课件：临床试验.ppt

第九章 临床试验,聂绍发,1,第一节 概述 第二节 临床诊断试验的评价 第三节 临床试验方法 第四节 交叉设计 第五节 序贯分析,2,第一节 概 述,发展简史 临床试验基本特征 用于描述临床研究设计特征的术语 临床试验的主要用途,3,一、发展简史 英国海军外科医生詹姆斯琳德（Lind James1716-1795），进行了一项相当于流行病学实验的研究，证实新鲜水果柠檬和柑橘等可预防坏血病。 19世纪出现了使用安慰剂的试验。1912美国国会禁止了给药品标示虚假疗效来欺骗消费者，标准很难确定。20世纪临床试验使用随机分组设计。1930年代来自大不列颠的专家们建立了一个治疗试验委员会的机构。1944年多中心研究开始。1947年纽伦堡法典建立了临床试验中保护受试者和病人的十个要点。1962年美国通过克发尔.哈里斯Kefauver-Harris修正案。1964年世界医学协会起草了赫尔辛基宣言。1986年-1989年欧洲共同体的药物临床试验质量管理规范。1991年妇女健康启动项目Womens Health Initiative（WHI）。 1996年英国、美国、加拿大、北欧等国合作，制定了CONSORT声明。2004年修订出适合群组随机对照试验的CONSORT声明扩展版。,4,二、临床试验基本特征 （一） 是一种特殊的前瞻性研究 （二）干预（intervention） （三）必须有正确的实验设计 （四）临床试验是在人体上进行的，因此不能强迫病人 （五）试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方能实施,5,例如,Fields所做的随机对照试验中， ，对比双侧颈动脉狭窄内科和外科的治疗效果（表9-1,9-2）。统计所有167个病人的结果与只统计随访到的151个病例，其结论是不同的。这是因为未分析的16个病人均系在刚入院时死亡或发生卒中。这16个病人中的15个已分配到外科时其中5个死亡，另10个在手术中或手术后发生卒中。除去这16例，外科治疗效果较好（表9-1） ；但计入这16例后，则外科治疗和内科治疗在统计学上无差别了（表9-2） 。,6,表9-1 双侧颈动脉狭窄外科与内科治疗效果比较* （只统计能随访的151个病人）,注：外科手术减少的危险度（53/72）（43/79）/（53/72）26， 5.98，P0.02,表9-2 双侧颈动脉狭窄外科与内科治疗效果比较* （统计所有167个病人）,注：外科手术减少的危险度（7462）/7416， 2.80，P0.09,7,三、用于描述临床研究设计特征的术语 （一）组间平行比较 （二）配比比较 （三）自身比较 （四）单盲 （五）双盲 （六）交叉对照 （七）安慰剂对照 （八）因子设计 四、临床试验的主要用途 （一）治疗研究 （二）诊断研究 （三）筛检研究 （四）预后研究 （五）病因研究,8,（一）治疗研究,利多卡因是一种具有抗室性心律失常作用的药物。从急性心肌梗死的病理生理机制推测，心肌梗死患者发生室性心律失常，是导致猝死的重要危险因素，故以前认为对急性心肌梗死者，需要使用利多卡因抗心律失常。因此，利多卡因曾是治疗该病的常规用药。然而经临床随机对照试验，证明该药虽能抑制急性心肌梗死后心脏传导系统异常诱发的室性心律失常，却增加了病人的死亡率。换言之，使用利多卡因对急性心肌梗死患者是有害无益的。,9,（二）诊断研究,一位十二指肠溃疡病人，胃镜检查已证实溃疡并发现幽门螺杆菌阳性，在给予一周三联的抗菌治疗后，病人又来求诊，并问医生幽门螺杆菌是否已经根除。考虑到病人并不一定需要再做胃镜了解根除情况，一位医生提出了做13C呼吸试验，另一位医师了解到在粪便中检查幽门螺杆菌抗原更方便而且价格便宜。根据这个临床问题，可以提出这样的问题“用13C呼吸试验和粪便幽门螺杆菌抗原的检测来诊断幽门螺杆菌感染哪一个更有效？它们的敏感度和特异度各是多少？”,10,（三）筛检实验,中国医大袁媛教授等通过实施国家“十五”攻关相关课题研究，利用“两轮筛查法”，对目前国内外最大样本量的胃癌高危人群经过两轮筛查，使早期胃癌检出率由“九五”期间的.