联合疗法或高剂量疗法.pptx

,联合疗法或高剂量疗法?,Murat Akova（医学）博士 哈西德佩大学医学院传染病科 土耳其，安卡拉,改善结局和降低耐药风险的抗菌策略,联合抗生素疗法 优化给药剂量 延长输注时间 缩短治疗时间,Falagas M et al. Clin Infect Dis. 2013;56:272 Tumbarello M et al. Clin Infect Dis 2012;55:943 Micek ST et al. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:1742 Lorente L et al. Ann Pharmacother 2006;40:219 Kollef MH, Micek ST. Crit Care Med 2005;33:1845 Bhavnani SM et al. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:3944 Chastre J et al. JAMA 2003;290:2588,联合疗法的合理理由,协同增效 改善重症患者的结局 防止耐药性的产生 扩展抗菌谱来覆盖耐药细菌,Martinez JA, et al. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:3590,产肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌造成的血流感染死亡率的预测指标: 联合疗法的重要性,临床传染病进展访问 2012年7月25日发行,重要文章,Tumbarello M, et al. Clin Infect Dis, 2012;55:943,联合疗法和单药疗法治疗KPC-Kp 感染的比较,联合疗法,单药疗法,存活率%,125名经过充分治疗的患者的卡普兰-迈耶生存评估曲线,天数,CP-Kp感染的治疗结局,联合，含碳青霉烯类,联合， 不含碳青霉烯类,AG 单药,碳青霉烯类单药,替加环素单药,黏菌素单药,不适当的疗法,Tzouvelekis LS, et al. Clin Microbiol Rev 2012;25:682,N=301,失败率 %,治疗方案,碳青霉烯单药疗法的结局,% 失败率,碳青霉烯MIC （g/ml),Tzouvelekis LS, et al. Clin Microbiol Rev 2012;25:682,_,_,总计,与死亡相关的因素,Tumbarello M, et al. Clin Infect Dis, 2012;55:943,产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌菌血症的治疗,205名CP-Kp菌血症患者 163名（79.5%）KPC 或 KPC + VIM 42名（20.5%）VIM 具体疗法 103名联合疗法，2 种活性药物 72名单药疗法 12名未用活性药物 18名在菌血症发生48小时内死亡 28天全因死亡率, 40%,Daikos GL, et al. Antimicrob Agents Chemother 2014;58:2322,CP-Kp菌血症患者的治疗结局,Daikos GL, et al. Antimicrob Agents Chemother 2014;58:2322,死亡率,*,*,* p=.018,卡普兰-迈耶生存评估,Daikos GL, et al. Antimicrob Agents Chemother 2014;58:2322,Combination tx,Monotherapy,联合疗法,单药疗法,累积存活率,BSI发生时间（天）,Daikos GL, et al. Antimicrob Agents Chemother 2014;58:2322,表2. 按治疗方案分类的产碳青霉烯酶 肺炎克雷伯菌血流感染患者的结局,联合疗法 含碳青霉烯疗法 碳青霉烯+替加环素+氨基糖苷 或黏菌素 碳青霉烯+替加环素 碳青霉烯+氨基糖苷 碳青霉烯+黏菌素 不含碳青霉烯疗法 替加环素+氨基糖苷+黏菌素 替加环素+氨基糖苷 替加环素+黏菌素 氨基糖苷+黏菌素 其他 单药疗法 替加环素 黏菌素 氨基糖苷 碳青霉烯 其他 无活性药物,抗菌疗法,患者数量,总计 存活 死亡,死亡率, %,a8名患者感染了泛耐药肺炎克雷伯菌,Daikos GL, et al. Antimicrob Agents Chemother 2014;58:2322,表5. 175名产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌血流感染患者28天全因死亡率相关因素的Cox比例风险模型,变量 HR (95% CI) P,年龄 （每增加1岁） 性别（男/女） 基础疾病严重性 最终致命性/非致命 快速致命/非致命 查尔森合并症指数 脓毒症严重性 严重脓毒症/脓毒症 脓毒性休克/脓毒症 多菌菌血症 是/否 菌血症发生时住院 ICU/非ICU 单药疗法/联合疗法,双碳青霉烯疗法治疗耐黏菌素 CRKP,厄他培南加美罗培南或多尼培南联合疗法能成功治疗耐黏菌素的产KPC肺炎克雷伯菌菌血症 推测厄他培南作为KPC的一种自杀性底物，使得其他碳青霉烯类药物起作用,Giamarellou H, et al. AAC 2013;57:2388 Ceccarelli G, et al. AAC 2013;57:2900 Karaiskos I, et al. ICAAC 2013; abst. K-186,双碳青霉烯疗法治疗CR-KP感染 (n=18),先给予厄他培南 1 g，1小时后给予美罗培南（3 2 g）或多尼培南(0.5 g 3) 临床治疗成功率 7/18（39%） 血流感染（BSI ）43% 肺炎（20%） 腹腔内感染IAI 0% 尿路感染（UTI）（67%） 皮肤及软组织感染（SSSI）（100%） 微生物学治疗成功率79% 死亡率 28%,Cprek JB 60:669,黏菌素-糖肽的协同作用与 多药耐药（MDR）不动杆菌,Gordon NC, et al. AAC 2010;54:5316,Wareham DW, et al. JAC 2011;66:1047,图2. 