课件：生物医学数学.ppt

生物医学数学模型,常 向 荣 2012年10月,2,教学要求,掌握生物医学数学的一些重要概念、公式与方法，了解数学在生物医学中的应用。 能够应用数学工具建立生物医学的数学模型 能初步掌握通过对模型的数学推理去研究生物医学领域相关问题的方法。,3,一 生物医学数学的发展,1.1 数学和生物医学的结合 现代生物医学发展趋势 定性研究走向定量研究，经历着数学化的发展进程 。,4,数学建模与当今医学,5,6,数学发展史上的四大危机说,第一次危机指初等数学智能反映简单的数量关系不能反映变化率 第二次危机暴露了数学只能反映确定现象及其规律而不能反映随即现象和统计规律 第三次危机暴露了二值逻辑的局限性和反映模糊现象的局限性 第四次危机暴露了数学不能正确反映生命现象和人脑思维规律,7,数学模型 (Mathematical Model) 和 数学建模（Mathematical Modeling),对于一个现实对象，为了一个特定目的， 根据其内在规律，作出必要的简化假设， 运用适当的数学工具，得到的一个数学结构。,建立数学模型的全过程 （包括表述、求解、解释、检验等）,数学模型,数学建模,8,1.1 数学化,一、什么是数学模型 数学模型就是对实际问题的一种数学表述。 即，根据现实世界某对象特有的内在规律，进行必要的简化抽象，运用适当的数学工具，得到的一个数学结构。数学结构可以是数学公式，算法、表格、图示等。 二、建立模型的一般步骤 1. 数学化 2. 建模 3. 反馈,9,生物医学数学化的一般模式,医学实际问题 数学化(定量分析) 数学模型(定量化公式或定性指标) 计算机完成计算与论证 反馈修正(实践检验) 定性理论,10,数学化的方法,首先是将物理问题用数学作定量描述，利用数学方法计算推导建立模型，经过实践检验，求得新理论，使物理学的研究从定性的、描述性的水平，通过数学引向定量的、精确的论述。科学研究的这条数学化的途径，基本上是用于一切科学，它的一般模式是： 实际问题数学化（定量分析）数学模型（定量公式或定性指标）反馈修正（实践检验）定性理论,11,数学方法及应用,12,数学医学上的一些例子, 医学统计学（Medical Statistics） 数学与计算机的结合在生物技术和生物医学工程方面的应用 数学是现代化医疗器械及医疗诊断方法的催化剂 数学模型在药物动力学上的应用 数学在心血管生理病理方面的应用,13,第一个运用数学方法研究生物医学问题的人,孟德尔在植物杂交研究中采用数理统计方法来对实验结果进行统计分析，并用概率论来加以说明。在生物学史上，孟德尔是第一个运用数学方法来研究生物学问题的人。 以后概率统计在医学的应用非常广泛，如显著性检验、回归分析、全概率公式、Bayes公式、计量诊断模型、最大似然模型、决策树概率分布，微生物检测等。,14,生物统计学的创立,1901年 Pearson 创立生物统计学，开创了统计数学在生物医学上的应用研究，打破了数学在生物医学上的应用等于零的局面。,15,生物数学的开创,1931年，Volterra应用微分方程组研究动态平衡，完成了生态竞争的数学原理，开创了一门新型分支：生物数学。 1935，Mottram对小白鼠皮肤癌生长规律进行了研究，认为肿瘤的瘤细胞总数 n 随时间的变化速度与 n 成正比，且获得了体瘤在较短时间内符合指数生长规律的研究成果。 20世纪30年代，Blair等人对神经兴奋理论进行了研究，并应用微分方程建模，将医学问题数学化，取得了著名的神经刺激理论模型。,16,模糊数学与生物医学结合,1969年美国控制论专家、模糊数学创始人Zadeh发表的著名论文模糊集和系统在生物学中的应用，率先把模糊数学与生物医学联系了起来。,17,现代数学化模式在计算机出现后又有新的进展，例如： 近20年来出现了医学专家咨询系统，如： 病因相连模型（CASNET） 传染病治疗诊断系统（MYCIN） 内科病诊断系统（INTERNIST） 肾脏病诊断系统（PIP） 肺病诊断系统（PUFF） 他的模式： 专家治病经验数学化计算机学习反馈修正专家系统计算机问诊,18,INTERNIST-1 和QMR系统,INTERNIST-1系统是由Pittsburg医科大学开发的用于内科疾病诊断咨询系统。 