2)的组合，是葡萄糖介导的胰腺细胞分泌胰岛素的关键,KATP 通道组合,磺脲药的安全性,磺脲药最主要的不良反应为低血糖 可诱发心脑血管事件，导致神经系统不可逆损伤，昏迷，死亡 低血糖的主要诱因： 高龄，饮酒，肝肾疾病，营养不良，进餐不规则，运动过度，药物相互作用等 瑞易宁，格列美脲等虽为长效制剂,由于其较低的有效血药浓度和葡萄糖依赖的降糖作用,低血糖发生率较格列本脲显著降低,磺脲药的安全性,长期使用磺脲药可致体重增加 与低血糖加餐明显相关 少见的不良反应包括 恶心，呕吐，胆汁淤积性黄疸， 肝功能异常，白细胞减少，粒细胞缺乏， 贫血，血小板减少，皮疹等,磺脲类药物失效,磺脲类药物原发性失效： 约的糖尿病患者在开始使用磺脲药物治疗时血糖不能满意控制 或下降 磺脲类药物继发性失效： 初始治疗时反应良好，经过数月或数年后疗效减弱或消失，每年发生率为,磺脲类药物失效,细胞功能的衰竭 与细胞分泌的淀粉样物质增多有关 葡萄糖毒性在细胞功能的衰减过程中起着一定的作用 脱敏现象 磺脲类药物高浓度或者持续刺激细胞，后者下调磺脲类药物受体，减少通道的关闭，对通道本身有直接的抑制作用,磺脲类药物失效,继发性失效不仅发生于磺脲类药物， 双胍类药物继发性失效每年发生率约为 联合用药可以降低继发性失效的发生率,磺脲类大家族,磺脲类药物的种类,第一代 甲磺丁脲 ( tolbutamide)( D860) 氯磺丙脲 ( chlorpropamide) 第二代 格列苯脲 ( glibenclamide)(优降糖) 格列齐特 ( gliclazide)(达美康 ) 格列吡嗪 ( glipizide)(美吡达 ) 格列喹酮 ( gliquidone)(糖适平 ) 第三代 格列美脲 ( glimepiride)(亚莫利),第一代磺脲类,引起的低血糖反应及其他不良反应发生率高 氯磺丙脲 OHA 中作用最长者, 极易在体内蓄积而致低血糖, 临床现已弃用 甲磺丁脲（D-860） 起效快、作用温和、价廉, 目前仅在农村和一些经济水平较低人群使用,第二代磺脲类,格列本脲（优降糖） 优降糖是最早用于临床的第二代磺脲类口服降糖药 作用为D-860的200倍 现有OHA中作用持续时间最长 每片为2.5毫克，一般用量为每日2.510毫克，每日最大量一般不超过15毫克,格列本脲 (优降糖),格列本脲为长效磺脲类药物，其代谢产物也具降糖活性，两者均由肾脏排泄，在老年患者尤其合并有肾功能减退者，常可引起严重而持久的低血糖反应，停药后仍可反复发作，救治必须超过72小时 非特异性地作用于胰岛细胞SUR1和心脏 能阻断心血管系统的缺血预适应 老年糖尿病、肝肾功能不全和有心脑血管并发症的病人慎用 消渴丸的主要成分有优降糖 （每丸约含.毫克）,格列齐特(Gliclazide,达美康),为中效磺脲类 可促进第一时相胰岛素分泌 降糖作用较温和，较少引起严重低血糖 一般早晚餐前各服一次 在SU中，降低血小板聚集作用较明显 有报道可延缓视网膜病变的发展,格列吡嗪(Glipizide,美吡达),为SU短效制剂 降血糖作用较明显，较少引起严重低血糖 可促进餐后胰岛素的快速释放 常用量520mg/天，分次服用,格列吡嗪控释片 (Glipizide XL,瑞易宁),按特殊的胃肠道系统(GITS)设计的控释制剂 日服一次，全天血药浓度维持在稳定水平 每天早餐时服一次即可 增加胰岛素的敏感性 对空腹血糖的控制较速释格列吡嗪为优,瑞易宁(格列吡嗪控释片),格列吡嗪,胃液可使此处膨胀，逐渐向上推动，药物完全推光为24小时，不可咬碎，壳子随粪便排出体外,格列喹酮(Gliquidone，糖适平),属短效磺脲类 主要在肝脏代谢， 约95%由胆汁排出 少量(约5)由肾脏排泄 对肾功能较差者可应用 常用量每日3090mg 分23次服用,第三代磺脲类,格列美脲 降糖作用是甲苯磺丁脲的400倍 相当于格列本脲的2倍 血浆半衰期9小时 每日服用1次即可控制24小时血糖 1mg-6mg /天 