课件：温州医科大学《内科学》哮喘.ppt

支气管哮喘,温州医科大学附属第一医院 王良兴,邓丽君 19531995 因哮喘急性发作 病逝泰国,我们先来看一则案例,实际上，几乎每一个接受过正规治疗的哮喘患者都知道随身携带急救药的重要性，如果这位小伙子身边有急救药，可能不至于送命,大连晚报 2012-12-21,26岁男子蒸桑拿 哮喘发作没有带药导致身亡 “快救救他，他哮喘发作了。”12月18日23时30分左右，一位满脸青紫的小伙子被众人架到市中心医院急诊室，当医生冲出来要全力抢救的时候，发现他早已经去世了。 这位小伙子年仅26岁，英年早逝只因在蒸桑拿时哮喘发作，而没有随身携带哮喘急救药。,由于哮喘和束手无策的医生而死于维也纳,贝多芬 1770-1827,我们再来看另一则案例 哮喘患者？最出色的运动员！,谁能想到，贝克汉姆，这位超级球星竟然从小就是一名哮喘病患者,为何哮喘患者贝克汉姆可以承受如此巨大运动量？ 这个简单的秘诀就是：始终坚持极为规律的药物治疗,美国田径全能乔伊娜,美国女影星沙朗司通,定 义,是由多种细胞（如嗜酸性细胞、肥大细胞和T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。,流行病学,哮喘是常见的慢性疾病 全球有1.6亿哮喘患者 我国有3000万哮喘患者 哮喘的发病率和死亡率在升高 我国哮喘患病率约为0.5-5%,全球哮喘防治创议（GINA）,病 因,多基因遗传有关 受环境因素和遗传因素的双重影响 环境因素包括,吸入物 食物 气候 妊娠,感染 药物 运动,发病机制,变态反应 气道炎症 气道高反应 神经机制,变态反应,T淋巴细胞,抗原,肥大细胞,嗜碱粒细胞,IgE,IgE受体（FcR1）,IgE受体（FcR1）,IgE,IgE,释放多种活性物质,平滑肌收缩,粘液分泌增加,血管通透性增高,炎症细胞浸润,变态反应,速发型哮喘（IAR)：吸入变应原几乎同时发生，1530分钟到达高峰，2小时后逐渐恢复正常 迟发型哮喘（LAR）：约6小时左右发病，持续时间长，可达数天。是慢性炎症反应的结果 双相型哮喘（OAR),气道炎症,气道慢性炎症是哮喘的本质 表现为多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸粒细胞和T淋巴细胞等在气道的浸润和聚集 可分泌50多种炎症介质和25种以上的细胞因子，关系十分复杂 (ET-1/MMP,AMs),气道高反应（AHR),气道对各种刺激因子出现过强或过早的收缩反应 气道炎症是导致AHR的重要机制之一 常有家族倾向，受遗传因素的影响 为哮喘患者的共同病理生理特征 长期吸烟、接触臭氧、病毒性上呼吸道感染、COPD等也可出现AHR,神经机制,肾上腺素受体功能低下 迷走神经张力亢进 肾上腺素神经的反应性增加 非肾上腺素非胆碱能（NANC)神经的作用 （血管活性肠肽、NO;P物质、神经激肽）,遗传易感个体,环境因素,炎细胞、细胞因子以及炎症介质相互作用,神经调节失衡、上皮细胞及气道平滑肌结构功能异常,气道炎症,气道高反应性,环境激发因子,症状性哮喘,症状,肺功能受损,气道高反应性 气道阻塞,气道炎症 （粘液分泌 水肿 血浆渗出）,引起慢性气道炎症的危险因素,哮喘发病金字塔,病 理,早期无改变 肉眼：肺膨胀、肺气肿、粘液栓 镜下：肥大细胞、肺泡巨噬细胞、嗜酸性细胞、淋巴细胞与中性粒细胞浸润 组织水肿 气管平滑肌肌层肥厚,哮喘的诊断,病史和症状 体格检查 肺功能 变应性检查,症 状,发作性伴有弥漫性哮鸣音的呼气性呼吸困难 咳嗽变异性哮喘 运动性哮喘 治疗后或自行缓解,体 检,胸部呈过度通气状态 广泛哮鸣音 寂静胸（silent chest） 严重哮喘： 心率增快、奇脉、胸腹反常运动，发绀,实验室检查,血嗜酸性细胞增高 痰涂片见较多嗜酸性细胞 发作期FEV1、FEV1/FVC、MMER、PEF均减少 支气管扩张剂可好转，缓解期可逐渐恢复 严重发作PaO2降低，PaCO2正常或降低，呼碱、呼酸或合并代酸 X线：发作期过度通气 过敏原检查，IgE,哮喘患者FEV1变化,1,时间 (秒),2,3,4,5,FEV1,容量,正常,哮喘患者（服用支气管扩张剂后）,哮喘患者（服用支气管扩张剂前）,支气管激发试验 支气管舒张试验阳性 PEF日内变异率或昼夜波动率20,诊 断,反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽 发作时两肺可闻及散在或弥漫性、呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长 上述症状可经治疗或自行缓解 除外其它疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽 症状不典型者至少应有下列三项中的一项,支气管激发试验或运动试验阳性 支气管舒张试验阳性 