脓毒症与抗生素应用--刘春峰教授--抗感染课堂20160511.ppt

1,脓毒症与抗生素应用 中国医科大学盛京医院PICU 刘 春 峰,主要内容,脓毒症的认识-重症感染的认识,正常机体对感染的反应是一个复杂的过程：目的是控制病原入侵并使感染控制在局部，同时启动损伤组织的修复。机体的反应总的应该是有利的，在抵御微生物入侵及启动修复中发挥重要作用。当然，反应过度、反应不足对机体都有害。同样在这个过程中也可能会造成机体不同程度的损害，所谓“杀敌1000，自损500” 病死率居高不下与其病理生理、发病机制并未完全阐明有直接关系,感染,病原微生物及产物、机体的有害物质 (PAMPs，DAMPs),机体细胞反应,氧化酶,血小板激活,激肽 补体,凝血病/DIC 血管/器官损害,多脏器衰竭,死亡,内皮损害,内皮损害,凝血系统激活,细胞因子 TNF, IL-1, IL-6,脓毒症病理生理,免疫麻痹（CARS),继发感染、死亡,植物神经,过去的定义：脓毒症是机体针对病原微生物入侵的全身性炎症反应 但按该学说采取的治疗措施并未给脓毒症治疗预后带来根本性变化，目前为止做了79项大的临床研究，其中72项为阴性结果，6项甚至得出有害的结论，仅一项活化蛋白C的试验最初证实有效，但后来又被否定，说明脓毒症的病理生理远比想象的复杂,脓毒症的2个要素,经典：病原微生物主导,病原微生物的载量和毒力越大，炎症反应和组织损伤越重,病原微生物载量及毒力负荷与机体反应强度及细胞组织损害功能障碍成比例 不能仅强调机体的反应而忽略病原的作用，病原的载量及毒力在一定程度上决定了预后，国际上关于重症脓毒症治疗指南很多内容不断在修订，但唯一不变的是以病原微生物清除为目标的治疗，包括抗生素使用和病灶清除，对降低病死率起到关键作用,脓毒症的认识-病原作用,不同病原的病死率,脓毒症病理学的进展,脓毒症是宿主对感染原的复杂反应，这种反应可能被许多内源性因素显著放大，在很多情况下所谓脓毒症或重症感染的器官损伤是单用病原导致的直接破坏不能解释的，内源性反应导致的损伤可能远大于感染直接的损害,Time,Antiinflammatory (endogenous),CARS,SIRS,脓毒症进程中的2个方面-炎症和抗炎,RECOVERY,Insult,van der Poll T, van Deventer SJH. Infect Dis Clin N Am,原来脓毒症的诊断是感染基础上符合SIRS标准2条以上，仅聚焦在过度炎症反应上。然而，SIRS作为脓毒症病理学的标志符遇到了挑战。目前认识到脓毒症不仅有促炎反应，还有抗炎反应的早期激活，与此同时伴有非免疫通路的显著变化，如心血管、神经、自主神经、生物能、体液、代谢及凝血系统，所有这些系统变化都是脓毒症的标志,感染引起的损害包括： 细菌、毒素、代谢产物的直接损害 炎症反应损害（多系统多通路多层面） 超敏反应 ？ 决定预后的因素： 病原的毒力和载量 机体的免疫状态和反应性 治疗干预的合理性,脓毒症定义诊断问题,原有脓毒症定义及诊断标准不能将普通感染与重症感染区别开 目前使用的符合SIRS 两条以上脓毒症诊断标准对临床帮助不大 白细胞、体温及心率的变化提示存在炎症及面临感染或其他损害威胁时的机体反应。SIRS标准不能完全反应失调的危及生命的宿主反应。许多住院病人符合SIRS标准，包括那些没有感染或不良预后的病人（区分效力差），更不适合门急诊病人 澳大利亚及新西兰的调查表明，1/8的入住ICU的重症感染伴有器官衰竭的病人，却达不到SIRS 2条以上标准（同时效度差），尽管这些病人住院时间明显延长并有一定病死率。,6122符合SIRS, 81.6%急诊处理，不需静脉输液，72 h内无再就诊，24h内住ICU仅23例，126（2.06%）住ICU, SIRS指标与30天病死率无关，预测需要重症监护的敏感性很低23.2%，其中体温和矫正心率关系更大。,109663病人感染并有器官功能衰竭（重症脓毒症），87.9%符合SIRS 2 条以上，12.1%不符合,新的定义更新,欧洲危重病学会2014年1月起发起了19个相关组织的特别专家组。