三叉神经痛的药物治疗.doc

三叉神经痛的药物治疗山东大学齐鲁医院干部保健科 单培彦三叉神经痛（trigeminal neuralgia, TN）是临床的常见疾病，国际头痛学会（International Headache Society, HIS）将其定义为“局限于三叉神经一支或多支分布区的以突发突止的、短暂的电击样疼痛为特点的单侧疾病” TN的年发病率约3-5/10万人，多于40岁以后起病，女性多见。三叉神经痛分为原发性（特发性）三叉神经痛(classic or idiopathic TN, CTN)和继发性（症状性）三叉神经痛(symptomatic or secondary TN, STN)。CTN的病因和疼痛机制不明。目前有两种发病学说：一是中枢病变学说，三叉神经中枢通路中类似癫痫活动所致；二是周围性病变学说，病变部位在半月节或脑桥之间的神经根部分，可能是多种致病因素（例如：Gardner认为桥小脑角异常位置的血管压迫三叉神经后根）使半月节感觉根和相邻的运动支发生脱髓鞘性改变，脱失髓鞘的轴突与相邻纤维间发生短路，轻微的触觉刺激即可通过短路传入中枢，而中枢的传出冲动亦可经短路成为传入冲动，如此很快叠加，达到一定总和而激发半月节内神经元产生疼痛。近年来研究还认为神经痛发生机制，与-氨基丁酸、钠通道和谷氨酸受体等都有关。STN系由机体的其他病变侵犯三叉神经所致，常见的原因有肿瘤、蛛网膜粘连、多发性硬化、带状疱疹病毒感染等，多伴有邻近结构的破坏和三叉神经本身的功能丧失。临床表现为三叉神经分布区反复发作的、骤然发生的剧痛，上颌支和下颌支多见，眼支少见。疼痛为时短暂，每次持续数秒至2分钟不等，间歇期正常。发作可由1日数次至1分钟多次，可呈周期性，也可自行缓解。严重者有“痛性抽搐”，面部有“扳机点”。CTN的诊断标准国内文献多采用:发作性疼痛；疼痛严格限于三叉神经分布区域内；位于单侧；疼痛可由面部刺激诱发。排除标准：无三叉神经感觉及运动受损表现；无神经系统其他定位体征；CT及MRI检查未发现颅内病变。HIS也于2004年制定了CTN和STN的诊断标准STN应针对病因治疗。CTN的治疗原则以止痛为目的，药物治疗为主，无效时可采用神经阻滞或手术等治疗方法。下面就CTN的药物治疗做一下介绍：一、 抗癫痫药物1、卡马西平（carbamazepine, CBZ）：是首选的一线药物，作用于-氨基丁酸(GABA)受体而产生镇痛效应，并调节Na+通道和部分Ca2 +通道，稳定神经膜，阻止钠离子通路和减少高频冲击后的突触易化或递质的失衡。首剂200 mg/d，以后每天增加100mg，根据症状逐步调整剂量（最大1000 mg/d）。典型的维持剂量300-800 mg/d。起始有效率约80%，随着CBZ的自身诱导，剂量需要继续增加，但有效性会降至大约50%。常因皮疹、头晕、肝脏损害、共济失调、造血功能障碍等不良反应停用，朱德平等报道CBZ的不良反应发生率高达61%。 2、 奥卡西平（oxcarbazepine, OXC）：是卡马西平的10-酮基衍生物，经过这种化学结构修饰，不仅提高了药物的吸收速度和生物利用度，而且降低了不良反应。它可以阻滞钠通道，同时可抑制高电压激活的N型和P型Ca通道。这导致了剂量依赖的突触后兴奋性谷氨酸能电位对纹状体神经元的抑制。起始剂量150mg bid，可每隔3-4d增加300mg，最高不超过2400 mg/d，最小有效剂量维持治疗，一般为300-600mg bid。奥卡西平起效时间较卡马西平更早，不良反应发生率更少。3、 苯妥英钠（phenytoin）：通过抑制快速钠离子通道的内部电流，降低神经膜的兴奋性产生镇痛作用。起始100mg tid，如无效可逐渐加量（最大600 mg/d）。也可出现头晕、步态不稳、齿龈增生等较明显的不良反应。4、 加巴喷丁（gabapentin）：化学名1-(氨甲基)环己烷乙酸，分子结构与GABA相似，可以提高中枢神经系统GABA的浓度，并作用于脊髓后角神经元突触后钙离子通道，从而可能阻断了神经病理性疼痛产生的过程。不经肝、肾代谢，以原形通过肾脏排泄，故不会诱导或抑制肝脏微粒体酶。起始剂量300mg/d，可以每2-3天增加300mg直至症状缓解，国内文献最大用量多为2000-2400mg/d；国外文献报道可用至3600mg/d。不良反应有：嗜睡、共济失调、无力、眩晕。有报道称发生率约为22。疗效似卡马西平，但副作用减少。5、普瑞巴林（pregabalin, PBG）：与加巴喷丁一样，是辉瑞公司新研发的新型-氨基丁酸(GABA)类似物。能阻断电压依赖性钙通道，减少神经递质的释放。