课件：无症状HUA是否需要治疗.pptx

,第二军医大学附属长海医院 风湿免疫科,无症状高尿酸血症 是否需要治疗？,目 录,什么是无症状高尿酸血症？,国际上将高尿酸血症（HUA）的诊断标准定义为： 血尿酸水平 男性420 mol/L（7 mg/dl） 女性357 mol/L（6 mg/dl） 无痛风发作的HUA称为无症状HUA。,高尿酸形成原因,多基因遗传变异，以肾小管排泄尿酸减少为主 Down综合征（Down syndrome) 药物：小剂量阿司匹林，利尿剂，环孢素 代谢性疾病：糖尿病酮症，乳酸中毒，甲减/甲亢 呼吸性酸中毒，妊高症,遗传性酶缺陷 饮食： 造血组织疾病：骨髓增生性疾病，溶贫 系统性疾病：银屑病 药物：细胞毒药物等,排泄减少（90%）,产生过多（10%）,高尿酸血症的危害,大量的研究证实： HUA与是代谢综合征（MS）:2型糖尿病、高血压、心血管疾病、慢性肾病、痛风发生发展的独立危险因素,The American Journal of Medicine, Vol 125, No 7, July 2012：679-687,美国2007-2008年全国健康营养调查结果,*Multifarious Articles,HUA与多个靶器官的损害密切相关,痛风只是HUA的冰山一角,痛风是高尿酸血症长期发展到一种临床表现 有研究表明，即使是没有痛风发作，36%无症状HUA在B超下可见关节内痛风石形成,为何一定要等到痛风了才治疗？ 其实痛风只是冰山一角，痛风以外的无症状高尿酸血症的危害虽然无临床显著症状，但危害性更大,正常情况下血液中尿酸盐饱和度为398mol/L（6.7mg/dl），超过这个浓度就有可能形成结晶,HUA造成胰岛素抵抗的机理（IR）,尿酸,全身性影响,直接细胞影响,脂肪细胞 促炎反应 脂联素,NO介导血管收缩 骨骼肌血糖吸收受损,胰岛素抵抗（IR）,Endocrine Reviews.2009;30(1):96-116,尿酸可能通过两种途径对胰岛素抵抗产生影响 一是减少NO介导的血管吸收从而使血糖吸收受损 二是直接升高氧分压造成促炎反应导致IR,对6339例（男2026，女4313）健康体检人群观察显示： 血尿酸水平不仅与胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）存在显著相关（相关系数0.16，P0.0001），同时随血尿酸升高，代谢综合征发生率也增加,Arterioscler Thromb Vasc Biol,2005,25:1038-1044,IR,MS,高尿酸血症加重胰岛素抵抗,随访病例数：2310例 时间：6年 随访结果： 基线血尿酸水平398mol/L者远期糖耐量异常和2型糖尿病的发病危险比280mol/L者增加78%,Eur J Epidemiol. 2003;18(6):523-30,高尿酸血症与糖尿病发病相关,高尿酸血症可加重氧化应激反应 显著降低周围神经传导速度 促进2型糖尿病患者周围神经病变,ehinJoiabetesMellitus,November2012,V。,14,SuPPlement,高尿酸组,尿酸正常组,HUA促进2型糖尿病周围神经病变,涉及2280例健康男性，持续21年的前瞻性研究发现，SUA416mol/L人群,发生高血压风险与SUA297mol/L人群相比，增加63%,Hypertension. 2006;48:1031-1036 N Engl J Med. 2008 October 23; 359(17): 18111821,血尿酸水平越高，血压风险越大,高尿酸血症和血脂异常密切相关,对1062例2型糖尿病患者（男395，女631）进行的调查显示，尿酸水平独立于生活方式等因素，是2型糖尿病患者发生动脉粥样硬化的独立危险因素。患者的TG浓度随着尿酸水平升高而增加,Cardiovascular Diabetology 2011, 10:72,*浓度为取对数后结果,Pascual-Figal等发现急性心力衰竭患者血尿酸水平： Anker等评价尿酸在慢性心力衰竭时的价值，发现：,男7.2mg/dl(432mol/l)、 女7.0mg/dl(420mol/l)与预后不良独立相关。,HUA与心力衰竭,Eur J Heart Fail,2007,9;437-439 Int J Cardiol,2007,115:156-158,血尿酸570umo/l(9.5mg/dl)是慢性心力衰竭患者独立预后不良指标。