DIC诊断与治疗研究进展().ppt

DIC诊断与治疗进展,一、DIC的概述 二、DIC的诊断及评价 三、DIC的治疗及展望 四、疗效及预后,DIC的认识历史,1834,1865,1961,1967,2001,首次描述 将脑组织注射入 动物体内，血管 内形成广泛血栓,恶性疾患恶病质患者 有弥散性血栓形成的 倾向,阐明DIC出血机制 消耗性凝血病 去纤维蛋白综合症 血管内凝血-纤溶综合症,确定了DIC实 验室诊断标准,ISTH关于DIC的定义,1986,我国首次提出了 DIC的定义和诊 断标准,DIC的定义,国际血栓与止血学会（ISTH）于2001年对弥散性血管内凝血（Disseminated intravascular coagulation）进行了定义： DIC是不同病因导致局部损害而出现以血管内凝血为特征的一种继发性综合征，它既可由微血管体系受损而致，又可导致微血管体系受损，严重损伤可导致多脏器功能衰竭。,Taylor, FB, et al. Thromb Haemost 2001;86:1327,(Porth, C.M. (2004) Essentials of Pathophysiology) & (Otto, S. (2001). Oncology Nursing),强调微血管体系在DIC发生中的地位 DIC为各危重疾病的一个中间病理环节，DIC终末损害多为器官功能衰竭 DIC的纤溶属继发性,DIC的定义,SYSTEMIC ACTIVATION OF COAGULATION,Intravascular deposition of fibrin,Depletion of platelets and coagulation factors,Thrombosis of small and midsize vessels,Bleeding,Organ failure,DEATH,DIC的病理生理机制,凝血酶活化是DIC病理过程的中心环节,凝血酶生成,灭活AT,血小板聚集,稳定的纤维蛋白形成,因子、激活,因子V活性,凝血酶,外源性凝血途径在DIC的发病中占主导地位 还存在一些旁路激活凝血系统 凝血酶的生成是DIC发病机制的中心关键环节,DIC的病理生理机制,1、感染性疾病 2、恶性肿瘤 3、病理产科 4、手术及创伤 5、其他,DIC的基础疾病,2007.5-2010.5 我院112例DIC分析,既往资料,恶性肿瘤所占的比例呈上升趋势,二、DIC的诊断及评价,DIC的临床表现可因原发病、DIC类型、分期不同而有较大差异 最常见的表现有出血倾向、休克、栓塞及微血管病性溶血等,DIC的临床表现,1882 DIC 患者临床表现分析 出血 休克 栓塞 意识障碍 微血管病性溶血 病例数（n） 1829 620 437 132 8 发生率（%） 97.2 32.9 23.2 7.0 0.4,出血是最常见 的临床表现,DIC的临床表现,DIC的临床表现,局部缺血是 最早期的症状,微血管病性溶血,微血管病性溶血 破碎红细胞,微血栓形成 微循环障碍 器官功能衰竭,微血栓形成,凝血因子消耗 止血功能异常,纤溶系统活化 继发纤溶亢进,凝血酶原时间（PT） 活化部分凝血活酶时间（APTT） 血小板计数（PLT） 纤维蛋白原（Fbg） 抗凝血酶活性（AT） 凝血因子：C活性,纤维蛋白降解产物（FDP） D-二聚体 鱼精蛋白付凝试验（3P试验） 可溶性纤维蛋白单体（SF）,DIC常用的实验室检测指标,常用DIC诊断方法的敏感性及特异性,DIC实验室指标的价值及意义,PLT 敏感但非特异的指标 大约50%计数低于50109/L 单次PLT计数对诊断帮助不大， 进行性下降对诊断DIC更有价值 纤维蛋白降解产物（FDP）及D-二聚体 D-二聚体对诊断DIC更具特异性 外伤、近期手术或静脉血栓栓塞时两者均会升高 不宜作为单独诊断DIC的指标,PT和APTT 大约50%DIC患者PT和APTT正常或缩短 PT和APTT正常并不能排除凝血系统的激活 纤维蛋白原（Fbg） 