灭多威催吐剂三唑嘧啶酮的合成.doc

灭多威催吐剂三氮唑嘧啶酮（PP796）的合成王一军（江苏亚邦化工集团连云港投资有限公司，连云港，222523）摘要：甲基丙烯酸甲酯经溴化加成、醚化、催化裂化得3-甲氧基-2-甲基丙烯酸甲酯；单氰胺与二硫化碳在碱性条件下缩合、甲基化得氰亚胺基二硫代碳酸二甲酯，后与正丙胺缩合再与水合肼环合得氨基正丙胺基三氮唑，与苯甲醛醛缩得醛缩物在缚酸剂下与3-甲氧基-2-甲基丙烯酸甲酯催化闭环后在盐酸中水解、去醛基得目标物。选择cat1#/2#为裂解和闭环催化剂，反应总收率达55.4%，产品纯度99.5%。关键词：3，3-二甲氧基-2-甲基丙酸甲酯；3-甲氧基-2-甲基丙烯酸甲酯；N-氰亚胺基-S，S-二硫代碳酸二甲酯；三唑嘧啶酮；百草枯/敌草快/灭多威催吐剂；三氮唑嘧啶酮；PP796；催化Synthesis of Paraquat Emetic- Amino propyl triazolo pyrimidone（PP796）WANG Yi-jun1 CHEN Zong-hua2 (Yabang Chemical Group Co., Ltd(Liangyungang), Liangyungang, 222523, China)Abstract: The technological method of the preparation of amino propyl triazolo pyrimidone from Methyl-3-methoxy-2-methylpropenoate and N-Cyanoimido-S,S-dimethyl-dithiocarbonate under the condition of existing cat1#、cat2# composite catalyst and soda as acid-captor was presented. The effect of catalyst acid-captor and PH control on the reaction was discussedAccording to the result analysis and the data comparison，the best synthesize condition was determined, overall yield reached 55.4,puyity:99.5.Keywords：paraquat emetic;PP796;vomitive;nauseant;Methyl 3,3-dimethoxypropionate;Methyl methacrylate;N-Cyanoimido-S,S-dimethyl-dithiocarbonate;Phosphodiesterase IV (PDE 4) inhibitor; Methyl-3-methoxy-2-methylpropenoate;catalysis;2-amino-4,5-dihydro-6-methyl-4-propyl-s-triazole-1,5-apyrimidine-5-one (IUPAC)引言: 百草枯催吐剂又称三氮唑嘧啶酮(IUPAC) 简称PP796、催吐剂、三唑嘧啶酮、敌草快/灭多威催吐剂等，化学名称为：2-氨基-6甲基-4-正丙基-4,5-二氢-1,2,4三氮唑-1,5并嘧啶-5-酮，为白色晶壮固体，分子式为：C9H13N5O，分子量207.2，Cas no:27277-00-5，蒸气压为3.010-5 mmHg (25)，熔点为163-165，英文名称为：2-Amio-6-methyl-4-propyl-4H-1,2,4 triazolo1,5-apyrimidin-5-one(vomit; nauseant；phosphodiesterase IV inhibitor)，溶于二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲醇稍溶于乙酸乙酯、二氯乙烷、甲苯不溶于石油醚，水中溶解度2g/l，氯仿83g/l，乙醇6g/l，DMSO13g/l，强碱性条件下不稳定。