显示未添加Iso-Sensitest肉汤培养基（对照）和添加黏菌素（1 g/ml）、万古霉素（20 g/ml）或同时添加两者的培养基对流行菌株AB11、AB14、AB16、AB184和AB186影响的时间-杀菌曲线，以活菌菌落计数表示。 符号：，对照；，万古霉素；，黏菌素；，万古霉素+黏菌素,图2. 在含1 mg/L 黏菌素（CST）或含 1 mg/L 黏菌素+20 mg/L 替考拉宁（CST/TEC）情况下采用AB14开展的时间-杀菌试验,黏菌素-糖肽联合疗法治疗革兰氏阴性菌感染重症患者,土耳其、意大利和克罗地亚的5家医院 184名患者经黏菌素治疗 166名是革兰氏阴性杆菌（GNB）感染 感染类型 呼吸机相关性肺炎（VAP） 64.5% 菌血症 19.9%,Petrosillo N, et al. Antimicrob Agents Chemother 2014;58:851-8,感染菌,治疗方式,Petrosillo N, et al. Antimicrob Agents Chemother 2014;58:851-8,单用黏菌素 黏菌素+糖肽 黏菌素+其他抗GN药 黏菌素+糖肽+抗GN药,结局,各组的肾毒性相似 从7%到19% 30天总死亡率 31.3% 多变量分析表明： 不良结局与以下因素相关 较高的查尔森指数（p=0.001，95% CI: 1.07-1.35） MDR鲍曼不动杆菌感染（p=0.006，95% CI: 1.29-4.57） 含糖肽联合疗法治疗5天，具有保护作用（p=0.02，95% CI: 0.21-0.85）,Petrosillo N, et al. Antimicrob Agents Chemother 2014;58:851-8,泛耐药鲍曼不动杆菌（XDR-AB）导致的严重感染的治疗,Duarte-Mangoni E, et al. Clin Infect Dis 2013;57:349,N=210,黏菌素+利福霉素 黏菌素,出院概率,对数秩检验（P=0.56）,风险患者数量,图3. 按治疗组分类的出院概率（卡普兰-迈耶存活曲线）,天数,药物联用与耐药性的发生,一项协同作用抗生素和拮抗作用抗生素组合治疗大肠杆菌的研究,Hegreness M, et al. PNAS 2008;105:13977,协同作用与耐药适应率之间高度相关,协同作用抗生素组合疗法有利于细菌对两种药物都产生耐药性,相关系数：P=0.683,适应率 (1/hr2),拮抗性,协同性,协同程度，S,Abdul-Aziz MH, et al. Sem Resp Crit Care Med 2015;36:136,抗生素的PK/PD,浓度依赖性抗生素（Cmax/MIC)， 如：氨基糖苷类、喹诺酮类,浓度-时间依赖性/无时间依赖性抗生素（AUC/MIC)， 如：喹诺酮类、氨基糖苷类和糖肽类,时间依赖性抗生素（TMIC)， 如：内酰胺类,时间（小时）,ICU患者的PK/PD变化,举例: Cmax时的氨基糖苷类 AUC时的喹诺酮类,Roberts JA, et al. Intensive Care Med; Published online 3.9.2015,血清药物浓度,表观分布容积(Vd)增加,注射后时间,目标(MIC）,药物注射,ICU患者的PK/PD变化,Roberts JA, et al. Intensive Care Med; Published online 3.9.2015,举例: TMIC时的内酰胺类,血清药物浓度,CL增加,注射后时间,药物注射,目标(MIC）,Huttner A, et al. JAC 2015;70:3178,亚胺培南浓度（mg/L),时间（h）,图1. 8名健康受试者（黑色）23和54名重症患者（灰色）被给予单剂量0.5g亚胺培南后的整个给药间隔内的平均（SD）血清亚胺培南浓度,DALI：确定ICU患者的抗生素水平,10个国家68家医院的384名患者 10种内酰胺类抗生素药物，包括美罗培南 共计治疗了248名感染患者 16%没有达到 50% TMIC 32%不太可能获得阳性结局 阳性结局与提高50%和100% TMIC相关,Roberts JA, et al. Clin Infect Dis 2014;58:1072,重症患者PK/PD目标值的获得,获得百分数,Roberts JA, et al. Clin Infect Dis 2014;58:1072,模拟计算美罗培南获得50%（TMIC）目标的概率,Daikos 17:1135,概率（%）,高剂量替加环素治疗MDR（多药耐药性）感染,2009-2012年治疗了100名患者 56名患者采用标准剂量（SD ）（2 X 50 mg/d） 44名患者采用高剂量（HD ）（2 X 100 mg/d） 基础疾病 呼吸机相关性肺炎（VAP ） (63%) 腹腔内感染（IAI）(23%) 初次血流感染（BSI ） (7%) 复杂性皮肤及软组织感染（cSSTI ）(7%),De Pascale G, et al. Crit Care 2014;18:R90,结果与结局,分离了121株病原菌 其中79株是CRAB和CRKp 所有不动杆菌的blaOXA-58 或blaOXA-23呈阳性 所有肺炎克雷伯菌的blaKPC-3呈阳性 不良事件和退出率之间没有差异 VAP组 （30 SD，33 HD）的独立预测因子： HD替加环素，存活 高SOFA评分和不足量抗生素，失败,De Pascale G, et al. Crit Care 2014;18:R90,替加环素治疗CRE感染的荟萃分析,Ni W, et al. Medicine 2016;95:e3126,研究数量 （患者数量）,相较于对照组的替加环素治疗的死亡率或（95% CI）；P,变量,按研究设计分 回溯性 前瞻性 按死亡类型分 30天 14天 感染相关 院内 按病原菌分 产碳青霉烯酶肠杆菌 耐碳青霉烯肠杆菌 按感染类型