,Kaplan-Meier Survival for 148 Patients With CHF,Circulation Journal Vol.70, August 2006,高尿酸血症是急、慢性心力衰竭死亡的独立预测指标,HUA增加缺血性卒中的发生率,Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research) 2009 Vol. 61, No. 7, 2009, pp 885892,卒中发生率 男性：RR=1.42，95%CI 0.94-1.90 女性：RR=1.42，95%CI 1.19-1.80 总体：RR=1.47，95%CI 1.19-1.76,美国第一次全国健康与营养调查 (NHANES I，1971-1975）和随访研究 (1976-1992) 的患者进行交叉对照分析 (共5926例，年龄25-74岁) 显示： 尿酸是全病因死亡和冠心病死亡的独立危险因素， 血尿酸每升高1mg/dL，心血管死亡率和缺血性心脏病死亡率： 男性增加9% 女性增加26%,美国第三次全国健康与营养调查 （NHANES III）： 血尿酸6mg/dL是冠心病的独立危险因素 血尿酸7mg/dL是脑卒中的独立危险因素,JAMA. 2000;283(18):2404-2410 ;Cardiol Today,1999,2:15,HUA是全病因死亡和冠心病死亡的独立危险因素,高尿酸控制不佳,并发症风险显著增加,一项针对痛风患者进行了6-7年的随访调查发现，血尿酸控制不佳患者长期高于6mg/dl（360 mol/L），高血压、糖尿病，心血管疾病和尿路结石等风险显著增加,Joo K, et al，Uric Acid Lowering Therapy and Gout，J Korean Med Sci 2014; 29: 657-661,2002年日本痛风尿酸代谢协会在全球第一个提出： 对无症状HUA应根据心血管危险因素或并存的心血管疾病给予分层治疗。,控制HUA，药物干预治疗必不可少,日本高尿酸血症、痛风治疗指南（2011） 台湾痛风与高尿酸血症2013诊治指引 中国无症状高尿酸血症合并心血管疾病专家共识（2010） 中国高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识（2013内分泌）,HUA的治疗路径,中华内分泌代谢杂志2013 年11 月第29 卷第11 期摇 Chin J Endocrinol Metab, November 2013, Vol. 29, No. 11,*合并慢性肾病患者需控制在更低水平,降尿酸药物治疗应长期使用，并根据尿酸水平调整剂量！,HUA的药物治疗起点与控制目标,中华内分泌代谢杂志2013 年11 月第29 卷第11 期 Chin J Endocrinol Metab, November 2013, Vol. 29, No. 11,早期干预尿酸后诸多获益,降尿酸可改善代谢综合征,Am J Physiol Renal Physiol 290: F625F631, 2006,降低尿酸后，血压和血脂均可得到改善,降尿酸治疗改善代谢综合征的临床表现如高血压，动脉粥样硬化等，减少卒中，有效预防心血管不良事件的发生 设计：N=198例HUA合并高血压，随机双盲，分别给予单独降压以及降压联合降尿酸治疗 发现：积极降低血尿酸水平可有效降低血压，且长期的降尿酸治疗比短期治疗更为有效,.中华临床医师杂志.2012;6(18):5520-5523,降尿酸治疗改善代谢综合征,果糖诱导代谢综合征的动物实验表明： 降尿酸治疗提高胰岛素敏感性，改善代谢综合征的其他症状如高血压、高血脂、肥胖以及高血糖等。,Am J Physiol Renal Physiol.2006; 290: F625F631,降尿酸治疗降低代谢综合征风险,降尿酸治疗改善糖尿病患者蛋白尿,N=40例糖尿病合并肾病（24小时蛋白尿200mg,血肌酐30mg/dl) 结果：降尿酸治疗组患者2个月，4个月血尿酸和24小时蛋白尿均显著下降。