多重耐药菌感染防治策略2012.ppt

多重耐药菌感染防治策略,主要内容,概述 耐药肠杆菌的防治对策 耐药非发酵菌防治对策,XDR,PDR,仅1-2种药物敏感（一般指多粘菌素和替加环素）,全耐药（包括多粘菌素和替加环素）,包括药物 当时所能得到的药物 有潜在抗菌活性的药物,Matthew E. Falagas, et al. CID 2008:46(1): 1121-1122,当今世界主要的MDR 、PDR、XDR,1.甲氧西林耐药金葡菌(MRSA) 2.万古霉素耐药肠球菌(VRE) 和金葡菌(VRSA) 3.产超广谱-内酰胺酶(ESBLs) 大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌 4.高产头孢菌素酶的阴沟肠杆菌 5.碳青霉烯类抗生素耐药 铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌 6.碳青霉烯类抗生素耐药 肠杆菌科细菌,超级细菌出现,超级细菌：对大多数临床应用的抗生素具有耐药性的细菌。 目前临床遭遇的超级细菌一般指的是“ESKAPE”,Enterococcus faecium VRE (耐万古霉素肠球菌) Staphylococcus aureus MRSA(耐甲氧西林金葡菌) Klebsiella pneumoniae CRKP(耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌) Acinetobacter baumannii CRAB PDRAB(耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌，泛耐药鲍曼不动杆菌) Pseudomonas aeruginosa CRPA PDRPA(耐碳青霉烯铜绿假单胞菌，泛耐药铜绿假单胞菌) Enterobacter species CRE(耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌),ESKAPE,陈代杰.细菌耐药性21世纪全球关注的热点。2010；31（11）,主要内容,概述 耐药肠杆菌的防治对策 耐药非发酵菌防治对策,肠杆菌科细菌 临床关注的主要-内酰胺酶,超广谱-内酰胺酶(ESBLs) 高产头孢菌素酶(AmpC酶) 极少数菌株产碳青霉烯酶 (碳青霉烯酶KPC),MDR,PDR or XDR？,产ESBLs菌株血行感染死亡率显著增加（Meta分析）,产ESBLs菌株与不产ESBLs菌株血行感染死亡率比较的Meta分析 包括16个研究 产ESBLs菌株菌血症死亡率显著增加 (pooled RR 1.85, 95% CI 1.392.47, P 0.001）,Mortality and delay in effective therapy associated with extended-spectrum b-lactamase production in Enterobacteriaceae bacteraemia: a systematic review and meta-analysis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2007) 60, 913920,2010年14家医院19289株肠杆菌科细菌耐药率（%）,国内ESBLs菌株感染治疗,严重感染的病人：大剂量复合制剂、碳青霉烯类 2. 轻中度的感染：可选择复合制剂 3. 头霉素也可应用，但耐药比国外严重 4. 环丙沙星85%左右耐药；阿米卡星50%左右耐药,碳青霉烯类耐药问题日渐突出,碳青霉烯类抗生素（如亚胺培南、美罗培南、厄他培南等）属于-内酰胺类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌作用强、对多种-内酰胺酶稳定的特点，是产ESBLs（超广谱-内酰胺酶）肠杆菌科细菌感染的一线药物 近年来发现，肠杆菌科细菌可以产生多种-内酰胺酶，水解碳青霉烯，表现为对碳青霉烯类耐药，已经成为全球性公共卫生问题 NDM-1（型新德里金属-内酰胺酶） KPC（肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶） 其他金属-内酰胺酶，如VIM 由于碳青霉烯类抗生素是肠杆菌科细菌相关感染的最后有效药物，因此耐碳青霉烯类菌株的出现使临床抗感染治疗十分困难,Nordmann P, Cuzon G, Naas T. Lancet Infect Dis, 2009;9:228-36. Kumarasamy KK, Toleman MA, Walsh TR, et al. The Lancet Infectious Diseases. 