慢性肾脏病贫血临床实践指南.doc

慢性肾脏病贫血临床实践指南：问题和解决方案。摘要：CKD贫血临床实践指南的发展确有助于明确和减少ESA和铁剂应用方面的差异。可是最近一些临床试验得到的结论是随机分到高Hb组的患者其心血管事件结局并没有益处或害处，这使得对这些指南建议的有效性和安全性的疑虑被扩大了。为了弄清这些争论，KDIGO组织了一次国际会议来研究现存指南的问题和不足，而在有限证据基础上推得建议的重复工作是这些问题的首个例子。与会者是主要的指南制定组织，他们声明要避免工作的重复和资源的浪费，并且要推出一个普遍适用的证据报告，其中的建议能够通过当地审核并应用。这个报告是对国际肾病届的建议和未来贫血指南的时间表。它已经由与会者回顾总结，并且被作为KDIGO指导组的意见陈述。促红素自从1989年用于临床至今，20年的临床观察和应用中一直备受争议和关注。何时开始、如何应用、要达到什么目标、想得到什么结果等，这些问题持续存在于透析患者贫血的治疗中。 而当促红素被用在早期非透析肾脏病患者时，争论就被扩大了。CKD患者贫血治疗的临床实践指南的发布有助于减少了实践中起始应用促红素的（时机的）巨大差异。这些指南指出的关于这些知识的空白为更多的关于这个课题的研究指明了方向。最初的指南提出了血红蛋白目标的上限值，因为1998年公布的正常红细胞压积循环试验指出试图将血透患者的红细胞压积提到正常范围是有害的。血红蛋白的目标上限在更新原始的指南过程中被放宽，因为观察试验发现随着血红蛋白水平的提高，住院率、发病率、死亡率随着降低。然而，由于推荐目标的有效性、效率以及安全性如何等数据的缺乏，特别是即使贫血完全被纠正也不能改善左心室肥厚，故关于血红蛋白目标的疑虑长期存在。而2006年发表的两个关于CKD3期和4期患者的大型临床试验（CHOIR和CREATE）显示，随机达到较高的血红蛋白目标值对患者的心血管终点事件或者无益（CREATE）或者甚至有害（CHOIR）时， 这些疑虑就更多了。下面的讨论超越了医学范畴，挑战了现存的指南而正是这些指南催生了那些引发这场争论的临床试验的出现。KDOQI2006年发布更新的贫血指南时这些新的数据还没公布，而为了说明以上事实（高血红蛋白目标导致不良心血管结局的事实），KDOQI再次组织了工作组来重新回顾这些试验和其他一些更新的试验。在仔细回顾了所有证据，包括最近发布的试验后，KDOQI在2007年9月重新修订了CKD患者血红蛋白水平的推荐目标。同时KDIGO于2007年10月组织了一次会议来回顾CKD患者贫血的治疗以及为该领域将来的指南提出建议。该报告阐述了此次会议的审议结果和建议。会议参与者们回顾了该报告，它还被KDIGO采用为position statement。观点结构以下的观点得到了广泛的共识，下面需要在将来的研究中得到证实的知识空白也被普遍认识。贫血（1）目前关于生血剂治疗CKD的Hb目标水平的证据是基于死亡患者的数据建立的，它指出：-Hb130g/L可能有害-将Hb维持在95-115较大于130预后更好-而115-130到底较更高或者更低水平有益抑或有害没有证据（2）生血剂的使用剂量和预后之间的关系没有得到足够的验证。更大剂量的生血剂和更差预后之间的关系可以用潜在的同病（comorbidity）以及药物毒性来说明。迄今为止生血剂的结局研究都只是基于它对Hb水平的干预措施效果，它能达到的Hb水平被视为该药的效能。我们需要放宽临床试验的初始终点（primary end point）。关于既定剂量的生血剂的研究被需要用来评价其耐药性、无反应性和生血剂毒性。（3）贫血治疗的耐药机制仍然没有明确定义。一个固定的生血剂耐药性定义对将来的研究很重要。目前的（定义）索引需要得到评价和确认。应该发掘能够预示药物什么情况下会无反应的检验指标。 （4）迄今发布的生活质量研究包括多种质量结局，而且没有明确的结论，但它提示随着贫血的纠正生活质量会有所改善。关于生活质量研究的科学性的评价已经包括了，并且还将包括更多种可靠的测定患者相关性结局和功能状态的方法。需要进行更多有力的随机临床试验，这些试验要在不同Hb水平下以合适的生活质量为初始终点（事件）。（5）用于meta分析的患者数据有相当大的异质性，它其中包含了各种CKD患者。透析和CKD1-5期患者的贫血治疗结果的不同并不明确。同病和并存疾病的影响没有得到良好的验证。单个患者数据的meta分析应该使用现存的数据库，这样才能进一步发觉异质性的潜在源由。（6）除了分析目前的数据库，我们还需进行其他随机临床试验来加强对高危患者的认识，发觉并存症、治疗方式、以及中间发生的疾病对不同Hb 水平上患者预后的影响。（7）需要进一步理解生血剂纠正贫血时Hb的动态变化。Hb水平的变化（Hb循环）及其意义，以及它的临床含义都需要尽可能的得到进一步阐释。铁的补充(1) 测定人体铁状态的方法太过粗糙。(2) 铁剂的推荐剂量都是决定于生血剂的使用和要达到的Hb的目标水平。然而铁剂的潜在毒性仍然应该得到研究和阐明。(3) 缺乏对于不同铁剂剂型、使用方法和途径之间效率和安全性的比较。 贫血指南（1） 目前的指南大部分都没有把输血的减少作为应用生血剂的初始因由。（2） 指南不但要明确描述既知的事实，而且也要指出目前知识的空白欠缺。（3） 已出版的指南文献中的表格证据该得益于那些解释性的说明，这些说明向指南的普通读者阐明了这些数据。（4） 指南该说明这些推荐的目标能否用于急性疾病和慢性炎症的患者身上。（5） 指南应该评论那些得自于癌症和心血管疾病患者研究的数据，并说明这些数据对CKD患者使用生血剂的意义。（6） KDOQI2006的更新和接下来的2007年的修正都是综合性的文献，它提出了对目前证据的优秀总结并提供了可行的建议。结论和建议在已经闭幕的全体会议中，有大量关于KDOQI指南如何应用在其他指南中的讨论。大家普遍认同：在目前还没有足够的新数据来证明在这些指南的回顾。另一方面，尽管KDOQI贫血指南工作组的人员来自于国际社会，但是正因为如此，我们表达了对此的忧虑；这种忧虑恰是由于他们来自于各个国家地区，考虑的是不同区域的政策、资源状况和敏感性。指南报道的事实证据以及它对那些在一致意见基础上做出的建议的解释存在着差别。如同其它指南一样，区域资源状况和政策的区别导致了在同样的科学证据基础上产生的建议等级不同。同样大家都认为在下一版指南中必须要节省资源、避免重复，这就意味要进行全球范围内的合作。尽管这么一项工程的方便程度和被接受程度都需要逐步建立，但任何不利于形成一个通用的全球性指南的障碍都将被克服。我们推荐如下;(1) 下一届CKD贫血的临床实践指南，包括对新证据的回顾总结，将由KD