上升至目前的，使胃癌患者及胃癌癌前病变患者得到及时有效的诊治，年生存率明显提高，死亡率逐年下降。在检测分析了例国人血清胃蛋白酶原和胃泌素含量、幽门螺杆菌抗体水平及胃液隐血及值等基础上，袁媛教授等建立了“血清学活检”及胃黏膜活检两轮筛检胃癌的优化方案，拟定了适于国人的胃癌初筛临界值。,11,（四）预后研究,在纽约用随机对照试验观察了约6万名4064岁的投保险的妇女达23年，比较经过筛检（乳腺摄影，mammography）的妇女与未经筛检的妇女，随访5年时，经筛检组乳腺癌死亡率比未经筛检组低38.1，10年时低28.6，18年时低22.7（Shapiro，1989）。,12,（五）病因研究,林县三个医疗研究机构为了观察改良饮水对食管癌发病的影响，调查了十个改水村、十个未改水村，并作了分析研究，结果如下： 改水组：在改水前(1974-1977年)、后(1978-1990年)自身对比，发病率下降120，下降幅度为36%；使用深井水、过滤红旗渠水、浅井水的发病率分别下降171、96、76。统计表明用深井水效果最好，食管癌发病率下降幅度达51.4%。 未改水组：同期自身对比，发病率下降28，下降幅度为10.4%。,13,第二节 临床诊断试验的评价,灵敏度和特异度 阳性和阴性预测值 受试者工作曲线,14,一、灵敏度和特异度,15,临床灵敏度可用来衡量某种试验检测出有病者的能力，灵敏度是将实际有病的人正确地判定为真阳性的比例。 灵敏度a/(a+c)； 此例为95%. 临床特异度是衡量试验正确地判定无病者的能力，特异度是将实际无病的人正确地判定为真阴性的比例。 特异度d/(b+d)； 此例为98%. 检出率与灵敏度意义相同。 假阴性率是指将患者错误地判定为无病的比例（即1-灵敏度）。 假阳性率1特异度。,16,二、阳性和阴性预测值,阳性预测值（positive predictive value PPV）是指试验结果阳性者中真病例的概率。 PPV=a/(a+b)； 本例为97.9%. 阴性预测值(negative predictive value NPV)是指试验结果阴性中确未患病的概率。 NPV=d/(c+d)； 本例为95.1%. PPV和NPV是在临床试验中对试验有用性的正确评价指标。,17,例如：在进行肿瘤标志物(Tumor Marker TM)的检测时，其阳性预测值（PPV）与阴性预测值（NPV）就是重要指标。PPV与NPV不仅与灵敏度和特异度有关，还与人群的患病率有关。某TM的灵敏度、特异度、PPV、NPV不是固定不变的，而是与临界值的选定有关（见图9-1）。,图9-1临界值与灵敏度和特异度的关系,18,如图9-1所示，选择临界值时，不能同时提高灵敏度和特异度。将临界值提高，可增加特异度，但灵敏度随之降低；反之，将临界值降低，则灵敏度提高，但特异度降低。,19,三、受试者工作特征曲线 在临床试验中，试验结果不是阳性就是阴性、有病或无病。但条件是，如何选择合适临界值（分界点）。分界点的选择不应只从统计学角度出发，还应考虑与假阳性、假阴性结果有关的医学、伦理学、心理学和经费等问题。 如果一项血清学试验，高的稀释度与疾病有关，当提高分界点的稀释度将提高特异度，降低灵敏度，反之亦然。图9-2显示有病和无病人群的两个复合正态分布的联系。,20,图9-2 灵敏度和特异度,21,以不同分界点上的1特异度（假阳性率）和灵敏度（检出率）两个参数所获得的曲线，称为受试者工作特征曲线（receiver operator characteristive curve, ROC曲线）。该曲线用于优化特异性和灵敏度（见图9-3）。 图9-3中，曲线A在45，是无意义的试验；曲线B、C和D为临床应用逐步提高的试验；曲线E为最好的诊断试验。灵敏度、特异性接近100%。（如果采用的是人群中的样本，则试验的特异度和灵敏度不可能达到100%，而只有在全人群才可能得到），如果假阴性结果和假阳性结果消耗同样的费用，那么最理想的分界点是取灵敏度和特异性之和的最大值，见图9-3中的曲线E。,22,图9-3 ROC曲线,23,（一）ROC曲线的意义 从上图9-3可见，ROC曲线越向左上偏，曲线下的面积越大，其筛检试验的识别病人和非病人越高。