2010;10(9):597-602.,主要内容,概述 耐药肠杆菌的防治对策 耐药非发酵菌防治对策,什么是非发酵菌？,非发酵菌是一大类不能以发酵形式利用葡萄糖的需氧革兰阴性杆菌的统称 非发酵菌并非严格意义上的分类学命名，只是由于该类细菌在生化反应上具有某些共同特征而被沿用至今,侯天文等. 医学综述2002;8:547-548.,常见的非发酵菌有哪些？,汪复，张婴元. 实用抗感染治疗学 2004,假单胞菌属 铜绿假单胞菌,非发酵菌,不动杆菌属 鲍曼不动杆菌,窄食单胞菌属 嗜麦芽窄食单胞菌,伯克霍尔德菌属 洋葱伯克霍尔德菌,产碱杆菌属,黄杆菌属,鲍曼不动杆菌已成为我国院内感染的主要致病菌,2010CHINET耐药监测,中国16家医院HAP流调,中国感染与化疗杂志.2011,11(5):321-329. 刘又宁等，中国16家医院HAP流调,根据2010年中国CHINET细菌耐药性监测网数据显示，我国10省市14家教学医院不动杆菌占临床分离革兰阴性菌的16.11%，仅次于大肠埃希菌与肺炎克雷伯菌,我国16家教学医院HAP致病原耐药调查显示，鲍曼不动杆菌是中国HAP最常见的致病菌,构成比（%）,前三位首要致病菌,前三位首要致病菌,构成比（%）,HAP流调：142株鲍曼不动杆菌的抗生素耐药率,2010年14家医院5523株不动杆菌属细菌的耐药率（%）,除头孢哌酮/舒巴坦、米诺环素外，其余抗菌药的耐药率均50% 亚胺培南和美罗培南的耐药率接近60%,鲍曼不动杆菌感染抗菌治疗的主流方案,鲍曼不动杆菌感染治疗的主流方案应综合考虑感染病原菌的敏感性、感染部位及严重程度、患者病理生理状况和抗菌药物的作用特点,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,亚胺培南和美罗培南对鲍曼不动杆菌的耐药率超过50%,不适合用于可疑不动杆菌感染的经验性单药治疗,除头孢哌酮/舒巴坦、米诺环素和替加环素外，其余抗菌药的耐药率均50% 亚胺培南和美罗培南的耐药率接近60% 卫生部抗菌药物临床应用管理办法中指出，对主要目标细菌耐药率超过50%的抗菌药物，应参照药敏试验结果选用,中国感染与化疗杂志 2011，11（5）：321-329 卫生部2012年抗菌药物临床应用管理办法,2010年14家医院 5523株鲍曼不动杆菌的耐药率,碳青霉烯的使用与鲍曼不动杆菌对碳青霉烯的耐药率增加相关,耐药率（%）,年,DDDs/1000 患者天,Cao J, et al.J Clin Pharmacol. 2012 Feb 2. Epub ahead of print,相关性分析：我国一项研究证实，亚胺培南、美罗培南和总的碳青霉烯应用于鲍曼不动杆菌对亚胺培南耐药正相关(r = 0.818, P =0.007;r = 0.817, P =0.007; r = 0.827, P =0.006).,细菌对碳青霉烯类抗生素耐药的机制包括外膜孔蛋白的丢失，外排泵的激活、青霉素结合蛋白的改变，而最重要的是碳青霉烯酶的产生 D类-内酰胺酶是鲍曼不动杆菌最重要的碳青霉烯酶，在鲍曼不动杆菌中报道的主要是OXA-23、OXA-24、 OXA-51、 OXA-58等 OXA-51组基因是鲍曼不动杆菌染色体天然携带的基因,细菌对碳青霉烯类耐药的最重要机制是产生碳青霉烯酶,周华等.亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯酶和16SrRNA甲基化酶研究.中华流行病学杂志.2009,30(3):269-272. 宋晓萍等.亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯酶基因型研究.