课件：中南大学儿科学CentralSouthUniversity原发性免疫缺陷病.ppt

原发性免疫缺陷病 Primary immunodeficiency, PID,原发性免疫缺陷病 Primary immunodeficiency, PID,目的要求 Objective,概述 Summary,免疫系统immunity system,小儿免疫系统发育特点,PID分类,PID共同临床表现,PID诊断,PID治疗,目的要求 Objective,熟悉 PID的分类及治疗原则 掌握 PID临床表现和实验室检查方法,概述 Summary,免疫缺陷病(immunodeficiency,ID)是指因免疫细胞（淋巴细胞、吞噬细胞和中性粒细胞）和免疫分子（可溶性因子白细胞介素、补体和免疫球蛋白和细胞膜表面分子）发生缺陷引起的机体抗感染免疫功能低下的一组临床综合症。免疫缺陷可为遗传性，即相关基因突变或缺失所致，称为原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency, PID）;也可为出生后环境因素影响免疫系统，如感染、营养紊乱和某些疾病所致，称为继发性免疫缺陷病（secondary immunodeficiency,SID）；因其程度较轻，又称为免疫功能低下（immuno-compromise ）。由人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）感染所致者，称为获得性免疫缺陷综合症（acquired immunodeficiency syndrome, AIDS）。,免疫系统,免疫系统由免疫器官、免疫细胞和免疫分子组成 1. 免疫器官 中枢免疫器官（胸腺、骨髓） 周围免疫器官（脾脏、全身淋巴结、粘膜淋巴 组织 ） 2. 免疫细胞 造血干细胞、淋巴细胞、单核吞噬细胞、粒细 胞、红细胞、肥大细胞、血小板 3. 免疫分子 细胞膜分子（HLA 、TCR 、BCR 、CD等） 可溶性分子（免疫球蛋白、补体、细胞因子） 趋化因子（粘附分子及其受体）,SC,SL,SL,ProB,PreB,PT,CD4+,TH1,TH2,T,CD8+,B,plasma,B,CFU,RBC,Plet,PMN,M,BM,?,THYRUM,CD3+,Epi,CTL,IFN- IL-2,IL4、5、6、8、,9、10、13,IgM,IgM,IgG,plasma,IgG,B,IgA,plasma,IgA,B,IgE,plasma,IgE,小儿免疫系统发育特点,1. 单核/巨噬细胞（MC/M） 新生儿M 数量与成人无差别、INF-、INF- 、补体水平低下，影响 M的吞噬和杀菌功能 2. 中性粒细胞（PMN） 胚胎34周PMN趋化、吞噬和杀菌功能基本成熟，生后头2周上述功能暂时性低下，与缺氧、脑损伤、母体高血压有关。补体水平低下，缺乏趋化因子，导致中性粒细胞功能不足。 3. T细胞及细胞因子 出生时T细胞自身发育已完善，CD4/CD8比例高，CTL活性不足，易感染，TH2 细胞功能相对亢进，易患过敏性疾病。2岁后CD8 T细胞水平接近成人，小于胎龄儿及早产儿T细胞数量少。 TH1/ TH2 水平低，3岁时接近成人水平。,小儿免疫系统发育特点,4. B细胞及抗体 B细胞功能在胚胎期已成熟，但需抗原与T细胞的多种信号辅助刺激，新生儿B细胞产生抗体能力差，有效的IgG抗体生后3个月才出现。婴儿期各类Ig产生能力均不足，随年龄增长渐达成人水平。 （1）IgG 唯一通过胎盘的Ig类别，足月新生儿IgG高于母体510婴儿1012个月，IgG均为自身产生，810岁达成人水平。 （2）IgM 母亲IgM不通过胎盘，出生时脐血IgM水平低，若脐血IgM水平升高，提示宫内感染，生后34个月，IgM水平达成人水平50，13岁时，达成人水平75，婴儿期低IgM血症易患革兰氏阴性菌感染。,小儿免疫系统发育特点,4. B细胞及抗体 （3）IgA 脐血IgA水平升高，提示宫内感染，1岁时血IgA浓度为成人的20，12岁才达成人水平。分泌型IgA可从母乳中获取。婴儿分泌型IgA低下，易患呼吸道、消化道、尿路感染。 （4）IgD和IgE 新生儿血清中IgD和IgE极少，生后可从母乳中获取部分IgE，自身合成能力也不弱。 