通过疾病症状来推理疾病。收集了600多种疾病的诊断知识，4500多临床表现。 给出诊断疾病的相关参数： 相关频率：在某种疾病中某临床症状发生的频率。 提示力度：某症状对疾病存在的提示强度。 处理用户输入的临床表现，得出一组诊断建议。 移植到微机上，称QRM(Quick Medical Reference),19,几个典型的医学决策支持系统,1、MYCIN 系统 MYCIN主要用于协助医生诊断脑膜炎一类的细菌感染疾病。在MYCIN的知识库里，大约存放着450条判别规则和1000条关于细菌感染方面的医学知识。它一边与用户进行对话，一边进行推理诊断。 它的推理规则称为“产生式规则”，类似于：“IF（打喷嚏）OR（鼻塞）OR（咳嗽），THEN（有感冒症状）”这种医生诊断疾病的经验总结，最后显示出它“考虑”的可能性最高的病因，并以给出用药的建议而结束。,20,医学数学化应用举例,例1 研究颅内高压与颅内容积的关系。 用兔作实验，采用脑内持续灌注生理盐水的方法造成兔急性颅内压增高，发现颅内压随容积增加呈S形曲线有限增长。能否利用数学方法找出一个方程来拟合这条从实验中得出的曲线？能否从理论上探讨一般规律呢?,例2 研究血液在动静脉血管中的流量Q 单位时间的血流量Q能否有一般的数学公式呢？,21,a为增长速率，b为最大值,22,血液在血管中心处流得最快，管壁处流速为零，存在着从管心到管壁的速度递减，流过一个半径为r的圆环的流速为： 通过该圆环单位时间的血流量 ： dQV(r)2rdr 单位时间血液总流量为 ：,23,1.2数学模型,一、什么是数学模型 数学模型就是对实际问题的一种数学表述。 即，根据现实世界某对象特有的内在规律，进行必要的简化抽象，运用适当的数学工具，得到的一个数学结构。数学结构可以是数学公式，算法、表格、图示等。 二、建立模型的一般步骤 1. 数学化 2. 建模 3. 反馈,24,三建立数学模型的要求：,1、真实完整 1）真实的、系统的、完整的反映客观现象； 2）必须具有代表性； 3）具有外推性 2、简明实用 模型在保证一定精确度的条件下，尽可能的简单和可操作，数据易于采集。 3、适应变化 随着有关条件的变化和人们认识的发展，通过相关变量及参数的调整，能很好的适应新情况,25,二、数学模型的分类,根据应用领域和研究对象 经济模型、医学模型、地质模型、社会学模型、人口模型、交通模型、环境模型、生态模型等 按照建立模型的数学方法 几何模型、微分方程模型、图论模型、优化模型、概率模型、统计模型等,26,其它的分类方法,观察模型与决策模型 确定型模型与随机模型 连续模型与离散模型 解析模型与仿真模型 白箱模型，灰箱模型和黑箱模型,27,1.4 经典数学及其模型,基础知识 一元微积分 常微分方程的求解 偏微分方程的求解 数学物理方法 主要内容 2.1 引例 2.2 生态模型 2.3 医学模型 2.4 室分析模型 2.5 扩散问题,28,引例,例I 细菌变化情况模型 细菌的增长率与总数成正比如果培养的细菌24小时内由100(单位），增长到400(单位)，那么36小时后细菌数应该是多少? 例2 体重变化模型 某人摄人热量是每天2500大卡，其中1200大卡用于基本的新陈化谢在健身训练中，他所消耗的大约是每天每千克体重16大卡，设以肪形式贮藏的热量100地有效，而1干克脂肪含热量10000大卡求此人的体重至随时间变化的规律,29,2.2 生态模型,生物种群生长模型 自然生长曲线 微生物菌落增长模型 限制性生成曲线 人口模型 阻滞增长曲线,30,一、生态模型,一 生物种群生长模型,31,自然生长曲线,马尔萨斯Malthus人口模型 令erY，则N=cYt，即人口按几何级数增长,32,2、 限制生长模型 对于一个群体不可能无限制的增长，用b表示N的上界，即N=N（t）可以趋近于b，,33,限制性生长曲线,Mitscherlich 模型,34,35,阻滞增长曲线,Logistic 模型,36,二、微生物菌落的增长模型,在生物界中，微生物具有很高的繁殖率，以大肠杆菌为例，在37度下培养的牛奶中，分裂一次需要12.5分，若以通常20分钟分裂一次，则一个细菌在24小时后，可产生4.7221021个，总重量达到4.722吨。 