课件：恩度卫星会演讲幻灯.ppt

恩度在实体瘤治疗中的应用,谢伟敏 博士 副教授 胡晓桦 教授,广西医科大学附属肿瘤医院 化疗一科,恩度治疗实体瘤的实验研究,恩度与 Endostatin,内皮抑素(Endostatin) 细胞外基质成分胶原 的羧基末端水解产生的片断,含有184个氨基酸，分子量为20 KD。 恩度TM(Endostar) 在 Endostatin母体上添加了9个氨基酸的新型 Endostatin ，使该蛋白的稳定性、生物活性、纯度及产量均显著增加。,恩度的作用机制,Endostatin/恩度的作用机制,对恩度TM(Endostar) 的抗肿瘤机制 目前主要还是使用内皮抑素(Endostatin) 原有的研究结果。,Endostatin/恩度的作用机制,抗肿瘤机制,尚未完全明确,大致如下： 1. 直接与血管内皮细胞受体结合抑制内皮细胞的增生 2. 与肝素样的硫酸蛋白结合，抑制血管生成 3. 抑制VEGF等血管生长因子，从而抑制内皮细胞的 增殖与肿瘤的生长 4. 抑制抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-x1, 促使血管内皮细胞凋亡,Endostatin的作用机制,Judah Folkman. Exp Cell Res,2006,312(5):594-607.,Endostatin的作用机制,Endostatin下调体内一系列促血管生成因子，上调血管生成抑制因子，过程涉及数百个基因通路（pathway）。而且仅抑制病理性血管生成，而对伤口愈合几乎没有影响。,Judah Folkman. Exp Cell Res,2006,312(5):594-607.,Mundhenke C,et al. Clin Cancer Res, 2001,7:336674.,Endostatin的作用机制,Endostatin 竞争性作用于 VEGF 的受体 KDR/Flk-1 阻断VEGF与内皮细胞之间的信号传导 抑制VEGF 的作用,Kim YM, et al. JBC, 2002, 277(31):27872-9.,Endostatin治疗实体瘤的实验研究,Endostatin 是一个极广谱的抗血管生成活性物质。目前已有100多篇的研究证实Endostatin对至少15种小鼠的人类肿瘤移植瘤有显著的抗肿瘤活性。,Judah Folkman. Exp Cell Res,2006,312(5):594-607.,Endostatin治疗实体瘤的实验研究,Endostatin对多种人类肿瘤的小鼠移植瘤有显著抑制作用，包括： 喉鳞癌，头颈部鳞癌，非小细胞肺癌，乳腺癌，胶质母细胞瘤，前列腺癌，神经母细胞瘤，睾丸癌，肾细胞癌，卡波西肉瘤，膀胱癌，NHL，胰腺癌，肝癌等。,Judah Folkman. Exp Cell Res,2006,312(5):594-607.,Endostatin治疗实体瘤的实验研究,Endostatin单药治疗实体瘤的实验研究,Endostatin治疗实体瘤的实验研究,Schmidt等将人脑瘤细胞株（U87）种植于裸鼠脑室内，之后给裸鼠注射Endostatin 2mg/kg/天，连续3周。结果74%裸鼠的肿瘤显著缩小，同时微血管密度降低33.5%，肿瘤细胞凋亡较对照组增加3倍，生存期显著延长。,N.O. Schmidt,et al.Cancer Res,2004,10:1255-62.,Endostatin治疗实体瘤的实验研究,.,使用经病毒转染的Endostatin治疗肝癌裸鼠模型，肿瘤抑制率为46.5%，显著高于对照组，而肿瘤体积也显著小于对照组。,Endostatin治疗实体瘤的实验研究,.,血管内皮抑素对小鼠HAC肝癌细胞皮下移植模型具有显著抑瘤作用，并显著降低MVD 和 VEGF的阳性率。,Endostatin治疗实体瘤的实验研究,.,在转移性鼻咽癌裸鼠模型中，Endostatin显著延长裸鼠的生存率；显著增加肿瘤的凋亡指数和微血管的形成，但对正常肝组织无显著影响。,Endostatin治疗实体瘤的实验研究,Endostatin联合应用的实验研究,Endostatin治疗实体瘤的实验研究,Endostatin与抗VEGF因子有显著协同抗肿瘤作用，能显著延长人卵巢癌裸鼠模型的生存期，显著减少腹水体积和腹水中VEGF的水平，增加肿瘤细胞的凋亡。