这个小组从2014年1月到2015年1月召开4次面对面的会议，并通过邮件联系及投票方式讨论并对相关问题作出决议，基于对脓毒症病理学的进一步加深认识及临床大数据分析，提出了脓毒症及脓毒性休克新的定义及诊断标准，结果发表于2016年JAMA杂志上,Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315(8):801-810.,脓毒症新的定义及诊断标准,脓毒症的新定义 脓毒症定义为针对感染的失调的宿主反应引起的危及生命的器官功能障碍 这个新定义强调感染引发的非稳态宿主反应的重要性，这种反应超出直接感染本身的可能致死性，也强调了及时诊断的必要性,脓毒症：感染+SOFA2,脓毒性休克的定义及诊断标准,脓毒性休克定义 脓毒性休克定义为脓毒症的一种形式，其明显的循环和细胞代谢异常显著增加病死率。2001年专家共识将脓毒性休克定义为“急性循环功能衰竭状态”。本次共识从更广阔的视角鉴别脓毒性休克与单纯的心血管功能障碍，并认识到细胞异常的重要性。专家组成员一致认为，与单纯的脓毒症相比，脓毒性休克病情更为严重，死亡风险更高。 确定脓毒性休克的标准 通过Delphi共识过程及实际病人的测试，最终确定了3个变量：低血压、血乳酸升高及持续血管升压药。低血压及高乳酸合起来应用更能反应细胞损害及心血管功能障碍，被大多数专家接受（72.2%）,附：新的名词和定义,脓毒症是感染引起的失调的宿主反应导致危及生命的器官功能障碍 器官功能障碍可由感染引起的SOFA评分急性改变2分来确定，在不知是否有感染前的器官障碍的情况下，基础SOFA评分设定为0 脓毒性休克定义为脓毒症的一种形式，其明显的循环和细胞代谢异常显著增加病死率 脓毒性休克指脓毒症病人尽管充分的液体复苏仍存在持续的低血压需要用升压药维持平均动脉压在65mmHg以上，血乳酸在2mmol/l以上，符合这一标准临床病死率超过40%,快速SOFA在脓毒症筛查意义,qSOFA:意识；低血压；呼吸增快,治疗策略,早期明确诊断 早期合理使用抗生素和病状清除 早期发现识别重症（低灌注、休克、MODS) 早期干预和脏器功能支持 病情发展到不可逆期则病死率极高（细胞性缺氧、线立体严重功能障碍或坏死、凋亡）,降低病死率,重症脓毒症的治疗指南,严重感染与感染性休克治疗指南 及Pediatric consideration-Surviving sepsis campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock . Intensive Care Med, 2004 , 30: 536 555. Surviving sepsis campaign:International guidelines for management of severe sepsis and septic shock:2008.Crit Care Med 2008,36:296-327. Dellinger R P，Levy MM，Rhodes A，et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock, 2012. Intensive Care Med. DOI 10.1007/s00134-012-2769-8,Kreger BE et al. Am J Med 1980;68:332-43. Meehan TP et al. JAMA 1997;278:2080-4. Opal SM et al. Crit Care Med 1997;25:1115-24. Pittet D et al. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:684-93. Simon D et al. Crit Care Clin 2000;16:215-31.,Courtesy of the National Initiative in Sepsis Education. Copyright 2002 Thomson Advanced Therapeutics Communications (ATC) and Vanderbilt University School of Medicine. All rights reserved.,抗菌素在脓毒症治疗中的作用,预后： 阻断病情的进展,适当的抗生素治疗使病死率下降10%-15%；病死率仍达28%-50%,严重全身性感染(severe sepsis),死亡(death),感染(infection),激活炎症/凝血系统(sepsis),不适当抗菌素治疗： 抗生素未能有效抑制病原（未覆盖或耐药或未到达靶器官） 治疗时机过晚 疗程不够,Ibrahim Chest 2000,挽救生命,在ICU接受起始不适当治疗的重症感染患者的病死率*,起始适当治疗,起始不适当治疗,*病死率指总死亡率或感染相关死亡率 Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394. Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200. Kollef MH et al. Chest 1999; 115:462-474 Kollef MH et al. Chest 1998;113:412-420. Ibrahim EH at al. Chest 2000;118:146-155. Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.,0%,20%,40%,60%,80%,100,%,病死率*,抗生素在脓毒症治疗中地位,重症脓毒症治疗中，抗生素不是万能的 但没有恰当的抗生素治疗是万万不能的 国际上关于重症脓毒症治疗指南很多内容不断在修订，但唯一不变的是以病原微生物清除为目标的治疗，包括抗生素使用和病灶清除，对降低病死率起到关键作用 恰当抗生素：病原评估（感染部位、年龄）最重要、危重度、PK/PD、耐药问题、副作用限制等,抗生素治疗应考虑的因素,抗生素治疗应考虑的因素,抗生素治疗应考虑的因素,抗生素治疗应考虑的因素,抗生素治疗应考虑的因素,抗生素治疗应考虑的因素,抗生素治疗应考虑的因素,细菌耐药是治疗失败的重要因素 抗生素的双刃剑效应,肺炎链球菌等耐药问题日趋严重（ 内酰胺类及大环内酯类） ESBLs-超广谱内酰胺酶 金属酶(碳氢霉烯酶) MDR-多重耐药 不动杆菌及绿脓杆菌耐药及泛耐 阳性球菌如肠球菌、葡萄球菌的耐药（MRSA) “坏孩子”愈来越坏，“好孩子”变成坏孩子（定植变为条件致病） 细菌呈现普遍耐药,Kollef MH. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138.,不适当治疗更容易发生在对抗生素耐药的情况下，而耐药微生物与不适当治疗之间关系密切（改编自Kollef）。,不适当治疗是抗生素耐药造成的吗？,0,5,10,15,20,25,30,35,40,% VAP不适当治疗的比例,肺炎克雷伯氏菌,铜绿假单孢菌,不动杆菌属,其它,金黄色葡萄球菌,G-菌抗生素敏感率,90%/非常好,60%90%/尚可,60%/较差,敏感率/抗菌活性,王辉 等,中华内科杂志,2015,Vol.54.No10,837-845,大肠埃希菌对15种抗菌药物的药敏情况,王辉 等,中华内科杂志,2015,Vol.54.No10,837-845,中国15家教学医院肺炎克雷伯菌敏感性十年变迁（CMSS）,王辉 等,中华内科杂志,2015,Vol.54.No10,837-845,中国ESBL的发生率变迁,*数据来源CARES/CMSS（2003-2014）历年数据,全部肠杆菌科细菌（964株）对美罗培南及亚胺培南的MIC分布情况,王辉 等,中华内科杂志,2015,Vol.54.No10,837-845,碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌 CRE（48株）,王辉 等,中华内科杂志,2015,Vol.54.No10,837-845,中国15家教学医院铜绿假单胞菌敏感性十年变迁（CMSS）,王辉 等,中华内科杂志,2015,Vol.54.No10,837-845,铜绿假单胞菌对11种抗菌药物的药敏情况,王辉 等,中华内科杂志,2015,Vol.54.No10,837-845,中国15家教学医院鲍曼不动杆菌敏感性十年变迁（CMSS）,王辉 等,中华内科杂志,2015,Vol.54.No10,837-845,鲍曼不动杆菌对11种抗菌药物的药敏情况,王辉 等,中华内科杂志,2015,Vol.54.No10,837-845,不同城市MDR鲍曼不动杆菌发生率比较,王辉 等,中华内科杂志,2015,Vol.54.No10,837-845,Prevalence of MRSA in China,798 isolates, 2005, 12 Cities, China,%,Wang H et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2008;62:226-9.,CHINET