但实际上一个培养基内细菌或其它微生物的一个菌落往往因缺乏空间、缺乏养分及毒物出现，培养基PH值变化的功能不会无限制生长。,37,38,三、人口模型,我国1982年末人口普查统计人口为10.319亿人，希望到2000年初人口控制在12亿，r应控制在多少？2001年末人口实际达到12.953 亿，r是否在控制范围内。（根据我国人口政策,我们假设人口总数控制在16亿 ）,39,严格地讲，讨论人口问题所建立的模型应属于离散型模型。 1. 模型的建立 最早研究人口问题的是英国的经济系家马尔萨斯（17661834）。他根据百余年的人口资料，经过潜心研究，在1798年发表的人口论中首先提出了人口增长模型。他的基本假设是：任一单位时刻人口的增长量与当时的人口总数成正比。,40,41,42,例： 人口预测和控制,图 1 人口金字塔（数据来源：1990 年上海市人口年龄结构。男左女右）,国际上通常将人口结构分为三类 ： （1）增长型（年轻型）：图形上表现为底部宽，顶部狭窄，即少年儿童人口比高，老年人口比低，显示人口快速成长。此类型人口结构的特点是死亡率快速衰减，而出生率未改变，或仅缓慢降低的结果。,（2）静止型（成年型）： 图形上表现为各年龄组的比例较相似。 这一类型人口结构的特点是低死亡率及接近更替水平的生育率。有当死亡率水平为千分之十至十五，妇女生育率低于 2 的情况存在至少 20 年，才会形成这类人口结构。 大部分生活水准高，预期寿命长，及成长率低的发达国家属于此类型。,（3）缩减型（老年型）： 图形表现为顶部宽，底部相对较窄，显示一种负的人口成长结构。 通常发生在长期死亡率超过出生率时。这种类型的人口通常面临低生育率和老龄化的问题。,/yearbook/2001nj/ziliao/11-11.htm 上海人口与计划生育网站,48,2.3 医学模型,神经刺激理论模型 无移除的流行病模型 流行病催化模型 重金属毒物蓄积模型 肿瘤生长模型 颅内压与颅内容积的关系 血流量模型 血流动力学的基本方程,49,一 无移除流行病模型,设某种流行病感染（如呼吸道感染）有高度的传染力，但未严重到发生发生死亡或需要隔离的程度，感染通过一封闭团体内b个成人之间的接触而传播，感染者不因死亡、痊愈或隔离而被移除，则所有易感者最终都将变为感染者。,50,二 重金属毒物蓄积模型,金属毒物对机体的致病性影响研究已很广泛和详尽，随着近代生物数学的发展，目前对毒物在体内的定量分析取得了很大的进展。尤其在应用数学模型这一方法来表达金属毒物在机体内的吸收、蓄积和排出这三者之间的数量关系，从而来预测在长期接触某一顶浓度的金属毒物时集体内的蓄积量，并与预测接触者是否发生慢性中毒和中毒的发生时间。,最大蓄积量模型：,51,最大蓄积量模型-推导,吸收量在生产环境中毒物的吸收量常常较为恒定，看作一个常数 排出量在吸收量确定的情况下，取决于该毒物的生物半衰期T1/2 最大蓄积量在吸收量和T1/2确定的情况下，体内蓄积量随时间的变化趋于一个极限值 代谢动力学的一级动力学条件：,S：t时刻的体内毒物的浓度 K：毒物从体内排出的速度，负号表示排出,求解上式：,初始条件，t=0，s=s0，于是有：,52,最大蓄积量模型-推导,如果每天给一新的剂量s0，那么对于连续接触毒物后，任意时刻体内的蓄积量，就要对上式求积分：,T趋于无穷时，体内蓄积量即为最大蓄积量：,利用生物半衰期T1/2，求排出系数k：,最大蓄积模型：,53,2、 中金属毒物蓄积模型的应用,54,55,56,3.1、常用统计检验方法,数理统计的基本内容 参数估计（置信区间估计 ） 假设检验 方差分析 回归分析 要求：课下自己掌握,57,二、假设检验,1.为什么要进行假设检验？ 样本和总体之间或两次不同抽样之间必然有差异。样本和总体间的差异或者两次不同抽样间的差异可能有两方面的原因： A.抽样误差所至 B.本质上的差异所至 那么差异究竟是合理的抽样误差造成的还是本质差异造成的，需要进行检验。这就是假设检验研究的内容。因此假设检验是对抽样误差的评估和处理。,58,例,一篇题为重症肺炎并发DIC*29例的文章中写道，有3例脑型病例，只有1例死亡。作者结论“一般脑型病死亡率高达57，本组脑型病死亡率为33，较低，.