,Endostatin治疗实体瘤的实验研究,Endostatin和EGFR拮抗剂分别作用于肿瘤血管和肿瘤细胞，两者联合能显著增强抗肿瘤效应，完全抑制人头颈部鳞癌移植小鼠模型的肿瘤灶的血管生成。,Endostatin治疗实体瘤的实验研究,Endostatin能显著延迟小鼠的人结直肠癌移植肿瘤的形成，显著抑制内皮细胞的迁移和增殖及抑制血管的生成。而当与放疗联合时，这种抑制效应更加显著。,Endostatin治疗实体瘤的实验研究,在小鼠NHL模型中，在应用CTX或美罗华后，序贯使用Endostatin可以使肿瘤一直处于缓解状态，且无明显毒性反应，而CTX或美罗华均无法长时间控制肿瘤。研究认为，在化疗后续贯Endostatin是治疗高危NHL的一种有效途径。,Endostatin治疗实体瘤的实验研究,Abraham D,et al. Low dose carboplatin combined with angiostatic agents prevents metastasis in human testicular germ cell tumor xenografts. J Urol,2003,170(4 Pt 1):1388-93.,研究发现，Endostatin与卡铂联合或与血小板反应蛋白-1联合，不但可以明显抑制睾丸生殖细胞小鼠模型的原发灶，还预防转移灶的发生。,Endostatin治疗实体瘤的实验研究,1。高效、广谱的抗血管生成物质 作用靶点内皮细胞/区别于抗VEGF等 涉及基因数百个 作用谱：显著抑制超过15种人类肿瘤 作用机制仍待研究,Judah Folkman. Antiangiogenesis in cancer therapy-endostatin and its mechanisms of action. Exp Cell Res, 2006,312(5):594-607.,目前实验研究结果表明 Endostatin,Endostatin治疗实体瘤的实验研究,2。与其他血管抑制剂显著协同作用 3。化疗增敏剂，降低耐药 3。放疗的增敏剂,Judah Folkman. Antiangiogenesis in cancer therapy-endostatin and its mechanisms of action. Exp Cell Res,2006,312(5):594-607.,Endostatin/恩度 治疗实体瘤的临床研究,Endostatin/恩度治疗实体瘤的临床研究,有关的文献报道 除了NSCLC 在其他肿瘤。很少,Endostatin I期临床研究,1999年开始,Endostatin I期临床研究,1999年开始,Endostatin I期临床研究,I期临床研究:1999-2001 4个研究组共计入组94例晚期、复治肿瘤病例 无CR或PR，3例获MR（黑色素瘤、滑膜细胞癌、 胰腺神经内分泌癌） 毒性反应轻微，耐受性好。,Herbst R, et al. Phase I study of recombinant human endostatin in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol,2002,20:3792-3803. Hansma A, et al.Recombinant human endostatin administered as a 28-day continuous intravenous infusion, followed by daily subcutaneous injections: A phase I and pharmacokinetic study in patients with advanced cancer. Ann Oncol, 2005,16:1695-1701.,Endostatin II期临床研究,2002-2005年进行II期临床研究,Endostatin II期临床研究,起始剂量60mg/m2,皮下注射,Bid, X6w; 目的使血药浓度达到300ng/mL 否则, 增大剂量, 直至90mg/m2,Endostatin II期临床研究,共计入组晚期神经内分泌肿瘤20例（47%） 类癌22例（53%） 肿瘤分化：分化好90%，分化差10% 可评价疗效的40例中 CR+PR=0, SD32例（80%）中位无进展时间10.8M PD8例（20%）,Endostatin II期临床研究,毒性反应较轻，耐受性好,Endostatin II期临床研究,I期和II期临床研究效果不佳 EntreMed公司无法生产出足够进行期 临床试验的Endostatin,2005.2 临床试验中止,Endostatin 退出历史舞台？