（见图9-3E线）。图9-4为各种情况下的ROC曲线。 图9-4中的A试验，患病组的检查值与非患病组的检查值分布相同，这种检查完全没有识别能力。该情况下，无论将判定值放在什么位置，真阳性率（TPR）与假阳性率（FPR）的值都是相同的，ROC曲线为通过原点的对角线。在试验B如以C点为分界点区分患病组与非患病组的话，检查结果是完全分开的，检查结果的识别能力最高。此时如在D到C之间取判定值的话，FPR为0，在C到B之间取判定值的话，FPR总为1。因此，试验A和试验B的ROC曲线均是极端的例子，通常的检查则类似试验C或试验D，患病组和非患病组间有一部分重合。总的来讲，患病组与非患病组间检查值重合程度越小，检查的识别能力越高，ROC曲线越偏向左上，曲线下的面积越大，检查的识别效力也越高。,24,图9-4 ROC曲线的含义,25,如何绘制ROC曲线,以血清T4检查为例说明ROC的画法。其原始资料见表（9-4），将资料按13nmol/L的间隔计算累积频率分布见表9-5。,表9-4 120例甲状腺功能低下与正常人血清T4浓度,26,表9-5 120例甲状腺功能低下与正常人血清T4浓度的累积频率分布表,27,如以上各个值作为判别正常与异常的判定值, 可得到一系列的TPR和FPR。例如，以39nmol/L作为判定值的话，等于和低于这一浓度为检查阳性，超过这一浓度为检查阴性。27名患者中，6名检查阳性，TPR为22.2%，正常值中，全部阴性，TPR为0%。同样以90nmol/L作为判定值的话，27名患者中，25名为阳性（TPR=25/27=92.6%）,正常者中,18名检查阳性(FRP=18/19=19.4%)。这样利用累积频率分布表（见表9-5）计算所有判定值的TPR与FPR。接着以TPR为纵轴，FPR为横轴，将计算结果点于图上，连接各点就可完成ROC曲线（图9-5）。,图9-5 血清T4浓度检验结果ROC曲线,28,多项检验项目ROC曲线之间的统计学比较,对检查结果的ROC曲线，统计上的变化会含有一定的误差。因此各ROC曲线的AUC亦有标准误（SE）的问题。将两条要进行比较的ROC曲线的“AUC差”除以“差的标准误”所得的值Z，是呈正态分布的。,例如：画出试验1和试验2的ROC曲线，可分别得到AUC1和AUC2，对其差的检验按下式进行。,式中SE（AUC1-AUC2）为两个AUC的标准误。其计算式为：,29,式中AUC的SE为:,式中nA 为样本中患者的人数，nN是非患者人数。 Q1=AUC/（2-AUC）； Q2=2AUC2/（1+AUC）。r为相关系数。,上述AUC1与AUC2各自用SE1和SE2表示误差。如果各个实验是在完全不同的对象进行的话，两者的误差具有相关性。这就是两个AUC相关系数的根据。在计算r时，首先分别计算患病组和非患病组的相关系数，然后求出两个相关系数的均值（rA+rB）/2）,再求出两AUC的均值。根据这两个值查相关系数表。,30,【例9-1】用两种方法对58名正常者与54名患者进行试验1和试验2，求出试验1的AUC1为0.8945，试验2的AUC2为0.9382。两者面积之差是否具有显著性？,SE20.026,在正常组中,实验1和实验2检查结果的相关系数（rn）0.39,在患者组(rA)为0.6,平均相关系数为0.50。实验1和实验2的平均面积为0.9166。查相关系数表，得到AUC间的相关系数为0.40。,查正态分布表,当Z值为1.41时,P为0.079。两者之间无显著差异，说明两个实验结果基本一致。,31,图9- 6中实验C的曲线偏左上，实验D偏右下。这两个检查都有明显的特征，在相同水平的FPR对两者进行比较时，在2条曲线交叉点左上侧的实验C的TPR高（但FPR也高）。 位于右下侧的实验D的TPR变高（FPR处于低水平）。 如果目的在于尽量发现新患者，假阳性增加也没有关系的情况下，实验C是适宜的，相反，如果需要尽量减少假阳性，则实验D是好的。,图9-6 两条互相交叉、AUC基本相等的ROC曲线,32,ROC曲线的优点与局限性 优点： 1、方法简单、直观，通过图形可观察分析方法的临床准确性，并可用肉眼作出判断。 