课件：艾本骨质疏松.ppt

,艾 本,高效、安全、便捷的治疗骨质疏松药物,健康骨骼 凝聚希望,中国首个获得SFDA批准的静脉治疗骨质疏松症药物 高效 安全 便捷,艾 本,伊班膦酸钠注射液,艾本 2mg /3mon 静脉治疗骨质疏松症,骨质疏松症,骨质疏松症(osteoporosis) 根据国际骨质疏松会议规定，骨质疏松症是一种以低骨质和骨组织微结构破坏为特征，导致骨脆性增加和易骨折的全身性疾病。,骨质疏松症,WHO诊断标准： 正常骨密度：T值 -1.0个标准差 骨密度低下：T值= -1.0至 -2.5个标准差 骨质疏松症：T值 -2.5个标准差,骨质疏松症,中国骨质疏松症患者8400万人，占全球骨质疏松患者的1/3强 绝大部分是女性患者,医药经济报2008.07.30,中国8400万骨质疏松患者,骨质疏松症,雌激素水平的降低是女性易患的主要原因,绝经,卵巢切除,雌激素缺乏,胃肠道对钙的吸收,对破骨细胞的数量和活性的抑制作用减低，从而骨吸收作用,骨质疏松症,骨质疏松症的主要症状,骨折,疼痛,身高变矮、脊柱畸形,呼吸功能下降,骨质疏松症的治疗,饮食疗法 体育疗法 心理疗法 物理疗法 药物疗法,均衡合理的饮食,适度的户外运动,积极地生活方式,长期使用药物治疗,WHO FRAX model 包括的危险因素,年龄 性别 个人骨折史 股骨颈 BMD (若缺乏股骨颈 BMD, 全髋 BMD可替代) 低体重指数 口服糖皮质激素 类风湿性关节炎 继发性骨质疏松 双亲骨折家族史 吸烟 每日酒精摄入量 3 units,NOF 2008 需要检测 BMD 的人群, 65岁的女性和 70岁的男性 65 岁的绝经后妇女、5069岁具有临床危险因素的男性 低体重、轻微外伤骨折史及使用可能增加骨折风险的药物的更年期女性 成年期有过骨折史的50岁以上者 有以下情况的成年人：患有类风湿性关节炎或使用有可能导致低骨量或骨量丢失药物 (如:全身应用糖皮质激素） 需要或采用药物治疗的骨质疏松患者 已存在骨量丢失需要治疗而尚未开始治疗者 接受过雌激素替代治疗，目前已中断治疗的绝经后妇女,NOF 2008 需要进行药物治疗者,绝经后女性和50岁以上男性伴有以下情况时，应当接受药物治疗 ： 已发生(临床或形态学)髋骨或椎骨骨折者； 既往其它部位骨折史和低骨量(股骨颈、全髋或椎体T值在 -1.0-2.5 之间)； DXA示股骨颈、全髋或脊柱T值-2.5，除外继发原因； 低骨量(股骨颈、全髋或椎体T值在-1.0-2.5 之间)伴有导致骨折风险增加的继发因素(如使用糖皮质激素或制动患者)； 低骨量(股骨颈、全髋或椎体T值在-1.0-2.5之间)和使用WHO评估骨折绝对风险工具判定的10年髋部骨折可能性3%或10年所有骨质疏松相关骨折可能性20%者；,治疗骨质疏松症的理想药物,长期使用，疗效确切 副反应发生率低 尽量避免棘手的或不可逆的副作用 通过给药途径或方式提高患者的依从性 符合中国国情的的价格,治疗骨质疏松的药物,基础用药：主要有钙剂和维生素D及其衍生物 。 解偶联剂：代表药物雷尼酸锶。 骨形成促进剂：目前常见的有甲状旁腺激素 (PTH)、氟制剂。 骨吸收抑制剂：目前认为激素替代疗法、选择性雌激素受体调节剂、双膦酸盐和降钙素等四类骨吸收抑制剂对预防和(或)治疗绝经后骨质疏松症有效。,骨质疏松症临床药物,VD+钙：单用效果不够理想，应配合其他药物使用。 鲑鱼降钙素：鼻喷或皮下注射，起效快，有强烈镇痛作用，长期应用导致降钙素受体的减少。 氟化物：副作用明显，效果不理想。 PTH：美国临床研究显示效果良好，是目前最有前途的骨形成促进剂，已于2002年由美国FDA批准用于骨质疏松症治疗 。价格昂贵且需每日注射，考虑到PTH的作用机理，FDA批准其使用时间为2年。 HRT：能够明显改善更年期女性骨质疏松，但雌激素替代疗法的潜在风险（包括乳腺癌、子宫内膜癌、中风、静脉血栓）也显示出来。总体弊大于利。目前临床采取低剂量、短期、个体化原则。,选择性雌激素受体调节剂(SERMs)：雷洛昔芬(raloxifene)是第一个被批准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症的SERMs。