临床上主要用于外周神经痛如TN、泛发性焦虑症的治疗及辅助性治疗局限性部分癫痫发作。Prez等的前瞻性、多中心研究证实：PBG单用或作为添加治疗TN能够明显减轻降低疼痛基线、减轻焦虑或抑郁、改善睡眠。与加巴喷丁相比，本品具有剂量低、毒副作用少的优势。6、 托吡酯（topiramate）：作用机制：(1)通过阻断钠离子通道，抑制持续反复放电；(2)通过增强-氨基丁酸A受体的活性，增强氨基丁酸介导的抑制性神经传递的作用；(3)通过阻断谷氨酸受体亚型，阻断谷氨酸介导的兴奋性神经传递作用。起始剂量25mg，bid，每周增加25mg，直至控制发作为止，最大剂量400 mg。Domingues等研究了8例患者，证实用小剂量托吡酯（50-100mg/d）有效率可达75%。不良反应有头晕、嗜睡、食欲不振等。托吡酯比卡马西平起效略慢，可能与托吡酯加量过程较缓慢有关。价格昂贵，对其临床推广有一定的影响。（1）拉莫三嗪（lamotrigine, LTG）：钠离子高通道阻滞剂，同时还可以抑制突触前谷氨酸及其它神经递质的释放，用于治疗难治性TN。Zakrzewska等研究在CBZ等的基础上添加LTG治疗，起始剂量25mg/d，逐渐加至400mg/d维持，获得较好的复合疗效指数。不良反应有头晕、恶心、食物模糊、共济失调、皮疹等。目前有关TN的LTG单药治疗还有待于进一步研究。（2）氯硝安定（clonazepam）：促进GABA与GABAA受体结合，促进Cl离子内流引起膜的超级化，使神经兴奋性降低。初始剂量1mg/d，逐渐加量至4-8mg/d。不良反应有嗜睡、头昏、乏力、步态不稳等，老年人用药尤其需要注意。2、 非抗癫痫药物1、氯苯氨丁酸（baclofen）：商品名“巴氯芬”。可刺激-氨基丁酸（GABA）B受体而抑制兴奋性氨基酸（如谷氨酸、天门冬氨酸）的释放，从而降低兴奋性，抑制神经细胞冲动的发放。多用于对CBZ和OXC无效者，5-10 mg tid。主要的不良反应有乏力（肌松作用）、嗜睡、头晕、胃肠道反应等。Fromm等的研究证实Baclofen 10-60mg/d的有效率达70%，并且对60例接受baclofen治疗的患者随访1-5年不等，有效率只有30%。2、替扎尼定（tizanidine）：中枢2肾上腺素受体激动剂，一方面在脑干和脊髓水平抑制肾上腺素，抑制多突触反射，解除肌肉痉挛，改善血流循环，打破疼痛环路，有效缓解疼痛；另一方面抑制脊髓后角伤害性刺激的传导，产生2受体激动剂特有的抗伤害感受作用，独立镇痛。替扎尼定是一种被美国FDA批准使用的肌肉松弛药，它用于各种疼痛的治疗。起始剂量2mg/d，逐步调整4mg tid，起效时间、止痛效果较卡马西平略有逊色。3、 匹莫齐特（pimozide）：二苯丁哌啶类长效抗精神病药物，有一定程度的钙拮抗作用。剂量4-12mg qd，小剂量维持控制症状。Lechin等对48例TN的患者进行了双盲、随机、对照研究，结果证实匹莫齐特与CBZ相比疼痛基线下降更明显，效果更好，但同时口干、反应迟钝、震颤和帕金森样表现等不良反应的发生率高达83.3%，限制了该药的使用。4、抗抑郁药：三叉神经痛患者大多伴有疼痛所致的焦虑和抑郁，且互为影响，形成恶性循环，使病程延长。多数抗抑郁药有抗抑郁和抗焦虑的双重作用， 通过抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取，增强涉及痛觉的感觉神经元的抑制程度，起到镇痛、改善抑郁和焦虑发的作用。抗抑郁药与CBZ联用，疗效明显优于单用CBZ，且起效快，患者的依从性好，大大降低了CBZ的剂量。常用药物有氯丙咪嗪、阿米替林、多虑平等。如：多虑平起始25mg tid，以后逐渐增加至一日总量100250mg，直至症状控制。剂量较大时易产生嗜睡、头晕、口干等不良反应。5、 其他：维生素B12：联合卡马西平可提高疗效。用法：0.5mg tid，4周为一疗程。研究显示经鼻涂抹利多卡因凝胶或鼻内喷0.8%的利多卡因对三叉神经第支神经痛有较好的效果。另外局部用辣椒素、葛根素等提取药物临床证实也有不同程度的疗效。阿片类药物的应用目前仍有争议。2006年欧洲神经病学学会联盟（EFNS）制定的神经病理性疼痛指南中对CTN的药物治疗推荐：卡马西平(A级)、奥氮平(B级)为一线治疗药物，巴氯芬和拉莫三嗪只有C级证据；2008年AAN-EFNS共同制定了TN的治疗指南，就CTN的药物治疗方面，仍旧推荐卡马西平(A级)、奥氮平(B级) 为一线治疗药物，巴氯芬、拉莫三嗪、匹莫齐特只有C级证据，氯硝西泮、加巴喷丁、苯妥英钠、替扎尼定、局部用辣椒素、丙戊酸盐、托吡酯、米索前列醇等治疗CTN和STN证据不足；药物治疗无效者推荐手术治疗（