2、可准确反映某分析方法灵敏度和特异度的关系，（因为ROC曲线是由灵敏度和特异度绘制的）。 3、与阳性预测值不同的是ROC曲线评价方法与群体发病率无关。 局限性：ROC曲线图上显示的不是真正的判断值。,33,临床试验的基本类型 临床试验设计的基本原则 样本大小的估计 随机对照临床试验（RCT） 诊断标准和评定指标的标准化 临床试验应注意的问题,第三节 临床试验方法,34,一、临床试验的基本类型 临床试验的基本类型有： 历史性对照研究（historical control study）； 非随机同期对照试验（nonrandomized controlled trial）； 随机对照试验（randomized controlled trial RCT）； 交叉设计（cross over design）； 序贯设计（sequential design）。本节将对临床应用最多、设计较为合理的随机对照试验（RCT）进行介绍。,35,二、临床试验设计的基本原则 （一）随机化分组 （二）对照 1.标准疗法对照； 2.安慰剂对照 3.相互对照； 4.此外，历史对照、空白对照、交叉对照等。 （三）盲法试验 1.非盲性临床试验 2.单盲临床试验 3.双盲临床试验 4.三盲临床试验,36,样本大小的估计,样本大小取决于四个要素：研究对象间变异性大小，两组结果差异的大小，以及第一类错误出现的概率和第二类错误出现的概率。样本大小估计的数学模型及具体计算方法见第十六章。,37,四、随机对照试验 随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）是按照严格的随机化方法，将研究对象分为实验组和对照组，同时分别给他们规定的治疗措施和安慰剂或不给予任何措施，采用盲法观察一定期限后，比较两组结果的差别，作出试验的结论。一般而言，除了治疗措施外，两组都是相同的。因此从理论上说，研究结果的任何差异都归因于治疗措施。,38,随机对照临床试验的实验设计,1、工作流程：按实验的时间顺序和运作的过程图示如下：,39,（1）研究目的的确立 （2）研究对象的选择 不同研究目的的临床试验选择的受试对象不同： 药物或治疗方法的临床效果评价 受试对象应是病人，也可是某种病型病情的病人； 疫苗的效果评价 易感的健康人； 病因或危险因素的验证(验证病因) 动物（施加病因因素）；高危人群(去除高危因素) （3）研究样本的确定 （4）观察内容及方法 （5）盲法设计（blind design）,2、实验设计主要内容和步骤：,40,（6）安慰剂（p1acebo） （7）依从性（compliance）测量 （8）研究终点的确定 （9）研究对象自身对照的问题 主要缺点是病情或诊断技术因时间的延长而有变化，影响药物对预后的作用。 主要用于比较治疗后与治疗前、早期疗效与长期疗效。 治疗干预措施的对照试验是：a、患者被分配到两组或多组中接受不同的治疗措施；b、随机决定患者的分组；c、对各组中的患者都要监测其病情减轻及死亡或并发症发生的情况以及治疗副作用的发生情况，尽管随机对照试验在临床试验中较常用且在治疗开始后相对较快发生的治疗副作用方面起着重要作用，但这类试验的首要任务还在于对疗效的评价。,41,（10）设计中应注意的问题：对临床疗效获得无偏倚估计必须遵循的原则：一是尽量采用随机双盲对照设计；二是控制下述四种常见的偏倚。 1 混杂偏倚 2 失访偏倚 3 观察偏倚 4 实验结果因抽样误差所致,42,（二）临床试验结果的解释 临床试验的结果可从内部真实性和外部真实性进行评价见图9-8和9-9。,图9-8 内部真实性,43,图9-9 外部真实性,44,临床随机对照试验的优点与局限性 优点： 1、允许在一个精确选定的病人群组中，对某一单独变量进行严格的评价 2、前瞻性设计（资料来自研究开始以后发生的病例） 3、应用设计推导进行推理（寻求否定，而非证实本身的假设） 4、通过比较基线指标相同的两组来消除潜在的偏倚 5、多中心合作，可做汇总分析（在后期对许多相似的临床试验数字结果联合分析）,45,缺点：,1、许多RCT：或从未做过；或研究的病人太少；或进行的研究时间太短； 2、绝大多数RCT是由大研究机构（大学或政府主办）或药厂提供资助，最终由这些单位来确定研究日程； 3、经常使用替代的终点指标而非临床测量结果，可导致“潜在偏倚”；尤其是： （1）随机化不理想 （2）没有对所有合格的病人进行随机化分配（临床医生在临床试验中只让那些他们认为可能对干预措施反应好的病人参加） （3）未由资料评价人员将病人随机化状况进行盲法分析.,46,五、诊断标准和评定指标的标准化,临床试验是严密的科学实验。