FBG， PBG，HbA1C皆明显改善,格列美脲的特点,具有较强的葡萄糖依赖性 低血糖发生率较少 具有较强的内在拟胰岛素作用 提高外周组织对胰岛素的敏感性 格列美脲特异性地作用于胰岛细胞SUR1 不会阻断心血管系统的缺血预适应,餐桌 好伙伴,格列奈(Glinides)类,餐时血糖调节剂 (prandial glucose regulator) 模拟生理性胰岛素分泌，主要用于控制 餐后高血糖 降低HbA1c 1.0%1.5% （1）瑞格列奈苯甲酸衍生物 （2）那格列奈苯丙氨酸衍生物,格列奈(Glinides)类,作用机制与SU比较 不同点： 1.格列奈类药物与SUR1的结合位点不同 结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强 2.模拟正常人生理性胰岛素分泌 口服15分钟起效，1小时内达峰值浓度，半衰期1小时，4小时代谢清除，两餐之间不刺激胰岛素释放 3.葡萄糖浓度为310mmol/L时才具有刺激胰岛素分泌作用,严重低血糖少见,瑞格列奈药代动力学,服药后时间(分钟),0,100,200,瑞格列奈浓 度 (mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,格列奈类特点,具有双重作用同时降低餐时高血糖和餐时游离脂肪酸，有助于餐后血糖下降和改善IR及细胞的脂毒性 有效控制餐后高血糖，使全天血糖波动减少 *研究发现血糖波动幅度与糖尿病并发症呈正相关,越简单 越美丽,临床常用口服降糖药物,双胍类:二甲双胍(Metformin),二甲双胍可以使HbA1c下降1%-2% 减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡率 防止或延缓糖耐量异常向糖尿病的进展 单独使用二甲双胍类药物不导致低血糖 有使体重下降的趋势,双胍类药物作用机制,胰 岛 素 分 泌 减 少,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,肝脏,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,二甲双胍(Metformin),降血糖的作用机制: 抑制细胞表面浆细胞抗原-1 (PC-1)表达 (1)、改善肝脏对胰岛素的抵抗 抑制肝糖异生，降低空腹血糖 (2)、改善骨骼肌、脂肪组织对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖利用，降低餐后血糖 (3)、减轻体重 减少内脏和体内总的脂肪含量 * 其降糖作用不依赖于体重的下降,二甲双胍(Metformin),降糖外的作用 (1)、改善血脂异常的作用 降低血甘油三脂、游离脂肪酸、低密度脂蛋白胆固醇 增加高密度脂蛋白胆固醇 *与降糖及减轻体重无关 (2)、增加纤维蛋白溶解 降低纤维蛋白溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)浓度,降低血小板的密度和聚集能力,二甲双胍适应症,(1)、肥胖/超重T2DM患者 经运动及食疗，血糖控制不良者首选 (2)、非肥胖/超重的T2DM患者 磺脲类降糖药失效者可与双胍类联合用药 (3)、T1DM患者胰岛素用量较大 加用双胍类可以稳定血糖，减少胰岛素用量 (4)、IGT患者 二甲双胍延缓糖耐量低减向糖尿病发展,二甲双胍禁忌症,1、糖尿病急性并发症: 酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒 2、重度感染、手术、外伤等应激状态暂时停用 3、缺氧性疾病(心衰、肺气肿、休克) 4、肝肾功能不全 肾小球滤过率60ml/min可引起药物蓄积及乳酸酸中毒 5、嗜酒和酒精中毒者 6、静脉注射碘造影剂前暂时停用二甲双胍,素食 的 福音,临床常用口服降糖药物,-糖苷酶抑制剂 （-glucosidase