,Endostatin/恩度治疗实体瘤的临床研究,Endostatin/恩度治疗实体瘤的临床研究,2001年7月2002年3月 恩度 I 期临床试验 2002年3月2003年3月 恩度 II 期临床试验(NSCLC) 2003年4月2004年7月 恩度 III 期临床试验(NSCLC),恩度 I 期 临 床 试 验,恩度期 临 床 试 验,恩度治疗实体瘤的临床研究,试验表明：恩度单次静脉滴(30-210 mg/m2)和连续静脉滴注(7.5-30mg/m2) 28 天对人体是安全的。单次静脉滴210 mg/m2 、连续静脉滴注30mg/m2 14天未观察到DLT，未达到MTD。 不良反应：偶发室性期前收缩、阵发性头晕、头痛、疲劳、胸闷、心悸、腹泻、发热、皮疹等。 推荐临床使用剂量为7.5mg/m2或15mg/m2,杨林, 王金万等. 重组人血管内皮抑制素期临床研究. 中国新药杂志,2004,13(6):54853.,恩度II期临床试验,II 期 临 床 试 验,第一部分：单药 比较 YH-16 7.5mg/m2、15mg/m2 两个剂量组的疗效及安全性，探索常规临床给药剂量。 第二部分：联合化疗方案 NP 探索 YH-16 联合化疗方案 NP 治疗 NSCLC 的疗效及安全性。,恩度期临床试验,结论: YH-16 单药应用有一定的抗肿瘤作用， 联合NP方案对NSCLC有较好疗效。 7.5 mg/m2 和 15 mg/m2 两个剂量组疗效及安全性方面均无明显差异，推荐7.5 mg/m2 作为临床常规剂量，进一步探索合适的给药方法并观察疗效。,恩度期临床试验,YH216 与NP方案联合,能明显提高晚期NSCLC的RR及中位TTP,且安全性较好,具有较好的临床应用前景。,恩度与化疗联合治疗多种晚期 恶性肿瘤的临床观察,刘秀峰 秦叔逵 王 琳 钱 军 陈映霞 何泽明,南京解放军八一医院全军肿瘤中心内科,恩度治疗实体瘤的临床研究,恩度治疗实体瘤的临床研究,前瞻性观察分子靶向抗肿瘤新药重组人血管内皮抑素注射液（YH-16, 恩度）联合化疗治疗多种晚期恶性肿瘤的有效性和安全性.,研究目的,恩度治疗实体瘤的临床研究,病例资料,恩度治疗实体瘤的临床研究,全组病例均采用恩度+常规化疗药物联合治疗 恩度：7.5mg/m2， d1-14 同时，给予既往未使用的或与既往治疗无交叉耐药的化疗药物 联合GEM为主方案的13例 联合Doc 为主方案的4例 FOLFOX4方案的3例 FOLFIRI方案的3例 联合Alimta为主方案的3例 联合HCPT为主方案的3例 NP方案2例 联合Taxel为主方案的1例 联合其它方案的共4例,恩度治疗实体瘤的临床研究,每21天为一周期。治疗1周期后即评价毒性， 2周期后评价疗效, 对于SD及有效的病例继续 应用该方案至4 6周期。,NSCLC：PR 1例,SD 4例,PD 2例 非NSCLC：PR 3例,SD 13例,PD 7例,PR 4例，SD 17例，PD 9例 RR：13.3%（4/30） DCR：70.0% (21/30),恩度治疗实体瘤的临床研究,恩度联合化疗不仅对NSCLC有效 对于其他恶性肿瘤也具有一定疗效 值得进一步研究证实,我们正在进行的临床研究,恩度与Gemcitabine联合方案在中晚期肝癌 和胆管癌中的应用,目的：观察Gemcitabine+UFT+恩度方案治疗 中晚期原发性肝癌和胆管癌的效果和毒性 反应。,主要指标：OS 次要指标：RR, TTP, DCR,药物的安全 性,临床症状缓解率,我们正在进行的临床研究,治疗组Gemcitabine+UFT+恩度 对照组Gemcitabine+UFT,无法手术切除或介入治疗的中晚期原发性肝癌和胆管癌病例；PS 0-1；预计生存期3.0m； 无化疗禁忌症；有可评价病灶；知情同意等。,病例入组,治疗方案,GEM