研究计划的实施方案必须事先拟定，这包括研究对象的选择、诊断标准、观察例数、如何随机分组、如何给药以及评定指标的标准化。 诊断标准应力求准确无误，最好有客观指标。临床论断的结果要求在不同时候、地点以及任何医生都能得到同样的结果。诊断标准必须在试验之前定出，通常是根据WHO或全国统一的诊断标准。 疗效的评价除了尽可能地采用客观数据或实验室方法外，对临床的检查和询问也应尽量采用定量或半定量的方法，或给以“分级”、“评分”，但都应有客观的标准。,47,对所研究的疾病，其诊断必须正确。这也是正确治疗的前提 防治措施应正确有效 防治措施应利大于弊 要建立衡量依从性的方法，以测量依从性改善的数量变化 患者接受防治措施并坚持遵从医嘱，均应坚持自愿而不能勉强 计数患者剩余的处方药量衡量依从性,六、临床试验应注意的问题,临床依从性（clinical compliance）是指患者执行医嘱的程度。完全执行医嘱的，为依从性好；反之为不依从或依从性不好。,1、高依从性的基本前提,（一） 临床依从性,2、衡量依从性的方法,48,计数患者剩余的处方药量衡量依从性 药物水平测定的方法 从治疗的预期效果分析依从性 直接询问病人 患者文化素养及医学知识的限制 疾病的症状不明显或轻微，尚未影响患者的健康、生活和工作 因经济和社会的原因而不能接受有效、系统的治疗 某些治疗过于复杂或疗程太长，以致患者不易坚持 某些措施的毒副作用太大，使患者终止治疗 医务人员服务态度欠佳，或技术水平较低，使患者不满或失去信任 就诊手续繁杂困难,3、低依从性的原因,49,加强卫生宣教，提高患者对疾病及遵从医嘱防治疾病的正确认识和提高医生人际的能力 防治措施力求简单方便 提高医疗技术水平。用药要高效低副作用。加强对疗效及副作用的观察，及时调整用药 将服药习惯的养成与日常生活行为结合起来，使病人服用方便，不易遗忘 改进管理，使患者就医方便；改善医疗服务质量，取得病人充分合作 社会和家庭的关怀和支持是提高依从性的重要环节之一,4、改善依从性的措施,（二） 临床不一致性,临床医生在工作中经常发生临床意见分歧即同一医生对同一病人连续几次检查结果，或者不同医生对同一病人的检查结果不相符，称为临床不一致性（clinical disagreement）。,50,1、临床不一致性的发生情况,采集病史中的不一致性 体格检查中的不一致性 实验室检查中的不一致性 诊断和治疗中的不一致性,2、临床不一致性产生的原因,被检查者的生理、心理反应差异 检查者的感觉的生理变异 检查的仪器、方法、试剂方面的问题，以及检查环境中的干扰因素等，甚至医患之间的关系都有可能影响获得结果的可靠性。,51,3、减少临床不一致性的措施 1）创造良好的诊断环境，保持整洁、安静、光线充足，不受任何干扰； 2）加强责任心，建立良好的医患关系，以取得病人的信任与合作； 3）加强人员训练，熟练掌握操作技术； 4）统一检查、诊断和治疗标准； 5）复查病史，引用旁证资料，避免主观臆断、先入为主； 6）邀请专家会诊，邀请不了解病情的医生会诊，以核实临床资料的准确性； 7）应用适当的辅助检查技术； 8）在可能的条件下进行复查。,52,4.临床不一致性的描述 目前常用Kappa值，实际一致率与非机遇一致率的比来表示不一致性。例如，甲乙两位眼科医生检查同样的眼底图象100张，检查结果见表9-6。,53,54,（三）安慰剂效应 大多数医学干预措施既有特异的作用，又有非特异作用。因此给安慰剂的病人也可能表现出超过了完全不给药所表现的病情好转。安慰剂效应是对给予干预措施的一种反应，这种反应肯定是该干预措施的一种结果，但不是它的特异作用机理所致。 （四）向均数回归（regression to the mean） 这是临床上见到的一种现象，即一些极端的临床症状或体征有向正常回归的现象，称为向均数回归。