课件：流行病学4诊断试验.ppt

诊断与筛检试验,一、诊断试验和筛检试验定义 （一）诊断试验 用于疾病的诊断、随访、疗效考核及药物监测等方法，进一步把病人和可疑有病但实际无病者区分开来的实验方法。,(二）筛检试验 1、定义 1975年美国慢性疾病委员会定义：“应用快速的试验、检查或其他方法对未被识别的疾病或缺陷作出推测性鉴定。筛检试验是从可能无患某病者中查出外表健康而可能患病者。筛检试验不是诊断性的，阳性者或可疑阳性者应当指定就医，进一步诊断和必要的治疗。” 有普通筛检和选择筛检两种,2、筛检的目的 （1）主要目的是早期发现和早期确诊 例如用检查尿糖筛检糖尿病，尿糖阳性者再进一步检查血糖以确定诊断，达到早期诊断、早期治疗的目的； （2）研究疾病的自然史，或开展流行病学监测。例如筛检乙型肝炎表面抗原携带者；,（3）近年来筛检较多地应用于及时发现某病的高危人群，以减缓发病 如筛检高血压以预防脑卒中，筛检高胆固醇血症以预防冠心病等。 （4）开展流行病学监测,3、筛检的实施原则 （1）被筛检的疾病是当前重大的公共卫生问题。 （2）被筛检的疾病应有恰当的治疗方法。 （3）被筛检的疾病，应有可识别的早期客观指征。 （4）有合适的筛检方法，易为群众接受，筛检试验必须具有快速、经济、有效等特点。,（5）对被筛检出的疾病应提供进一步确诊的条件。 （6）对确诊的病例，应提供治疗，并有统一的治疗方案和标准。 （7）必须考虑筛检、诊断与治疗等的经济效益。 （8）筛检工作是按计划定期进行的连续过程，而不是查完了事。每次筛检的间隙长短，应根据各种疾病的自然史特点决定。,Criteria for screening assessment,ACCORDING TO WILSON & JUNGREN, 1968 ACCORDING TO MUIR GRAY 1997: important health problem if there is no RCT based intention-to- accepted treatment for patients with treat evidence for effectiveness : do recognized disease not screen. Facilities for Diagnosis and Treatment If there is the following questions available should be addressed: recognizable latent or early symptomatic Number N NT ? And if we were at stage the extremes of the CI? suitable test How many will be negatively acceptable test affected? And if we were at the understanding of natural history of the extremes of the CI? condition What are the costs of the policy on whom to treat as patients program? What benefits would acceptable cost of case-finding be obtained if the resources were Case- finding should not be an once and allocated to other programs or for all project but a continuous activity services?,二、诊断（筛检）试验的研究方法 1.确定金标准 （gold standard） 与标准诊断方法进行盲法比较。金标准是指可靠、公认的诊断方法，它能正确区分有病和无病，如病理学检查、尸检、CT等。 2.选择研究对象 被检查病例要具有代表性，选择对照均衡性好，应包括健康人和未患该病的其他病例 ，说明病例（对照）的来源 。 3.样本大小 4.同步评价 5.确定正常值，阳性临界点确定,三、评价诊断（筛检）试验的指标 1. 真实性（validity） 表示一种试验方法能达到其测量目的程度，即试验结果能真实反映实际情况的程度 2. 可靠性（reliability） 指在相同情况下，多次独立测量所得结果的稳定程度 3. 预测值（predicative value),（一）评价真实性的指标,病例 非病例 合计 诊断+ a(真阳性) b(假阳性) a+ b 试验- c(假阴性) d(真阴性) c +d 合计 a+c b+d a+ b +c +d,（1）敏感度(sensitivity) 正确识别病人的能力。又称真阳性率。 （2）特异度(specificity) 正确识别无病的人的能力。又称真阴性率。,敏感度高和特异度高表示该项 诊断不仅对于疾病的识别能力强， 遗漏的病例少，而且对有病和 无病的鉴别能力较强，很少误诊。,（3） （4） （5）Youden 指数 正确指数=（a/a+c + d/b+d）100%,（6）似然比,阳性似然比（positive likelihood ratio) 阳性似然比=真阳性率/假阳性率 =敏感度/1-特异度 阴性似然比(negative likelihood ratio) 阴性似然比=假阴性率/真阴性率 =1-敏感度/特异度,例：,敏感度=27/37100%=73% 特异度=77/112100%=69% 假阴性率=1-0.73=27% 假阳性率=1-0.69=31% Youden 指数=42% 阳性似然比=2.34 阴性似然比=0.39,喉拭培养（金标准） 阳性 阴性 合计 临床+ 27 a 35 b 62 诊断- 10 c 77 d 87 合计 37 112 149,影响敏感度和特异度的因素 -试验的阳性分界点 最理想的阳性分界点应该使得在此分界点上诊断试验的灵敏度和特异度都达到100% ，一般这种情况是很难达到的，因为病人和健康人的测定值往往不是完全没有重叠的，如糖尿病患者和正常人的糖耐量指标就有部分重叠。