是重要的有机合成和医药中间体可合成许多衍生产品，也是重要的医用和兽用活性催吐剂成份，医药上还用于预防支气管痉挛和减肥药等约占该品种总需求的40%；农药占50%，可作为特殊功能助剂用于1,1-二甲基-4,4-联吡啶鎓盐二氯化物系快速接触型除草剂和1,2-乙撑-2,2-双吡啶二翁盐联吡啶类除草剂、国外还用于甲基1605、对硫磷、乐果、敌敌畏等有机磷农药的催吐剂以保护使用人群，我国已停止不加催吐剂的百草枯登记工作。百草枯产销居全球农药第二位，国际年需10万吨以上，敌草快居第七位。在国外三氮唑嘧啶酮仅英国先正达一家专利产品实现工业化生产，现印、巴等国均准备进行研究开发。国内鲜见对该产品工业化合成方面的报道。百草枯催吐剂的合成方法主要有的：（1）适当的甲基丙烯酸甲酯与甲酸直接反应法2；（2）甲基丙烯酸甲酯（MMA）溴化醚化催化裂化法4；（3）溴丙烷缩合法，即在低温酸性介质中双氰胺与水合肼环合得到3,5-二氨基-三氮唑，3，3-二甲氧基-2-甲基丙烯酸甲酯与呱唑在有机碱下100左右缩合得-收稿日期：2010年11月10日; 作者简介：王一军(1969.5-)，男，浙江杭州，亚邦化工连云港投资有限公司，现从事氯碱、农药、染料生产、开发工作。联系方式到嘧啶三唑，嘧啶三唑与溴丙烷在无机碱有机溶剂下反应得到PP7963；(4)苯甲醛缩亚氨基保护及脱保护法3,5；(5) 其它醛缩及去醛基法6,7,8；（6）嘧啶直接催化闭环法等1,10；笔者经试验，从原料来源、工业化可操作性、收率、“三废”等角度考虑，选择了下列合成路线（见下合成示意图）：以MMA为起始原料，经溴化加成、醚化、裂解制得3-甲氧基-2-甲基丙烯酸甲酯(简称双甲酯)；单氰胺与二硫化碳缩合、甲基化后与正丙胺缩合再与水合肼合环，丙三唑经醛缩、催化闭环、水解等6步的合成路线，各步收率均较理想分别达92.5%，92.3%，93.5%，89.5%，77.5%，该路线原料易得、合成总收率经优化提高到55.4%，生产工艺对环境较友好，产品质量纯度大于99%，符合出口标准的要求。三唑嘧啶酮合成路线及反应原理示意图如下： 1.1， MMA经溴化加成制备二溴化物(I)；二溴化物与甲醇钠进行醚化反应制备醚化物(II)-3，3-二甲氧基-2-甲基丙酸甲酯；1.2，醚化物在一定条件下催化裂解制备双甲酯(III)-3-甲氧基-2-甲基丙烯酸甲酯；1.3，单氰胺与二硫化碳在碱性条件下缩合制备荒酸钠盐(IV)，后用硫酸二甲酯甲基化法应合成二氰酯(荒酸二甲酯)-N，N-氰亚胺基-S，S-二硫代碳酸二甲酯(V)；收83%含90%1.4，二氰酯在溶剂中与正丙胺缩合制备甲基取代物(VI)-氰亚胺基-N-正丙基-S-甲基-硫氮杂碳酸酯； （后处理反应）1.5，甲基取代物与水合肼环合合成正丙唑(VII)-3-氨基-5-正丙胺基-1，2，4-三氮唑；1.6，正丙唑与苯甲醛在催化剂作用下在二甲苯溶剂中进行醛缩反应生成醛缩物(VIII) -3-苯甲醛缩亚氨基-5-正丙胺基-1，2，4-三氮唑；1.7，醛缩物在缚酸剂下与双甲酯催化闭环生成环合物(VIIII)-2-苯甲醛缩亚氨基-6甲基-4-正丙基-4，5H-1,2,4三氮唑-1,5-a并嘧啶-5-酮； 1.8，环合物在盐酸中水解去苯甲醛基后得到三唑嘧啶酮(X)-2-氨基-6甲基-4-正丙基-4，5二氢-1,2,4三氮唑-1,5-a并嘧啶-5-酮成品。溴丙烷缩合法在低温酸性介质中双氰胺与水合肼环合得到3,5-二氨基-1，2，4-三氮唑(呱唑)3-甲氧基-2-甲基丙烯酸甲酯与呱唑在有机碱下100左右缩合得到嘧啶三唑嘧啶三唑与溴丙烷在无机碱有机溶剂下反应得到PP7961、实验部分1.1 主要试剂和仪器主要试剂：甲基丙烯酸甲酯(工业级99.9%，H2O0.1%，进口)；溴素（工业级98.5%，连云港银珠）；单氰胺（工业级30%，苏州氰胺）；二硫化碳（工业级98%，淇县化工）；甲醇、甲醇钠、硫酸二甲酯、乙醇、水合肼、正丙胺、甲苯、二甲苯、盐酸、氢氧化钠、片碱、无水硫酸钠、苯甲醛、碳酸钠、活性炭、二氯甲烷、二氯乙烷、氯化钙等均为市售化学纯试剂，催化剂为自制。仪器：WRS-1A熔点仪；HP5890I气相色谱仪(惠普公司)；HPLC岛津高效液相色谱仪等。