,55,第四节 交叉设计（Cross-over Design）,概述 应用范围 设计方案 统计分析方法 优缺点,56,一、概述,在临床治疗性试验中，常常都是选用两组病例，使用两种不同的处理措施，然后在两组 病例之间进行疗效的比较，每一个病例只接受一种处理措施，这都属于患者间的比较（between patients comparison）。比如前面所讲的RCT都是这种类型。但是，在某些情况下，为了更确切地进行药物疗效的比较，而又不增加样本数量，可对同一患者分别使用两种或两种以上的药物，让患者作自身比较（within-patient comparison），这就是交叉对照（intersection control）的基本出发点。,57,二、应用范围,本设计方案适用于慢性疾病的治疗效果的观察，特别适合症状或体征在病程中反复出现的慢性病。临床上主要用于对症治疗药物效果的研究，也可用于预防药物的效果观察。 在临床上并非所有疾病都能进行交叉试验研究，如败血症、大叶肺炎等病人患病后，可能这一生只有这一次，要想在同一病例使用两治疗方法的对比，显然是不可能的。因而也限制了交叉试验的应用范围。,58,随机交叉试验如图910所示。,三、设计方案,1、设计模式,59,任意分组,非随机交叉试验如图911所示。,甲组：方案A,乙组：方案B,D,D,-,D,D,-,方案A,方案B,D,D,D,D,-,-,图9-11 非随机分组交叉试验设计图,治疗期,空白期间隔,特点:不论采用哪一种分组方法，每位受试者都能够交叉接受两种不同的治疗措施。,2、 结果分析,例 随机对照交叉试验对药物预防输血发热反应效果的评价,60,本文选择有输血发热反应而需继续输血的住院病例，随机分为两组，第1组36例，在输血前先用盐酸苯海拉明40mg肌注，不论有无预防发热反应的效果，在下次输血前均改为氢化考的松50mg静滴。第2组37例，在输血前先用氢化考的松静滴，待下次输血前改用苯海拉明肌注。结果见表913。,表913 预防输血发热反应效果配对四格表,经配对卡方检验x23.68，P0.05，说明两种药物在预防输血发热反应效果的差别无显著意义。,61,每个受试者都先后接受两种方案处理，得到两种结果，故可减少样本数量 患者自身先后比较，消除了个体差异 随机分组可避免人为的选择性偏倚 所需的样本量小，且有同期对照,四、统计分析方法,1、定性资料的分析,2定量资料分析,五、优缺点,1、优点,2、缺点,应用范围受限，只能用于慢性复发性疾病的对症治疗 需要一定的间隔期，过短则难以避免治疗的重叠作用，过长则使病人长期得不到治疗，影响病情(如高血压、糠尿病等) 用药周期较长，患者失访、退出、依从性降低等事件概率增加 各个病例很难在第二阶段治疗前完全与第一阶段治疗前的情况一样 若病情不复发，如溃疡病或哮喘，则第二阶段开始时间可远远超过间隔期所需的时间，拖延了研究周期,62,第五节 序贯分析,特点 要求 设计 种类 序贯试验的一般程序 关于值,63,适合临床试验，病人陆续就医，陆续试验，陆续分析 减少医德问题，可以及时下结论，对病人有利，无效立即停止，有效及时推广 大约可减少受试人数3050 方法简便又易计算,序贯分析（sequential analysis）,它允许一个试验的答案达到所期望的精度即可结束。试验组和对照祖的对象是随机成对分配的，一旦获得每对配对对子的结果，立即进行比较，并将比较结果加入到以前积累的结果中去，用序惯分析图中的试验线的走向表示之，随着试验结果的不断加入和不断分析，待试验线与图上任一边界线相交，说明试验达到统计上的显著性试验即可终止。这样就可用较少的观察对象得出试验结果。,一、特点,二、要求,适用于单指标或至少可将多指标综合成单指标的试验 要求获得试验结果的速度快，即后一对病人尚未进入试验时，前一对试验结果应已揭晓 常用配对试验，如新药与老药，新药与安慰剂疗效对比试验等,64,三、设计,规定观察指标的有效水平 规定所容许的假阳性率和假阴性率,四、种类,开放型与闭锁型 单向与双向 分类,65,五、序贯试验的一般程序,比较丙氯啦嗪（proc