,例:血糖试验诊断糖尿病 A:以血糖水平为110mg/dl为阳性分界点,血糖 病人 正常人 110 65 263 110 5 247 合计 70 510,B:以130 mg/dl为阳性分界点,灵敏度=57 / 70100%=85.7% 特异度=420 / 510100%=82.4%,血糖 病人 正常人 130 57 90 130 13 420 合计 70 510,C: 以150 mg/dl为阳性分界点,血糖 病人 正常人 150 45 20 150 25 490 合计 70 510,灵敏度=45 / 70100% = 64.3% 特异度=490 / 510100%=96.1%,血糖水平mg/d 敏感度% 特异度% 80 100 1.2 90 98.6 7.3 100 97.1 25.3 110 92.9 48.4 120 88.6 68.2 130 85.7 82.4 140 74.3 91.2 150 64.3 96.1 160 55.7 98.6 阳性分界点改变,敏感度、特异度也改变。 分界点越高，敏感度越低，特异度越高。,（7）受试者工作特征曲线 (receive operator characteristic curve, ROC曲线）,反映灵敏度与特异度之间相互的一种方法： 同一种实验方法中以ROC曲线中最接近图左上方的点可定为诊断临界点。 对两种方法进行比较时，可用ROC曲线下面积的大小直观比较诊断方法好坏。,例： 眼内压诊断青光眼 2.9kPa 敏感度达100%，能查出所有病人 3.5kPa 特异度达100%, 能排除所有病人 2.93.5kPa 假阳性率、假阴性率两方面考虑 阳性分界点确定： i)如病死率高，漏诊会带来严重后果或早期检出可以明显改善预后，则应降低分界点，提高敏感度 ii)如假阳性导致病人身心或经济损失较大，宜提高特异度,分界点确定原则： 1.假阳性率、假阴性率同等重要 2.确诊试验费用：高减少灵敏度 3.遗漏可能病例的后果：严重提高灵敏度 4.检查间隔周期：短可减少灵敏度 5.患病率：高应提高灵敏度 6.治疗需要：会过度应减少灵敏度,（二）可靠性评价 在计量资料用标准差或变异系数,影响可靠性的因素 1. 实验方法本身或仪器的变异 2. 观察者测量变异 3. 调查对象的生物学（个体）变异,在计数资料用符合率评价可靠性,（三）预测值 表示试验结果的实际临床意义 1.阳性预测值 PPV 试验阳性者属于真病例的概率 PPV=a/a+b100% 2.阴性预测值 NPV 试验阴性者属于非病例的概率 NPV=d/c+d100%,3.影响因素 敏感度 愈高，假阴性，-PV高 特异度 愈高，假阳性，+PV高 患病率 愈高，+PV愈高,病例 非病例 合计 诊断+ a(真阳性) b(假阳性) a+ b 试验- c(假阴性) d(真阴性) c +d 合计 a+c b+d a+ b +c +d,例:酸性磷酸酶诊断前列腺癌 敏感度=70% 特异度=90% 患病率1/10万 +PV% 一般人群 35 0.4 男性,75岁 500 5.6 临床触及前列腺结 50000 93.0,During a seven year follow up,Programme A reduced the rate of deaths from breast cancer by 33% Programme B produced an absolute reduction in deaths from breast cancer of 0.06% Programme C increased the rate of patients surviving breast cancer from 99.82% to 99.88% Programme D meant that 1592 women needed to be screened to prevent on death from breast cancer.,Interpreting the information,Interpreting the information (2),RRR if you want to sell an intervention AR and NNT if you have to decide on purchasing an intervention,Steps in building 22 tables,1. Put a N (100;10,000 or 100,100) in bottom right cell 2. Use prevalence to calculate D+ total, and by subtraction D- total 3. Use sensitivity to fill D+T+ cell 4. Use specificity to fill D-T- cell 5. Compute other cells & totals 6. Calculate PPV and NPV 7. Interpret,Screen for gonorrhoea in three different clinics with different prevalence,Preval(%) PPV NPV Pos LR Neq LR 0.5 4.60% 100.00% 9.5 0.1 5 33.30% 99.70% 9.5 0.1 50 90.50% 94.70% 9.5 0.1,Systematic screening vs. diagnosis,Do you know many GPs who would systematically screenfor gonorrhoea? In clinical, diagnostic decision making (an