1.2合成实验1.2.1，3，3-二甲氧基-2-甲基丙酸甲酯的制备一溴化加成：把99%的甲基丙烯酸甲酯24.5g加入到带有温度计、搅拌器、冷凝管、干燥管的100ml四口烧瓶中，搅拌下用油浴升温至80，滴加99%溴素43g，滴加时控制回流温度在100，物料滴加反应基本完毕后，升温到115保温反应13小时，然后再加热到135，得二溴化物。二醚化：把二溴化物加入250ml四口烧瓶中，加乙醇120g，搅拌降温待温度正常后，开始滴加甲醇钠125g，反应放热，控制温度在65-72，在滴完甲醇钠后，控制温度70反应16小时，缓慢冷却到-15，抽滤，白色固体用少量甲醇洗涤，再抽干。抽滤母液于250 ml四口烧瓶中再进行浓缩，除去固体，降温到-5加水40g，搅拌使固体溶解，静置分出有机层，盐酸调节PH在9-10，用CaCl2干燥，升温蒸有机相，冷却到50得3，3-二甲氧基-2-甲基丙酸甲酯，待用。1.2.2，3-甲氧基-2-甲基丙烯酸甲酯的合成；在50ml四口烧瓶中，加入醚化物和复合型过渡金属盐裂解催化剂I#0.5g，升温温度在60-65之间反应，保温反应0.5小时，蒸出所有馏分（P0.099Mpa），得24.2g产品，测气谱含量86%，收率92.5%。1.2.3，N，N-氰亚胺基-S，S-二硫代碳酸二甲酯的制备一硫化缩合：在250ml四口烧瓶中，加入30%单氰胺30g、二硫化碳16.3g、水40g，冷却到-15以下。滴加配置好的碱液（99%片碱20g+27g水），搅拌使温度保持在-5以下。滴加完毕后，升温到85搅拌6小时，然后冷冻到-15以下，待用。二甲基化：向250ml缩合物烧瓶中加入硫酸二甲酯96.5g，控制温度在80左右，加完后搅拌6小时，缓慢升温到100左右反应5小时，缓慢冷却到-10以下，抽滤得到黄色固体，湿品烘干得固体26.8g，测定二氰酯熔点为52.5，含量99.32%，水分0.7%，收率92.3%。1.2.4，3-氨基-5-正丙胺基-1，2，4-三氮唑的制备一胺化：带有温度计、搅拌器、冷凝管、放空管、干燥管的100ml四口烧瓶中，投入乙醇60g，二氰酯16g，常温70下搅拌溶解，待物料全部溶解后，保持温度在70左右加入7g正丙胺。回流继续搅拌反应10小时，即得到氰亚胺基-N-正丙基-S-甲基-硫氮杂碳酸酯。二环合：胺化瓶升温到回流温度，滴加20g水合肼，有臭味产生、排空。滴完后继续回流12小时，蒸出甲醇，抽滤得到灰白色固体13.3g，测定正丙唑熔点158.5，含量98%，收率93.5%。1.2.5，2-苯甲醛缩亚氨基-6甲基-4-丙基-4H-1,2,4三氮唑-1,5-a嘧啶-5-酮的制备在150ml四口烧瓶中，加入正丙唑10.8g、苯甲醛15g、盐酸0.2g、二甲苯100g。加热，回流反应13小时。反应结束，在135，P0.099Mpa蒸出二甲苯得到3-苯甲醛缩亚氨基-5-正丙胺基-1，2，4-三氮唑；降温，在醛缩物中再加入二甲苯100g、碳酸钠20g、复合嘧啶成环碱性催化剂Cat2#约0.6g，升温到106加双甲酯16g，此时反应液变清黄色，在此温度下继续反应0.5小时然后冷却、过滤、干燥，得醛缩闭环物18.7g，含量96%，收率89.5%。1.2.6，2-氨基-6甲基-4-丙基-4H-1,2,4三氮唑-1,5-a嘧啶-5-酮的制备 在100ml四口烧瓶中，加入醛缩物6.8g、盐酸20g、水40g，升温到100水解12小时，加入活性炭15g，搅拌2小时静置40分钟，抽滤，滤液减压蒸出苯甲醛，蒸出定量母液，蒸毕补加水，用50%NaOH调节PH=8-9，降温抽滤、烘干、重结晶，得白色结晶状纯品3.7g，测液相色谱纯度为99.5%，收率可达77.5%，熔点为164.5，与文献值(94-95)相符，并经送检IR、GC-MS分析及和标准品对比得到确认。2、实验结果与讨论21 Cat1#用量对催化裂解合成3-甲氧基-2-甲基丙烯酸甲酯（MMAME）的反应结果的影响反应条件:甲基丙烯酸甲酯24.5g、溴素43g、甲醇钠125g反应所得醚化物，反应温度:60-65，反应时间:0.5-1小时，反应压力:P0.099Mpa，改变催化剂I#用量0.1-4g，得3-甲氧基-2-甲基丙烯酸甲酯（Methyl-3-methoxy-2-methylpropenoate, MMAME），测气谱含量，计算收率,结果如下：表1 催化裂解反应催化剂cat1#的用量对3-甲氧基-2-甲基丙烯酸甲酯（MMAME）收率的影响Table 