本疗法对降低脑型病死率有重要意义。”,假如将上述实验重复100次，每次均含有3例脑型病例，可能的死亡组合及几率如下：,所以：在57的总体死亡率情况下，至多死亡一人的概率为0.3161790.0795070.39568640%，可见进行100次实验，就有40次病死率不超过33。,59,原文结论难以成立的理由,在57的病死率的情况下，3个病例中仅死亡1例的概率高达40%，因此原文病死率为33的结果偶然性很大，不能认为该疗法对降低病死率有统计学意义。 那么，30个病例中，死亡10例，是否可下这样的结论：本组脑型病死亡率为33，低于57的一般脑型病死亡率，可见本疗法对降低脑型病死率有重要意义 可求得30人死亡人数小于等于10人的概率为 0.0077。,60,假设检验的基本思想小概率原理,某事件发生的概率很小 ， 则认为在一个抽样中实际不可能发生 。 作出一个假设，在该假设条件下计算某事件的概率，如果概率小，但事件发生了，则认为所作假设不合理，拒绝假设。,61,1.建立假设H0 检验假设H0（无效假设） 备择假设H1（要求：H0和H1对立） 2.确定检验水准 检验水准即是允许的最大误差 常用的检验水准为：0.05 较高要求的检验水准为：0.01 也可选择其他水准，必须在结论时标明 3.选定统计方法并计算检验统计量 要根据检验的目的确定统计推断的统计量，并计算该统计量 的值，从而求得概率P 4.界定P值并作结论 事先确定的检验水准界定P值，并据此认定对H0的取舍 P 拒绝H0 ， 接受H1（称差异有统计学意义 ) P 不拒绝H0，（称差异尚无统计学意义）,62,3.常见的假设检验方法 u检验 t检验 F检验 2检验 秩次检验 Ridit分析,63,二、最小二乘法与经验公式,回归分析是用数理统计方法处理曲线拟合问题，和曲线拟合类似。但是它除了要给出方程的待定系数的估计值外，还要对估计值进行检验给出估计值的可靠性，即相关系数R。 R愈接近于1，则回归方程的拟合度愈好。,64,回归分析,无论是在经济管理、社会科学还是在工程技术或医学、生物学中，回归分析都是一种普遍应用的统计分析与预测技术。回归分析是寻找不完全确定的变量间的数学关系式并进行统计推断，能提示多个自变量与因变量之间的内在关系，以及判断自变量的选择是否恰当等作用，为人们的生产起指导作用。,65,回归分析的步骤,绘制散点图 确定回归方程的基本形式 （确定方程基本形式不仅仅是个数学问题，一定要根据问题内在的规律和散点图为依据） 应用最小二乘法的原理或其他一些判别原理回归确定回归系数（或偏回归系数） 回归系数或（偏回归系数）的假设检验,66,主要内容,直线相关与线性回归 指数回归 二次函数回归,67,1、直线相关与线性回归,变量间关系问题：年龄身高、肺活量体重、药物剂量与动物死亡率等。,相关与回归的概念： 依存关系：因变量(dependent variable)Y与自变量(independent variable)X 之间有数量依存关系，Y随X的变化而变化。 回归分析 互依关系： 反映两变量X和Y之间彼此关联的程度 。 相关分析,68,直线回归 第一：描散点图,69,第二：列直线回归方程,a：截距(intercept)，直线与Y轴交点的纵坐标。,b：斜率(slope)，回归系数(regression coefficient)。 意义：X每改变一个单位，Y平均改变b个单位。,70,第三：回归方程参数的计算,最小二乘法原则(least square method)：使各散点到直线的纵向距离的平方和最小。即使 最小。,因为直线一定经过“均数”点,71,第三：回归方程参数的计算,72,相关系数,73,相关系数,74,例3.1,某医院研究某种代乳粉的营养价值，用大白鼠作实验，得白鼠进食量（克）和增加体重（克）之间的关系数据如下,R=0.69395,75,例3.2 冠心病患者的血清脂蛋白检测,冠状动脉粥样硬化性心脏病患者的血清中常出现-脂蛋白增高，-脂蛋白降低，它们之间有无规律呢？,R=-9558,76,例3.3 小儿体重与体表面积的关系,要测小儿体表面积是非常复杂的，但在药物代谢、水电解质平衡、基础代谢、心搏出量、每分钟呼吸量、肾小球过滤等都需要指导体表面积，小儿体重可以很容易测量，现研究能否通过小儿体重来计算体表面积呢？ 