inhibitor，AGI）,可用于2型糖尿病的全过程 适用于以碳水化合物为主要食物成分 并且餐后血糖升高的患者 可使HbAlc下降0.5%0.8% 减轻餐后高血糖、高甘油三酯血症 减少餐后胰岛素分泌节省胰岛素,减轻细胞负担 单独使用不会引起低血糖 不增加体重,干预餐后血糖迁移,碳水化合物,十二指肠,空肠,回肠,无AGI 使用AGI,空肠,回肠,空肠,回肠,无AGI,使用AGI,碳水化合物吸收,碳水化合物,-糖苷酶抑制剂适应症,(1)、餐后血糖升高为主的T2DM患者 (2)、空腹、餐后血糖均升高的患者 与其它口服降糖药或胰岛素合用 (3)、T1DM患者 与胰岛素合用可使血糖保持平稳 (4)、糖耐量低减（IGT）患者 可延缓或减少T2DM发生,-糖苷酶抑制剂不良反应,胃肠道副反应： 腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多 小剂量递增，小肠下段AGI被诱导升高，症状消失 联合用药时注意低血糖反应： *与SU、格列奈类或胰岛素合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效 AGI的最佳服药时间： 进餐开始吃第一口饭时嚼碎吞服 避免与抗酸药、消胆胺、肠道吸附剂和消化酶制品同时服用,-糖苷酶抑制剂禁忌症,严重的胃肠功能紊乱、慢性腹泻、慢性胰腺炎、结肠炎者 低体重、营养不良、患有消耗性疾病、消化营养不良、肝肾功能损害、缺铁性贫血 严重疝气、肠梗阻等可能引起肠胀气恶化的情况 妊娠及哺乳期妇女,生存， 还是美味， 这是个问题!,临床常用口服降糖药物,噻唑烷二酮类 （Thiazolidinediones，TZD）,减轻外周组织对胰岛素的抵抗 减少肝中糖异生作用 HbA1c下降1%-1.5% 防止或延缓IGT进展为糖尿病 单独使用不导致低血糖,格列酮类的作用机制,-细胞,胰岛素分泌？,脂肪细胞,噻唑烷 二酮类,肝脏,肝糖产生,葡萄糖摄取,肌肉,血浆FFA,胰岛素敏感性=葡萄糖转化 脂肪合成,脂肪分解和FFA排出,脂肪细胞数目 leptin 和 TNF-分泌(?),?,噻唑烷二酮类作用机制,TZD作为过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)高度选择性及强力的激动剂 于人类，PPAR在胰岛素作用的关键靶组 织：脂肪、肌肉、肝脏中表达 TZD调控与胰岛素效应有关的多种基因的转录 如加强IRS-2、 GLUT-4 、LPL基因的表达 抑制TNF-、瘦素基因的表达,TZDs的临床效果,噻唑烷二酮类（Thiozolidione，TZDs） 罗格列酮（Rosiglitazone)(文迪雅) 每日mg或mg，大剂量较小剂量效果更明显 吡格列酮（Pioglitazone） 15mg片，15-30mg片，每日15、30、或45mg，日服一次即可 单独应用，剂量足够时，HbA1c平均下降约1.5%，血糖愈高者，下降愈明显 降空腹血糖作用较持久,噻唑烷二酮类不良反应,体重增加和水肿 在与胰岛素联合使用时表现更加明显，有潜在心衰危险的患者应用可以导致心衰加重 活动性肝病或转氨酶增高超过正常上限2.5倍的患者禁用 可引起贫血和红细胞减少 可能增加女性患者骨折的风险 有关评价噻唑烷二酮类药物对心血管系统影响的临床试验正在进行中,搭配 的艺术,联合用药的必要性,由于口服降糖药存在原发或继发失效，所以随着糖尿病病程的延长，大部分糖尿病患者需要二种或二种以上的口服药物联合治疗，甚至加用或改用胰岛素治疗以达到上述控制目标,IDF 2008血糖控制目标： 餐前6.1mmol/L 餐后8.0mmol/L HbA1c6.5%,联合用药的原则,单一药物在常用剂量时，如不能满意控制血糖，应尽早考虑联合用药 不同作用机理的药物可以联合应用，扬长避短，避免同类药物联用 一般可二联，必要时可三联 当用两种口服药仍不能控制血糖时: 加用作用机制不同的第三种（或第