1 Effect of catalyst1# weights on the secondary reaction of Methyl 3,3-dimethoxypropionatew(cat1#)/w(甲基丙烯酸甲酯MMA) 0.01 0.02 0.04 0.08 0.16 0.32MMAME yield 收率() 86.2 91.6 91.2 91.8 91.6 92.3表1中的数据说明，在其它参数不变的条件下，cat1#的用量与甲基丙烯酸甲酯重量比为0.02即0.5g时MMAME的收率均大于91%，用量增加对反应影响不再显著，因此选择cat1#加入量为0.5g。22 Cat2#用量对醛缩物与双甲酯催化闭环反应结果的影响表2 醛缩物催化闭环反应中Cat2#用量对环合物收率的影响Table 2 Effect of catalyst2# weights on the scission reaction of amide acetals intermediatesw(cat2#)/ w(benzaldehyde苯甲醛) 0.01 0.02 0.04 0.06 0.10 0.15闭环反应收率（scission yield) 53.5 62.5 89.5 85.8 82.6 78.3表2中的数据说明，在其它反应条件不变情况下，cat2#的用量与苯甲醛重量比为0.04即0.6g时环合物2-苯甲缩亚氨基-6甲基-4-丙基-4H-1,2,4三氮唑-1,5-a嘧啶-5-酮的收率89.5%，用量增加反应收率也未提高反而有所下降，可能是发生副反应所致，因此，醛缩物催化闭环反应选择cat2#加入量为0.6g比较适宜。23 缚酸剂选择及其用量对催化闭环反应的影响 同等实验条件下，分别选择了NaOH、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3和三乙胺作为缚酸剂，然后在选择适当的缚酸剂条件下，加入不同用量，考察收率变化。结果如下：表3 不同缚酸剂的选择中对醛缩物催化闭环反应收率的影响Table 3 Effect of 5 kinds of acid-captor on the scission reaction 缚酸剂类型(agent of acid-captor) NaOH Na2CO3 NaHCO3 K2CO3 三乙胺N（C2H5）3闭环反应收率（scission yield) 43.3 89.5 81.2 72.7 66.5表3中的数据说明，在其它参数不变的条件下，在添加量都是20g时选择Na2CO3作为本实验的缚酸剂效果最佳，闭环反应的收率最高，收率稳定在86.8%。24 调节不同的PH值对水解去醛基制备三唑嘧啶酮反应收率的影响表4 PH值对水解去醛基反应制三唑嘧啶酮收率的影响Table 5 Efect of PH control on the hydrolysis reaction of phosphodiesterase IV inhibitor调节不同的PH值（PH） 7.5-8.0 8-8.5 8.0-9.0 9.0-9.5 9.5-10.0 10-10.5三唑嘧啶酮收率（nauseant yield) 16.5 34.3 77.5 47.5 21.3 18.3从表4可以看出：从实验结果来看水解去醛基反应的PH值对反应结果有影响十分显著，一般控制PH在8.0-9.0时三唑嘧啶酮成品可得到较佳收率77.5%左右。而PH低于8或高于9时，反应副产物明显增多，使主反应不能进行完全，导致收率偏低，下降非常明显，同时产品纯度也很低并且难以提纯。3、结论 1，以甲基丙烯酸甲酯为起始原料经溴加成、醚化、催化裂解、缩合、环合、醛缩、催化闭环、水解去醛基6步反应合成了三氮唑嘧啶酮，反应得率较好，各步反应收率均有提高分别达92.5%、92.3%、93.5%、89.5%、77.5%，总收率实现55.4%，产品纯度99%，质量达出口标准。2，温度、时间、压力等优惠反应条件基本已给出，通过有效的催化和对PH的控制优化，可有效提高各步反应收率，抑制副反应的产生。试验结果表明：反应过程中cat1#/2#和PH对反应结果影响最大，试验找到了较佳的均相复合型过渡金属盐裂解催化剂cat1#和复合嘧啶成环