实验数据如下：,77,R=0.9962,78,指数回归,有些问题变量间的关系是非线性关系的，如生物生长曲线呈指数关系，可调整数据将指数函数化为线性函数，再用最小二乘法求解经验公式 设 y=f（t）=kemt 当k0，两边取对数，可得： lgy=(mlge)t+lgk 令lgk=a, mlge=b ,这样就是t的线性函数了,79,例3.5、药物浓度在体内的变化规律,某种新药对一受试者一次静脉注射2克的剂量，测得不同时刻血液中药物浓度如下表：,80,81,显然曲线接近于指数分布，现对浓度c求对数：,82,二次函数型回归,测得数据在一条抛物线的临近，则经验公式可以设： y=ax2+x+c,83,例 3.4 学龄前儿童智能检测,根据宁夏医学1986.12）载宁夏、银川、同心地区1508名学前儿童采用50项智能测验，其平均得分，数据如下表：,84,85,3.3 概率模型在医学中的应用,一、 基本概率的应用 例1 在一定条件下已知某病治疗有效率为50%，试求在10个病人中有8个以上有效的概率。,86,二 计量诊断模型,87,88,3.3 概率模型在医学中的应用,例 3.6 乳腺肿块的鉴别诊断 某病人，女，35岁，有乳腺肿块，肿块表面整齐，偏硬，近期来未见明显增大，边界不清，长度约2厘米，要求鉴别属于：乳腺癌/纤维乳腺瘤/其他乳腺疾病。 为了讨论乳腺肿块鉴别情况，查阅了186个病例，对三种乳腺疾病主要症候表现及其概率统计如下表,89,实例,90,91,依据上表可求得：,92,临床决策,临床医生经常为病人的诊断、治疗作出决定。这些临床决定亦即临床决策（clinical decision）。所谓决策（decision making）就是为达到同一目标在众多可以采取的方案中选择最佳方案。在临床处理病人的病情时，由于疾病临床表现复杂多变，诊治方法多种，有些药物还可能产生一些不良反应，患者的心理变化等等，促使医师在考虑上述情况后作出全面和合理的选择。 决策分析的基本步骤有以下四步： 1.供临床选择的治疗方法有时很多，此时要筛除一些“劣”的决策，有利于下一步的分析。 2.确定各决策可能的后果，并设置各种后果发生的概率。 3.确定决策人的偏爱，并对效用赋值。 4.在以下三步基础上去选择决策人最满意的决策，即期望效用最大的决策。,93,举例：决策树的应用： 例：胰腺癌常常难以在疾病的早期作出诊断，当发现时癌肿已有转移，患者多在短期内死亡。最可能患胰腺癌者包括40岁以上，中腹部疼痛持续13周的人。假设这类人中胰腺癌的发生率为12。如有一种不冒什么风险的早期诊断方法对胰腺癌的检出率为80（敏感度），但对有类似症状的非胰腺癌患者的假阳性率为5，用此法诊断确诊的胰腺癌患者手术死亡率为10，治愈率为45。 根据上述疾病概率，诊断概率和死亡、治愈概率，如对1000人进行诊断、治疗，其所获得的益处，是否比不进行诊断检查和手术更大？可以用一个决策树（下图）进行分析比较。,94,由JC Sisson等人的一个关于胰腺癌的决策树模型,95,从以上决策树可见，不作该项检查的死亡者为12例，均为胰腺癌病人。用该项检查手术后死亡12.5人，其中有5例为非胰腺癌病人。而且新的检查使44例非胰腺癌患者的胰腺功能因手术而可能受到损害。因此这项检查对病人是弊大于利，不宜使用。,96,治疗效益,对于一种治疗方法或者一种新药品，对其治疗效果的评价是至关重要的，如何评价治疗效果往往从两个方面治疗效益和成本。对于治疗效益来说又有绝对效益和相对效益，治疗的相对效益是指临床试验的组间疾病事件发生率的比例差异；而治疗的绝对效益是指用某药物治疗多少病人方能防止1例主要事件的发生。 对治疗效益评价的意义：根据随机化临床试验结果的相对效益可用以指导其他人群采用此种治疗时进行相对效益的估算。 较合理的估计绝对效益的方法：一方面根据临床试验所反映的相对危险降低程度，同时根据具体病人的疾病绝对危险降低程度进行估计,97,治疗效益,98,治疗效益,99,治疗效益,100,3规则,101,102,第四章 模糊数学及其模型,4.1 模糊数学基本概念 4.2 模糊数学模型,103,一、模糊集与隶属函数,讨论普通集： 设有普通集X=x1，x2,x3,x4,x5，A=