exercise in confirmation and exclusion of hypotheses,based on suggestive symptoms), Se, Spec and LR are equally (if not more) useful as/than PV (the prevalence of G among patients with urethral Discharge probably is quite high!),Alternative to 22 tables,Bayes theorem,PV =,P (D+) P (T+/D+),P (D+) P (T+/D+) + P (D-) P (T+/D-),=,Pr Ss,Pr Ss + (1 Pr ) (1 Sp ),Decision trees,* 0.72 cured,= 0.2412,* 0.1 die,= 0.0094,* 0.9 survive,= 0.0844,* 0.28 not cured,* 0.67 complete treatment,* 0.05 heal,* 0.1 die,* 0.85 survive,= 0.0082,= 0.0165,= 0.1402,* 0.33 incomplete treatment,0.5 detected,* 0.05 heal,* 0.2 die,* 0.75 survive,= 0.0250,= 0.1000,= 0.3750,0.5 not detected,N Cases,Disease + - + 18 40 58 Test - 2 940 942 20 980 1000,Se : 0.9 Spe : 0.959 Prev : 0.02 = PPV : 0.310,* Test + 0.9 (18 ) 0.018,* Dis + 0.02 (18),* Test 0.1 (2 ) 0.002,* Test 0.959 (940) 0.940,* Dis 0.98 (980),* Test + 0.41 (40) 0.040,Pop 1.0 (1000),Total Test + : (0.018+0.040) = 0.058 Total Test + 1 Dis + : 0.018 PPV = 0.018 / 0.058 = 0.310,（四）提高实验效率的方法,1、选择合适的方法和指标 2、选择患病率较高人群进行建查 3、联合实验 可提高敏感度或特异度,i)平行试验（并联试验） 同时做几种试验来诊断疾病，其中有一个阳性结果就诊断为阳性，可提高敏感度 例： 静脉照影（金标准） + - 抗体和描记图 + 81 10 91 纤维蛋白原扫描 - 5 104 109 86 114 200 敏感度=94% 特异度=91%,ii)系列试验（串联试验） 同时用几种方法来诊断疾病，只要有一项为阴性结果就诊断为阴性，只有所有试验均阳性才作出阳性诊断，可提高特异度。 如： 血清酶诊断心肌梗塞 敏感度% 特异度% CPK试验 96 57 SGOT试验 91 74 LDH试验 87 91 CPK+SGOT+LDH 78 95,联合试验判断方法 试验1 试验2 判断结果 平行试验 + + + + - + - + + - - - 系列试验 + + - + - - - 不必做 -,四、筛检效果的评价 （一）生物学效果评价 1. 新发现的病例数 如果早期发现一例病人所获得的效益一定，则新发现的病例数量将与试验的效益成正相关（故一般尽量将试验用于患病率高的人群） 2. 早期发现病例对预后的改善程度 一项试验如果能显著改善疾病预后，降低发病率、死亡率、合并症等，其社会、经济效益同步增长,（二）社会经济学评价 1. 经济效益评价 （1）成本效果分析（cost -effectiveness analysis）指实施筛检计划投入的费用及其获得的生物学效果的分析。成本包括各种筛检试验的花费，所需人力及设备折算。通常可估计平均每个病例的筛查成本及其在健康改善方面取得的效果（如临床指标的改善和生存期的延长等），并以此计算成本效果的比率，如每延长一年生存期所消耗的成本。,（2）成本效益分析 成本效益分析（cost-benefit analysis）指筛检计划所投入的费用及所获经济效益的比值。经济效益可以用货币单位进行衡量，可用直接和间接投入的成本和直接和间接获得的效益进行比较。效益除以成本，可计算出单位成本上所获得的收益大小，供卫生当局考虑是否进行该筛检。,3）成本效用分析 成本效用分析（cost-utility analysis） 指筛检所投入的成本与取得的效用值（如生命质量、失能调整生命年等）的改善情况之间的分析评价方法。,2. 社会效益评价 筛检的社会效益是指筛检给社会、人群的精神和健康所带来的益处。对于某些疾病，除经济效益外必须考虑社会效益，考虑其对社会环境和人群健康造成的严重危害，如艾滋病、麻风病等病人，虽然可能发现的病例数很少或极少，且筛检花费甚大，但为了达到控制和消除该病的目的，避免对社会及人群健康带来严重危害，在一定地区进行这样的筛检也非常有意义。,五、偏倚及其控制,（一）领先时间偏倚 领先时间偏倚（lead time bias）是在慢性病筛检时必须考虑的问题，属于选择偏倚。由于筛检提前发现了那些尚未发展到明显疾病的病人，这些病人比发展到有明显临床表现而自发就医的病人可能显得存活期长，而实际上所延长的存活期是诊断时间提前的缘故。,（二）选择偏倚,金标准选择不当使得用“金标准”所诊断的部分病人和非病人并非真正的某病病人或非病人，影响了研究对象的代表性。其它一些能影响研究对象代表性的因素也会导致选择偏倚的产生。,（三）志愿者偏倚（volunteer bias） 筛检时容易产生的偏倚，这种偏倚的产生是因为筛检参加者与不参加者可能在某些特征上不同造成的。,（四）错误分类偏倚,错误分类偏倚（misclassification bias）在筛检中也常会发生，在筛检的实施阶段，采用筛检试验对研究