60mg/天治疗1年，骨折的发生率明显降低，但主要不良反应为棘手的深静脉血栓、肺栓塞等。 解偶联剂：雷尼酸锶一种既能刺激成骨细胞形成，又能抑制破骨细胞吸收功能的治疗骨质疏松症的药物。2007年11月16日欧洲药品局（EMA）紧急修改Protelos/Osseor说明书,将严重致死性过敏反应的警告补充到该产品的说明书中.,骨质疏松症临床药物,双膦酸盐（Bisphosphonates,BPs）药物是近30余年发展起来的一类新药，已成为治疗骨质疏松症最广泛、最有效的药物。但口服制剂会引发较为频繁上消化道副作用（甚至增加了食道癌的风险），并且给药方式非常繁琐，从而降低了患者的依从性。,BPs,BPs,依替膦酸钠 Etidronate,1977,氯屈膦酸钠 Clodronate,1986,帕米膦酸二钠 Pamidronate,1989,阿伦膦酸钠 Alendronate,1995,伊班膦酸钠 Ibandronate,1996,唑来膦酸钠 zoledronate,2000,利塞膦酸钠 Risedronate,1997,双膦酸盐类药物分子式,不含氮的BPs,伊替膦酸,替鲁膦酸,氯屈膦酸,阿仑膦酸,帕米膦酸,伊班膦酸,唑来膦酸,含氮的BPs,利塞膦酸,诱导,凋亡,抑制活性,抑制产生,抑制成熟,酶,酸性物质,破骨细胞,破骨原细胞,BPs,主要作用于破骨细胞而发挥作用：,BPs医学应用机理,抑制破骨细胞前体向成熟细胞转化 抑制破骨细胞活性 抑制破骨细胞酶的活性和酸性物质的产生,诱导破骨细胞凋亡 抑制肿瘤细胞对骨质的粘附作用,同时作用于成骨细胞发挥作用：,BPs,成骨细胞,抑制破骨细胞活性 并诱导其凋亡,BPs医学应用机理,BPs,巨噬细胞,急性期反应,分泌减少,IL-1、IL-6、 TNF2,作用于巨噬细胞产生发热等：,BPs医学应用机理,作用于内皮细胞： BPs抑制内皮细胞的分化增殖 BPs诱导内皮细胞凋亡,BPs医学应用机理,双膦酸盐抗骨吸收作用强度,BPs,治疗骨质疏松症常用BPs药代动力学：,BPs,治疗骨质疏松症常用BPs药代动力学：,唑来膦酸钠 100% 50% 不能在体内代谢， （2mg/3mon IV） 经肾排出,常用获准治疗骨质疏松症的双膦酸盐 药物的安全性比较：,BPs,临床关注的不良反应： 1、常见的药物不良反应； 2、肾脏安全性； 3、不可逆的不良反应/并发症,BPs,肌酐升高：依替为8% 氯屈为5% 帕米为2% 伊班为1%,恶心和呕吐：依替为8% 氯屈为7% 帕米为2% 伊班1%,急性上感样症状： 阿伦为20% 帕米为16% 伊班为11%,BPs,Drug Saf. 1999 Nov;21(5):389-406.,伊班膦酸钠,巨噬细胞,IL-1、IL-6、 TNF,急性期反应 （发热、骨骼肌肉痛）,分泌减少,上感样症状的发生机理,唑来膦酸钠：21-55% 帕米膦酸钠：15-30% 伊班膦酸钠：11-13%,J Oncol Pharm Practice (2007) 13: 223229.,BPs,需要特别指出的是： 目前国内已经获批治疗骨质疏松症的双磷酸盐中，肾脏的药物损害在可接受范围，骨坏死是非常罕见的。 肾毒性比较严重的双膦酸盐是帕米膦酸钠和唑来膦酸钠。 95%的下颌骨坏死均发生在静脉使用唑来膦酸钠和帕米膦酸钠的患者。,鉴于帕米膦酸和唑来膦酸不断有引起急性肾坏死的报道，FDA和欧盟药品评价机构于2004年底，对上述两药的说明书进行了修改，内容上增加了肾毒性的警示，于每次用药前后都应进行肾功能的检测，一旦出项肾功能受损，应减量或停药。,警告,双膦酸盐用药时间越长，颌骨坏死(Osteonecrosis of the jaw)发生率越高； 颌骨坏死的发生并非双膦酸盐药物共同的不良反应，主要是唑来膦酸和帕米膦酸； 与原发肿瘤性质有关，唑来膦酸在治疗多发性骨髓瘤时,ONJ的发生率最高； 与放疗、化疗、拔牙和根管手术、糖尿病等可能有一定的相关性； 一旦发生ONJ,停用双膦酸盐药物，疾病不易逆转。,下颌骨坏死（ONJ）,BPs与颌骨坏死的关系,双膦酸盐ONJ发病机制不确切，可能与此类药物对破骨细胞的抑制、抗血管作用、阻滞角质细胞周期分化、肿瘤患者使用其它药物加强双膦酸盐化学作用等因素有关。 