5. 补体系统 新生儿各补体成分低于成人，生后612个月补体浓度和活性接近成人。 6. 其他免疫分子 血浆甘露聚糖结合蛋白（MBP）水平比成人低，未成熟儿生后1020周，才达足月新生儿水平。,PID分类、病因及临床特征,分类 （1） 特异性免疫缺陷病（联合免疫缺陷病，抗体缺陷为主的免疫缺陷病，T细胞缺陷为主的免疫缺陷病，伴有其他特征的免疫缺陷病） （2）免疫缺陷合并其他先天性疾病 （3）补体缺陷病 （4）吞噬细胞缺陷病,PID分类、病因及临床特征,50%,20%,10%,18%,2%,抗体缺陷,T细胞/B细胞联合缺陷,T细胞缺陷,吞噬细胞缺陷,补体缺陷,PID分类、病因及临床特征,（一）联合免疫缺陷病 T和B细胞均有明显缺陷，细胞免疫和抗体均有缺陷，外周血淋巴细胞减少，以T细胞为明显，婴儿期致死性感染 1. 严重联合免疫缺陷病 (severe combined immunodeficiency, SCID) （1）T细胞缺陷，B细胞正常 (T-B+SCID), 以X连锁最常见，病因定位于Xq13.1，IL-2，IL-4， IL-7， IL-9， IL-15共有受体 链基因突变所致。生后不久即发生严重的细菌和病毒感染，多数病例于婴儿期死亡。 （2）T和B细胞均缺如 (T-B-SCID)：均为常染色体隐性遗传。 重组活化基因 (RAG-1/-2) 缺陷 腺苷脱氨酶 (ADA) 网状发育不良,PID分类、病因及临床特征,先天性免疫缺陷的婴儿在玻璃保护罩內，等待从美国志愿捐献者的骨髓。,PID分类、病因及临床特征,（二）抗体缺陷为主的免疫缺陷病 可能是B细胞本身发育障碍，也可是正常B细胞不能接受有缺陷的T辅助细胞的协同信号刺激所致，主要临床表现是化脓性感染。 1. X连锁无丙种球蛋白血症 X-linked agammaglobulinaemia,XLA） Xq12.3-22的Bruton 酪氨酸激酶（btk） 基因缺失或突变，使B细胞发育受阻于原B细胞，极少成熟B细胞（CD20+,CD19+,SIg+B细胞少于2）。IgM、IgG、IgA均明显下降或缺如。凡男孩低Ig血症者均应进行btk基因筛查。多数患儿生后612个月发生反复化脓性感染。终身IVIG治疗本病有效，骨髓移植可能有效。,PID分类、病因及临床特征,性联低丙种球蛋白血症 1952年由Bruton报道，故亦称Bruton低丙种球蛋白血症，为最常见的先天性B细胞免疫缺陷病。,PID分类、病因及临床特征,（二）抗体缺陷为主的免疫缺陷病 2. 常见变异型免疫缺陷病（common variable immunode-ficiency,CVID） 为一组病因不明，遗传方式不定，表现为Ig缺如的综合症，常见年长儿和青年人发病，反复呼吸道感染，胃肠道感染，肠病毒性脑膜炎。部分病人淋巴结肿大，脾大，恶性肿瘤和自身免疫性疾病发生率很高。患儿血清IgG、A 显著低下。 3. IgA缺陷（IgA deficiency）是较为常见的PID，发病率：白种人1/5001500，日本人1/18500，中国人1/500010000。发病机制不明，轻症可无症状，多数人能活到壮年或老年，部分人IgA可逐渐升至正常水平，反复呼吸道感染，肠道，泌尿道感染，哮喘和肠吸收不良发生率高，男女均可发病。应避免使用丙种球蛋白。,PID分类、病因及临床特征,（二）抗体缺陷为主的免疫缺陷病 4. 婴儿暂时性低丙种球蛋白血症 （infants trensient hypogammaglobulinemia） 因不能及时产生IgG，故血清IgG水平持续低下，约3岁后才逐渐回升 ，其机理不明。 （三）以T细胞为主的免疫缺陷病 新近发现，病因学尚不清楚。 1. CD4+T 细胞缺陷。 2. CD7+T 细胞缺陷。 3. IL-2缺陷 等等，易患隐球菌脑膜炎，念珠菌感染。,PID分类、病因及临床特征,（四）伴有其他特征的免疫缺陷病 1. 湿症血小板减少伴免疫缺陷 （Wiskott-Aldrich syndrome,WAS） X染色体短臂的WAS蛋白（WAS）基因突变是本病的病因。淋巴瘤 和自身免疫性血管炎发生率高，淋巴细胞减少，多数患儿在3岁左右因严重出血和感染死亡。 2. 