敏感性低，为28% Fbg水平在高达57%DIC患者处于正常水平,DIC实验室指标的价值及意义,外周血涂片破碎红细胞 比例多低于10% 既不特异也不敏感 需排除其他血栓性微血管病 要求综合动态确定 临床表现+实验室检测结果动态观察、综合判断,单一的指标诊断DIC的价值十分有限，联合应用多个指标可能明显改善DIC的诊断 出现异常的概率 血小板减少纤维蛋白降解产物增加PT延长APTT延长纤维蛋白原降低,确诊DIC,临床表现与实验室指标 动态观察 综合判断,实验室检查,2001年国际血栓止血学会（ISTH）制定的 DIC诊断积分系统,显性DIC： 急性DIC、失代偿性DIC,非显性DIC：慢性DIC、代偿性DIC DIC前期,Taylor, FB, et al. Thromb Haemost 2001;86:1327,指 标 状 态 分 值 1.风险评估 原发疾病 有 2 无 不适用该标准 2.申请凝血常规检测 3.凝血常规检测记分 PLT(109/L) 100 0 6s 2 SF/FDPs 不升高 0 中度升高# 1 显著升高# 2 FIB(g/L) 1.0 0 1.0 1,#各实验室可根据具体情况和需要选择合适的指标和确定本室的升高程度判断标准或界值,显性DIC积分系统（ISTH2001）,4.计算分值 5.判断标准 分值5分. 判为DIC; 每天计算一次积分值 分值5分 .提示非显性DIC; 1-2天内重复计分值,中国DIC诊断标准- 2001年全国第八届血栓与止血会议标准,1、存在易于引起DIC基础疾病，如感染、恶性 肿瘤、病理产科、大型手术及创伤等 2、有下列两项以上临床表现 多发性出血倾向 不易以原发病解释的微循环衰竭或休克 多发性微血管栓塞症状、体征，如皮肤、皮 下 、粘膜栓塞坏死及早期出现的肾、肺、脑 等脏器功能不全,一般诊断标准, 抗凝治疗有效 3、实验室检查符合下列标准： 同时有以下三项以上异常 血小板低于100109/L或进行性下降。 纤维蛋白原1.5g/L或呈进行性下降， 或4.0g/L。, 3P试验阳性或FDP20mg/L或D二聚体水平 升高（阳性）。 凝血酶原时间缩短或延长3秒以上或呈动态 性变化或APTT延长10秒以上。 疑难或其他特殊患者，可考虑行抗凝血酶、 因子：C及凝血，纤溶、血小板活化分子 标记物测定。,肝病合并DIC的实验室诊断标准,1、血小板50109/L或有两项以上血小板活化产物升高（-TG，PF4，TXB2，GMP-140） 2、纤维蛋白原1.0g/L 3、血浆因子:C活性50（必备） 4、凝血酶原时间延长5s以上或呈动态性变化 5、3P试验阳性或血浆FDP60mgL或 D-二聚体水平升高,血小板a颗粒膜蛋白140(GMP-140）、血栓烷B2(TXB2),白血病并发DIC实验室诊断标准,1、PLT50109/L或呈进行性下降或PLT 活化、代谢产物水平增高。 2、血浆纤维蛋白原含量1.8g/L。 3、血浆因子:C活性50。 4、凝血酶原时间延长5s以上或呈动态性变化。 5、3P试验阳性或血浆FDP60mgL或D二聚体 水平升高。,基层医院DIC实验室诊断参考标准,同时有下列三项以上异常： 1、血小板100109/L或呈进行性下降。 2、血浆纤维蛋白原含量1.5g/L，或进行性下降。 3、3P试验阳性或血浆FDP20mg/L。 4、凝血酶原时间缩短或延长3s以上或呈动态性变化。 5、外周血破碎红细胞比例10%。 6、血沉低于10mm/h。,评 价,优点 规范、标准和科学性强、 敏感性、特异性高，适用范围广 缺点 某些情况下对实验室检查要求 较高，不适用于我国基层医院 忽视了临床表现对诊断的重要性,优点 强调临床表现的重要性实用性强， 适用于我国基层医院强调肝病与 白血病在DIC诊断中的特殊性 缺点 对于非典型、慢性、早期的诊断 仍然存在一定难度 有待精确量化,中国DIC诊断标准 2001,DIC积分系统（ ISTH 2001）,制定一套既能早期诊断，又兼顾敏感性特异性与准确性， 科学性与实用性并存的DIC诊断系统,国内DIC诊断积分方案,DIC诊断流程,2007.5-2010.5国内报道 