不同双膦酸盐ONJ发病率不同，由高到低依次为： zoledronate, pamidronate, alendronate,risendronate ，ibandronate,Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2008 May1;13(5):E318-24.,ONJ的报道,不同原发疾病ONJ发病率不同,双膦酸盐可能升高房颤风险！ 英国药品与健康产品管理局（MHRA)在不久前的药物安全更新刊物中发布信息，称使用唑来膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸可能与心房颤动风险升高有关，但双膦酸盐的效益/风险比仍是正向的。,BPs,口服双膦酸盐有可能引起食道癌的风险！ 美国食品和药物管理局官员说，治疗骨质疏松常用药物福善美有可能造成患食道癌的危险。研究人员应该调查这种所谓的双磷酸盐药物与癌症之间的潜在关系。 自从福善美1995年上市以来，FDA接到了23例服药者患食道癌的报告。在一般情况下，从开始服用这种药物到患食道癌的时间为两年，目前已经有8名患者死亡。 欧洲和日本也有21例与福善美有关的食道癌病例记录，以及6例可能与宝洁公司的Actonel（利塞膦酸钠）、Didronel(依替膦酸钠)、罗氏公司的Boniva（伊班膦酸钠）有关的病例。这些病人中已经有6人死亡。,BPs,国内参考消息，2009，1，3第7版,伊班膦酸钠,伊班膦酸钠： 第三代双磷酸盐， 抗骨吸收能力强。,CH3(CH2)4NCH2CH2 C OH,HO P ONa,O,CH2 HO P OH,O,伊班膦酸钠,伊班膦酸钠,关于伊班膦酸钠在骨质疏松治疗领域相关药物疗效与安全性的研究,伊班膦酸钠,STUDY 1,Efficacy and safety of ibandronate given by intravenous injection once every 3 months. Bone, 34 (2004) :881 889,N=520 n=261 n=131 n=128,伊班膦酸钠2mg静脉滴注（次/3mon）治疗女性绝经后骨质疏松症：L1-4骨密度增加5%,p0.02,STUDY 1,Efficacy and safety of ibandronate given by intravenous injection once every 3 months. Bone, 34 (2004) :881 889,N=520 n=261 n=131,血清中及尿中CTX值明显降低,Mean change from base line (%) CTX,P0.003,STUDY 1,不良反应：不良反应的发生率与安慰剂类似,Efficacy and safety of ibandronate given by intravenous injection once every 3 months. Bone, 34 (2004) :881 889,P0.05,国内研究：2mg 艾本 每3个月一次 I.V治疗与阿伦膦酸钠70mg每周一次口服治疗绝经后骨质疏松症一年后（L1-4、股骨颈、大转子）骨密度增加百分比相当，达到国际金标准疗效。,n=75,n=76,STUDY 2“艾本” 临床研究,J Bone Miner Metab, 2009, Oct 24 Epub ahead of print,P0.05,国内研究：2mg 艾本 每3个月一次 静脉滴注治疗与阿伦膦酸钠70mg每周一次口服治疗绝经后骨质疏松症一年后总有效率相当，达到国际金标准。,n=75,n=76,STUDY 2“艾本”期临床研究,J Bone Miner Metab, 2009, Oct 24 Epub ahead of print,p0.001,(%),n=76,n=75,国内研究：2mg 艾本 每3个月一次 静脉滴注治疗绝经后骨质疏松症实验组血清CTX水平于治疗3、6、12月时均显著低于对照组，提示艾本能更显著的抑制骨吸收。