胸腺发育不全综合症（DiGeorge syndrome） 8090%的病例伴有染 色体22q11-trr缺失，引起心脏畸形（cardiac abnormalitis）、面部 异常（abnormal facies）、胸腺发育不良（thymic hypoplasia）、 腭裂（cleft palate）、低钙血症（hypocalcemia）,故称CATCH22。骨髓和胸腺移植已有成功报告。,PID分类、病因及临床特征,Wiskott-Aldrich 综合症 为性联隐性遗传缺陷病。以湿疹、血小板减少和感染（有荚膜化脓菌为主）三联症为特点。,PID分类、病因及临床特征,DiGeoge综合症 （先天性胸腺发育不良） 先天性选择性T细胞缺陷是妊娠早期第三、四咽囊发育障碍，致使胸腺、甲状旁腺、主动脉弓、唇和耳等发育不良。因T细胞不能成熟而致细胞免疫缺陷、低血钙，肌肉颤搐，大血管和面部畸形等。,PID分类、病因及临床特征,（五）吞噬细胞数量和功能缺陷 1. 严重先天性中性粒细胞减少症（SCN,Kostmann综合症） 2. 慢性肉芽肿病（chronic grannlomatous,CGD) （六）补体缺陷（complement deficiency） 反复感染、风湿性疾病、补体上游成分C1C4缺陷，易发生反复化脓性感染；下游成分C5C9缺陷易发生革兰氏阴性感染，尤其是奈瑟氏菌感染。上游成分缺乏伴风湿性疾病几率远高于下游成分缺乏。,原发性免疫缺陷病的共同临床表现,（一）反复和慢性感染 1. 感染发生的年龄 40% 1 岁以内，40% 15岁，15% 616岁，5%成人 2. 感染的部位 呼吸道最常见，其次胃肠道、皮肤、全身感染 3. 感染的病原体 抗体缺陷，易发生化脓性感染；T细胞缺陷，易发生病毒、结核、沙门氏菌、霉菌、原虫感染；补体缺乏，易发生奈瑟菌感染；中性粒细胞缺陷，病原体常为金黄色葡萄球菌 4. 感染的过程 反复发作，迁延不愈，治疗效果欠佳,原发性免疫缺陷病的共同临床表现,（二）肿瘤和自身免疫性疾病 淋巴瘤最常见，淋巴细胞白血病，以及其他肿瘤 自身免疫性疾病常见溶血性贫血，血小板减少性紫癜，系统性血管炎，系统性红斑狼疮，皮肌炎，免疫复合物性肾炎，型糖尿病，免疫性甲状腺功能低下和关节炎。,原发性免疫缺陷病的诊断,（一）病史 1. 过去史 2. 家族史 （二）体格检查 （三）实验室检查 1. 初筛实验 2. 进一步检查 3. 特殊或研究性试验,免疫缺陷病的实验室检查(1),初筛试验 进一步检查 特殊/研究性试验 B细胞缺陷 IgG、M、A水平 细胞计数(CD19或CD20) 进一步B细胞表型分析 同族凝激素 IgG亚类水平 淋巴结活检 嗜异凝集素 IgD和IgE水平 抗体反应( x174, KLH) 抗链球菌溶血素 抗体反应(破伤风、白喉、体内Ig半衰期 O抗体 白喉、风疹、流感菌疫苗 体外Ig合成 分泌型IgA水平 伤寒、肺炎球菌疫苗 ) B细胞活化增殖功能 侧位X线咽部腺样体影 基因突变分析,初筛试验 进一步检查 特殊/研究性试验 T细胞缺陷 外周淋巴细胞计数及形态 T细胞亚群计数 进一步T细胞表型 分析,细胞因子及 胸部X片胸腺影 (CD3、CD4、CD8) 其受体测定, (如 迟发皮肤过敏试验 丝裂原增值反应或 IL-2，IFN-， (腮腺炎、念珠菌、破伤 混合淋巴细胞培养， TNF-) 风类毒素、毛霉菌素、 HLA配型 细胞毒功能 结核菌素或衍生物) 染色体分析 (NK, CTL, ADCC) 酶测定: ADA，PNP 皮肤，胸腺活检，胸腺 素测定，细胞活化增殖 功能，基因突变分析,免疫缺陷病的实验室检查(2),初筛试验 进一步检查 特殊/研究性试验 吞噬细胞 计数 化学发光试验 粘附分子测定 WBC及形态学 WBC动力观察 (CD11b/CD8，选 NBT试验 特殊形态学和趋化性 择素配体) IgE水平 吞噬功能测定 变形性、粘附和凝 杀菌功能测定 集功能测定 氧化代谢功能测定 酶测定(MPO,G6PD， NADPH氧化酶) 基因突变分析,免疫缺陷病的实验室检查(3),初筛试验 进一步检查 特殊/研究性试验 补体缺陷 CH50 活性 调理素测定 补体旁路测定 C3水平 各种补体成分测定 补体功能测定 C4水平 补体活化成分测定 (趋化因子,免疫粘附) (C3a，C4a，C4d，C5a) 同种异体分析,免疫缺