（分别为P=0.02和P=0.049，与对照组比较),Iran J Kidney Dis2010; 4: 128-132,Figure 2. Mean 24-hour urine levels of protein during the study in patients receiving allopurinol (study group) and placebo (control group).,Figure 1. Mean serum levels of uric acid during the study in patients receiving allopurinol (study group) and placebo (control group).,降尿酸可以降低青少年高血压,一项随机、双盲、安慰剂对照的交叉研究中，30例初诊的青少年一期原发性高血压伴有高尿酸（6mg/dl)患者，降尿酸治疗后4周，可以观察对血压的降低有协同作用。,JAMA. 2008;300(8):924-932,降尿酸治疗,降尿酸治疗,降低SUA可以显著改善冠脉血流 及扩张型心肌病的左室功能,Can J Cardiol, 2012, 28: 721-727.,一项对扩张型心肌病的临床研究发现： SUA升高（男性420mol/L,女性390mol/L)患者左室射血分数显著下降（32.3%，SUA正常组37.3%），冠脉血流储备（CFR)及左室舒张和复合功能参数明显受损。 采用降尿酸治疗3个月后，CFR(治疗前1.87，治疗后2.20 ; P 0.001)和左室功能显著改善。 提示：降尿酸治疗有利于改善心功能,苯溴马隆对心衰患者的降尿酸治疗：疗效,采用苯溴马隆50mg/天，心衰合并高尿酸血症（血尿酸7mg/dl)患者，治疗8周后，结果： 血尿酸显著下降，尿尿酸明显增加； 患者空腹胰岛素，HOMA-IR，肿瘤坏死因子-水平明显改善(P0.05),Circ Heart Fail.2010;3:73-81,降尿酸治疗改善CKD心功能和内皮功能,53例3期CKD合并左室肥厚患者的随机、双盲、安慰剂对照组的平行研究，经降尿酸治疗9个月后，显示： 治疗组降低左心室体积指数LVMI（-1.424.67g/m2），安慰剂组(-1.284.45g/m2),Am Soc Nephrol2011; 22: 1382-1389,降尿酸治疗改善CKD心功能和内皮功能,结果同时显示： 治疗组支气管动脉内皮依耐性舒张功能FMD1.26%3.06%, 安慰剂组-1.05%2.84%） 结论： 降尿酸治疗能改善CKD患者的 左室心功能，并使内皮功能得 到改善。,Am Soc Nephrol2011; 22: 1382-1389,降尿酸药物种类,降尿酸 药物,促进尿酸 排泄类药物,抑制尿酸生成类药物 - 黄嘌呤氧化酶抑制剂,促进尿酸分解类药物 - 尿酸氧化酶,促尿酸肾脏排泄药：苯溴马隆、 丙磺舒,促尿酸肠道排泄药：活性炭类的吸附剂,嘌呤类：别嘌醇、奥昔嘌醇,非嘌呤类：非布索坦,促排药是降尿酸首选,33,90%以上的HUA是尿酸排泄不良型HUA，与抑制尿酸生成药别嘌醇相比，促尿酸排泄药苯溴马隆（立加利仙) 适用于更广泛的HUA患者,Cleveland Clinic Journal of Medicine.2002;69(8):594-608,尿酸清除率=尿尿酸x每分钟尿量/血尿酸,降尿酸治疗,苯溴马隆降尿酸达标率高,Clin Rheumatol. 2007;26:1459-65,0,20,40,60,80,100,P0.001,P0.001,91%,25%,97%,53%,SUA5mg/dL（300mol/L）,SUA6mg/dL（360mol/L）,达标率（%）,苯溴马隆,别嘌醇,90例HUA患者进行的临床试验显示， UA控制目标为5mg/dL(300mol/L)时，苯溴马隆达标率为91%，别嘌醇仅为25%； UA控制目标为6mg/dL(360mol/L)时，苯溴马隆 达标率为97%，别嘌醇为53%,苯溴马隆安全性高，长期使用不加重肾损伤,入选35位有不同程度肾功能不全的高尿酸血症患者研究7年后发现，使用苯溴马隆治疗高尿酸血症对肾小球滤过率无明显影响，苯溴马隆不加重肾损伤。,*P0.01，*P0.0001；*：与基线值相比无明显差异,Nucleotides and Nucleic Acids, 30:12, 1035-1038,苯溴马隆作用机制,近曲小管,苯溴马隆 尿酸-有机阴离子转运蛋白（URAT-1）抑制剂,分泌,肾小球,肾小球滤过,尿酸,增加尿酸排泄的药物-苯溴马隆,适应证：,用法及用量：,原发性和继发性HUA，痛风性关节炎间歇期及痛风石等。 长期使用对肾脏无影响，可用于Ccr20ml/mi