,血清CTX,STUDY 2“艾本”期临床研究,J Bone Miner Metab, 2009, Oct 24 Epub ahead of print,STUDY 2“艾本”期临床研究,艾本静脉给药，可显著降低口服传统双磷酸盐引起的上消化道症状，除第一次使用后出现骨骼肌肉疼痛症状略高于福善美外，其余安全性指标无统计学差异，提示艾本耐受性良好。,J Bone Miner Metab, 2009, Oct 24 Epub ahead of print,STUDY 2“艾本”期临床研究,身高的改变：试验组和对照组在治疗前、治疗6月和12月身高无明显改变。 未见新的椎体非暴力脆性骨折发生。 椎体外新发骨折：未出现非暴力脆性骨折发生。,J Bone Miner Metab, 2009, Oct 24 Epub ahead of print,P0.05,Intravenous ibandronate in men with osteoporosis: An open pilot study over 2 years. J. endocrinol. Invest. 26:728-732 ,2003,P0.05,2mg Ibendronate/3mon I.V 治疗男性骨质疏松症：腰椎、股骨颈、大转子、全髋骨密度明显增加。,STUDY 3,该研究中不良反应为上感样症状，主要出现在第一、二次用药后。所有 参与者未出现明确的其他不良反应，未出现肾功能异常及下颌骨坏死。 结论：Ibendronate2mg/3mon 静脉治疗男性骨质疏松症，有效并且安全。,STUDY 4,椎体骨折发生率,Bone 2007;41(5):s8-s15,Iban与其它双膦酸盐相比降低非椎体骨折发生率比较,STUDY 5,椎体骨折发生率,Curr Med Res Opin. 2008; 24(9):2669-2677,Iban与其它双膦酸盐相比降低椎体骨折发生率比较,n=14087,STUDY 6,Iban与其它双膦酸盐相比降低非椎体骨折发生率比较,非 椎 体 骨 折 发 生 率,Bone 2007;41(5):s8-s15,P0.01,P=0.043,P0.001,STUDY 6,伊班膦酸钠治疗皮质激素引起的骨质疏松症,115例的CIO患者(L2-4的BMD-2.5),每日补充钙剂500mg，分为静脉滴注伊班膦酸钠2mg/3mon组(n=58)、口服阿法骨化醇1ug/d组（n=57），3年后：,Osteoporos Int.2003;14(10):801-7,伊班膦酸钠在骨科手术中的应用与探索,伊班膦酸钠溶液冲洗移植骨可防止其吸收（n=16） 手术：全髋关节翻修术（术中应用同种异体骨粒移植）； 实验组：伊班膦酸钠溶液冲洗移植骨； 对照组：生理盐水冲洗移植骨； 试验观察时间点：术后、3、6、12、24个月； 结果测定：双能X线测量； 结果：对照组术后3个月BMD下降后持续低水平，移植骨骨量 大量丢失；实验组BMD呈少量上升(各时间点结果均有显著统计学差异) 结论：用伊班膦酸钠溶液冲洗移植骨可防止其吸收，降低人 工关节翻修术失败率。,J Bone Joint Surg Br.2006;88(8):993-6,伊班膦酸钠在骨科手术中的应用与探索,局部应用伊班膦酸钠溶液可增加全膝关节置换稳定性： 结论：局部应用伊班膦酸钠溶液可减缓假体位移，增加关节稳定性，其效果与全身应用双膦酸盐（clo）无明显差别。,伊班膦酸钠,出色的肾脏安全性 伊班膦酸钠肾脏的安全性与安慰剂相当： 在96周治疗中肾脏有害事件的发生率与安慰剂相当 在超过4年的治疗过程中，伊班膦酸钠对肾脏都是安全的 由于良好的肾脏安全性，伊班膦酸钠可以用于肾脏功能衰退的病人,Nov.15,2004 on 29th ESMO congress,美国临床内分泌学家第16届年会和临床大会(AACE)公 布，静脉伊班膦酸钠治疗绝经后骨质疏松症，显示出 良好的肾脏耐受性。,美国临床内分泌学家第16界年会和临床大会(AACE) 2007，4， 16,依从性,骨质疏松的预防和治疗是一个长期的过程，患者的依从性也是决定治疗效果的因素。 通过新的给药方式来提高患者的药物依从性已经越来越受临床关注。,在对8822名新应用BPs的患者进行的研究中发现： MPR80%的BPs患者骨折的风险性比MPR80%的患者降低了45%； MPR20%的人群骨折的风险性比MPR90%