1300例出凝血指标异常患者分析,分 析,恶性肿瘤特别是血液肿瘤诱导的DIC比例升高 2001年的诊断标准过于苛刻，容易漏诊 新的积分系统对于早期DIC能够较好识别 新积分系统的特异性、敏感性有待进一步阐明验证,鉴别诊断,项目 DIC 重症肝炎 微循环衰竭 早、多见 晚、少见 黄疸 轻、少见 重、极常见 肾功能损伤 早、多见 晚、少见 红细胞破坏 多见（50%90%） 罕见 F：C 降低 正常 血小板活化及代谢产物 增加 多数正常 FPA 明显增加 正常或轻度增加 D-dimer 增加 正常或轻度增加,DIC与重症肝炎的鉴别要点,DIC与TTP鉴别要点,项目 DIC 血栓性血小板减少性 紫癜（TTP） 起病及病程 多数急骤、病程短 可急可缓、病程长 微循环衰竭 多见 少见 黄疸 轻、少见 极常见、较重 F ：C 减少 正常 蛋白C含量及活性 减低 正常 FPA 增加 正常 F1+2 增加 正常 D-dimer 增加 正常 血栓性质 纤维蛋白血栓为主 血小板血栓为主,小 结,DIC的诊断必须包括基础疾病、临床表现和实验室依据三方面 实验室依据应包括凝血因子消耗和纤溶系统激活两方面的证据 动态监测实验室结果和临床观察至关重要 单一的实验室指标诊断DIC的价值十分有限，联合应用多个指标可能明显改善DIC的诊断,三、DIC的治疗及展望,DIC的主要治疗措施,积极治疗DIC的基础疾病 抗凝治疗 补充血小板和凝血因子 抗纤溶治疗 溶栓治疗 对症和支持治疗,DIC的治疗,（一）基础疾病治疗,重症感染：主张“重锤出击”、 “降阶梯”和“ 抢先治疗”的 抗感染策略和原则 病理产科：终止妊娠 急性白血病： APL使用ATRA、ATO高白”者应 采用白细胞单采术或羟基脲将 白细胞降至50109/L以内,DIC分期的判定,DIC分期分层治疗,消耗性低凝期 充分抗凝基础上 补充血小板和凝血因子,弥散性微血栓形成期 以抗凝为主 不宜单纯补充血小板和凝血因子 不宜抑制纤溶,继发性纤溶亢进期 补充血小板和凝血因子 适量应用抗纤溶药物,早期,中期,晚期,近年来，有人对肝素等抗凝治疗DIC是否有效提出了 怀疑。Carrigen等认为肝素治疗并不能终止DIC病理 过程，降低死亡率，反而有加重出血的可能。 Mant等47例分析亦认为肝素治疗并不能降低DIC死亡率。 同济医大血研所 抗凝组有效率 71.6% 非抗凝组有效率 41.5%,（二）抗凝治疗,肝素治疗适应症,DIC早期，血液处于高凝血状态 血小板和血浆凝血因子急骤或进行性下降 明显多发性栓塞现象 顽固性休克伴其他循环衰竭症状和体征，常规抗休克治疗效果不明显 败血症 ：在使用足量、有效抗生素的前提下，肝素治疗可预防DIC的发生、发展,肝素治疗的原则,选择性应用 早期应用 小剂量 ：首次标准肝素5000U，随后每68h 2500U，根据病情连续使用35d 优化给药途径：皮下注射替代静脉注射或持续静脉滴注 尽可能使用低分子量肝素,由标准肝素裂解或分离出的低分子碎片，分子量在30006000道尔顿之间 优点： （1）抗因子a作用更强，其抗因子a与抗凝血酶 活性之比例为4:1，而标准肝素为1:1 （2）较少诱发血小板减少及功能障碍 （3）用量较小，对AT-的依赖性较低，且不诱发 AT-水平下降，此点在DIC治疗中特别重要。,低分子量肝素（LMWH）,（4）皮下注射吸收率高达90%，(标准肝素50%)， 抗因子a作用可持续24H(标准肝素0.68H)，每日皮下 注射一次即可满足抗凝治疗需要，用药方便。 （5）促内皮细胞释放t-PA作用强，促纤溶活性高于标 准肝素，此对早、中期DIC治疗有利。 （6）诱发HITT者较标准肝素少。 （7）与鱼精蛋白结合速度较快，且结合后仍保持其抗 因子a之活性。 （8）尚未见引起骨质疏松之报道。