国际检验医学杂志,2012；33(10):1191-1192.,鲍曼不动杆菌菌株,鲍曼不动杆菌菌株（n=65） 对亚胺培南耐药菌株（n=24） 检出OXA-23基因（n=21,87.5%）,对亚胺培南耐药菌株,OXA-23基因,未检测出OXA-24、OXA-58基因,我国CRAB流行株中，携带blaOXA-23型碳青霉烯酶基因的比例接近94.2%,周华等.亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯酶和16SrRNA甲基化酶研究.中华流行病学杂志.2009,30(3):269-272. Zhou H, et al.J Clin Microbiol. 2007 Dec;45(12):4054-7.,对国内6省市分离的亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌342株，应用PCR及克隆测序分析碳青霉烯酶基因,碳青霉烯基因检测,百分比(%),322株亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌检测到blaOXA-23型碳青霉烯酶基因，该酶是介导我国鲍曼不动杆菌对亚胺培南耐药最主要的基因型,所有342株菌株菌检测到blaOXA-51组基因，证实该基因为鲍曼不动杆菌天然携带，可以作为鲍曼不动杆菌鉴定,亚胺培南联合舒巴坦对产OXA-23酶CRAB无协同作用,Southeast Asian J Trop Med Public Health Vol 42 No. 4 July 2011,亚胺培南+舒巴坦临床应用于治疗碳青霉烯类抗生素耐药鲍曼不动杆菌的疗效，尚缺乏很好临床研究证实,Lancet Infect Dis 2008;8: 75162,碳青霉烯+舒巴坦疗效缺乏临床研究证实,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,头孢哌酮和舒巴坦对不动杆菌均有抗菌活性,结合位点模式图,从分子机理上解释，头孢哌酮与细胞膜表面的PBP1、PBP3结合，舒巴坦与PBP2结合,头孢哌酮/舒巴坦的抗耐药机制针对孔蛋白(Opr)缺失,头孢哌酮可快速通过铜绿假单胞菌3种外膜通道蛋白，对抗细菌耐药,JCM 25(9):1725-1729,头孢哌酮/舒巴坦有明显协同作用，特别对于鲍曼不动杆菌,头孢哌酮/舒巴坦有明显协同作用,头孢哌酮/舒巴坦联合米诺环素对MDRAb的抑菌率高,百分比(%),中华医院感染学杂志.2008;18(10)：1431-1433,头孢哌酮/舒巴坦联合米诺环素对多重耐药鲍曼不动杆菌的抗菌活性具有协同和相加的作用,评价头孢哌酮舒巴坦与米诺环素联合用药，对110株临床分离的多药耐药鲍氏不动杆菌的体外抗菌效应。 采用棋盘法设计，琼脂稀释法测定不同浓度组合的抗菌药物对110株临床分离的多药耐药鲍氏不动杆菌最低抑菌浓度，并计算部分抑菌浓度(FIC)指数判定联合效应。 结果显示头孢哌酮舒巴坦与米诺环素联用后，其MICs显著降低，FIC指数分布：FIC0.5占53，0.52为0,以头孢哌酮/舒巴坦为主的联合治疗方案（联合米诺环素） 对MDR-Ab所致感染具有明确的临床疗效,耐药率（%）,百分比（%）,一项前瞻、单中心研究，对ICU的99例的MDR-Ab感染的患者进行评估，77例一线应用头咆哌酮/舒巴坦联合米诺环素治疗。疗程13.54.7(825)天。最终疗效评价痊愈26例，显效43例，进步23例，无效7例。但过程中16例调整初始治疗方案，临床总有效率69.7%(69/99)，细菌清除率为49.5%(49/99),石岩等.多药耐药鲍曼不动杆菌感染的重症患者的抗菌治疗及疗效评估.,Pseudomonas aeruginosa Infections,铜绿假单胞菌院内重要条件致病菌！,HAP流调：分离率前两位均的是非发酵菌,本研究82株铜绿假单胞菌的抗生素耐药率,2010年14家医院5080株铜绿假单胞菌耐药率（%）,铜绿假单胞菌感染：治疗原则,首先区别定植和感染 铜绿假单胞菌感染单药/联合治疗的争论还没有结束 缺乏严格的大规模、随机、对照临床实验 下列情况下考虑联合治疗 铜绿假单胞菌肺炎合