,低分子肝素、标准肝素治疗DIC疗效与副反应比较 组别 有效率（%） 出血并发症（%） 血小板减少（%） 低分子肝素组 74.6 3.5 4.7 N=38 标准肝素组 66.2 11.8 10.6 N=36,肝素治疗疗效判断有效指标,1、肝素治疗有效指标 出血症状停止或减少 休克纠正或改善 尿量增加或多尿 血小板和FIB未继续降低 DIC指标趋于正常 2、肝素治疗无效与下列因素有关： DIC病因持续存在 PLT大量破坏致PF4大量释放于血液中，有拮抗肝素作用 DIC过程中消耗大量AT-，使肝素抗凝作用下降， 严重酸中毒，肝素不能发挥作用 DIC晚期及继发纤溶亢进为主,其他抗凝及抗血小板药物,（1）复方丹参注射液 可单独应用或与肝素联合应用，具有疗效肯定、无须严密血液监护等优点。 每20-40ml，BID。 （2）低分子右旋糖酐有辅助治疗价值。 500-1000ml/d （3）AT与肝素合用，可减少肝素用量，增强疗效、降低肝素停用后的血栓发生率。 （4）基因重组水蛭素 高致出血风险 ，尚未开展随机对照临床试验,原则：替代治疗应在充分抗凝治疗基础上进行 新鲜血浆：是DIC患者较理想的凝血因子的补充 制剂，还有助于纠正休克和微循环 血小板：PLT低于20109/L或疑重要脏器出血时 补充，维持PLT计数大于30-50109/L,（三）替代治疗,冷沉淀或纤维蛋白原：有明显低纤维蛋白原血症或出血极为严重者输注，维持Fbg含量达到1.0g/L以上 凝血酶原复合物：具有容量小的优点，但缺少因子，有发生血栓栓塞风险，应谨慎使用,适用于：（1）DIC基础疾病，诱因已控制或去除 （2）有明显纤溶亢进，临床及实验证据 （3）DIC晚期，继发性纤溶亢进,（四）纤溶抑制药物-不宜作为首选,DIC是出血性疾病中唯一的溶栓治疗适应证 适应证 （1）血栓形成为主型DIC，经前述治疗无效者 （2）DIC后期 凝血及纤溶过程已基本终止， 而脏器功能恢复缓慢或欠佳者 （3）有明显血栓栓塞临床及辅助检查证据者,（五）溶栓治疗,（六）其他治疗手段及进展,1、活化蛋白C（APC） 人体内重要的生理性抗凝物质,Bernard GR, Vincent AL, Laterre PF, et al. Efficacy and safety of recombinant human acti-vated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001;344:699-709.,增强纤溶,抑制凝血酶形成,抑制炎症因子,活化蛋白C（APC）可以干扰病理过程的发生，抑制DIC的进展,Bernard GR, Vincent AL, Laterre PF, et al. Efficacy and safety of recombinant human acti-vated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001;344:699-709.,APC可提高严重败血症患者的存活率,Bernard GR, Vincent AL, Laterre PF, et al. Efficacy and safety of recombinant human acti-vated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001;344:699-709.,APC可降低严重败血症患者的D-二聚体含量,美国FDA已批准使用重组APC制剂（xigris） 治疗严重败血症 降低死亡率 24.7% vs 30.8% 增加出血风险 3.5% vs 2.0% 颅内出血 0.3% vs 0.1% PLT 低于30109/L的DIC患者禁用 接受创伤性诊疗前暂停使用，结束后数小时 再开始使用,2、抗凝血酶(AT) 重要的生理性抗凝物，DIC时水平降低 在内皮细胞水平防止损伤及进一步的高凝状态 可改善DIC患者的实验室参数，但却不能降低死亡率。因此不推荐使用抗凝血酶,3、重组组织因子途径抑制物( TFPI) 抑制在DIC凝血启动中起关键作用 TF 治疗败血症的临床研究中 期 得出令人期待的结论 期 未能显示出明显的生存优势,4、重组的活化因子 (rFa) 有成功治疗与DIC有关严重、顽固出血的个例报