PEF日内变异率或昼夜波动率20,哮喘的分期及病情严重程度分级,急性发作期 非急性发作期（慢性持续期）,哮喘严重程度分级,治疗前的严重程度分级,症状,夜间症状,PEF,第 4 级 重度 持续,第 3 级 中度持续,第 2 级 轻度持续,第 1 级 间歇发作,持续 活动受限,每日发作，需每日 使用 b2激动剂,1 次/周 但 1次/天,1 次/周 发作间歇期无症状 PEF 正常,经常,1 次/周,2 次/月,2 次/月,60% 预计值 变异率 30%,60% - 30%,80% 预计值 变异率20-30%,80% 预计值 变异率 20%,只需具备某级的一个特点，即可将其列入该级之中,哮喘的分级,根据严重程度,根据控制水平,间歇性 轻度持续 中度持续 重度持续,控制 部分控制 未控制,GINA 2006,GINA 2002,Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006,哮喘临床控制,无（或2次/周）日间症状 无日常活动和运动受限 无夜间症状或因哮喘夜间憋醒 无需（或2次/周）接受缓解药物治疗 肺功能正常或接近正常 无哮喘急性加重,Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006,哮喘控制水平,任意一周内出现1次,任意一周内出现部分控制哮喘的3 种或3种 以上特征, 80% 预计值或个人的最佳值（如已知）,正常,肺功能 (PEF or FEV1),1次或1次以上/年*,无,恶化,2次以上/周,无 (2次或2次 以下 /周),需缓解剂/急救治疗,任何,无,夜间症状 / 夜间觉醒,任何,无,活动受限,2次以上 /周,无 (2次或2次 以下 /周),日间症状,未控制,部分控制 (任意一周内满足 任一标准),控制 (所有以下标准),特征, 任何急性加重出现均应重新评估维持治疗，以确保治疗足够达到控制哮喘 任意一周内的一次恶化即可认为该周内哮喘未得到控制 对5岁及5岁以下的儿童，肺功能并不是一项可靠的测试指标,Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006,鉴别诊断,左心衰竭引起的 呼吸困难：基础病、体位、粉红色泡沫样痰、左心扩大、奔马率、肺淤血 COPD:先咳后喘、两肺呼吸音下降、肺气肿体征 上气道阻塞（支气管肺癌、气管支气管结核、复发性多软骨炎）：喘鸣、吸气性呼吸困难，进行性加重 变态反应性支气管肺曲菌病（ABPA）：棕褐色粘稠痰或咳出树枝状支气管管型、痰嗜酸细胞增高、痰查及曲菌、胸片可见游走性或固定性浸润病灶、CT可见近端支气管囊状或柱状扩张、GM阳性,Christopher E,et al. Chest 2006; 129; 116-121,并发症,气胸、纵隔气肿 肺不张 慢支、肺气肿 支气管扩张 间质性肺炎、肺纤维化 肺心病,治 疗,脱离变应原 药物治疗 急性发作期的治疗 非急性发作期的治疗 哮喘的管理和教育,50-70年代对哮喘的认识 -气道平滑肌痉挛,平滑肌收缩,治疗策略 支气管扩张剂解痉为主,80-90年代初对哮喘本质的认识 -气道慢性炎症,上皮脱落，受损,炎症，水肿,粘液，血浆渗出,哮喘病人的气道,治疗策略 短效2受体激动剂快速缓解症状吸入激素长期抗炎 提倡高剂量,目前认为哮喘的本质- 气道炎症+平滑肌痉挛,平滑肌,上皮,肺泡隔,健康人的气道,上皮脱落，受损,炎症，水肿,粘液，血浆渗出,哮喘病人的气道,平滑肌收缩,治疗策略：抗炎+解痉联合治疗,激素与2受体激动剂之间的相互作用,2-受体,Barnes Nice 2001,吸入激素与长效2激动剂的协同作用,吸入激素与长效2激动剂作用机制完全不同，可分别作用于哮喘的不同环节 吸入激素与长效2激动剂在细胞水平，分子水平均存在着协同、互补作用 吸入激素与长效2激动剂的协同作用，可使吸入激素在低剂量时也产生较强的抗炎作用，从而可以减少激素用量 吸入激素可以增加2受体数目，减少2受体下调,分二次吸入,两种药物分别通过两个吸入器吸入： 药物沉积在不同部位,一次吸入,通过一个吸入器：同时均匀的沉积在气道,Symbicort 信必可,三种规格: Symbicort Turbuhaler 160/4.5 g Symbicort Turbuhaler 80/4.5 g Symbicort Turbuhaler 320/9 g,布地奈德和福莫特罗 在一个吸入装置内,哮喘治疗的药物,支气管舒张药 2肾上腺受体激动剂 茶碱类 抗胆碱药 抗炎药 糖皮质激素 色苷酸钠 其它药物 酮替酚、阿司咪唑、曲尼斯特、氯雷他定 白三烯拮抗剂：扎鲁司特、孟鲁司特,2肾上腺受体激动剂,短效、速效：沙丁胺醇、特布他林 长效、速效：福莫特罗 长效、慢效：沙美特罗 是控制哮喘急性发作的首选药物 长期应用可引起2受体功能下调和气道反应性增高 副作用：心悸、骨骼肌震颤,Dowling et al. Am J Respir Crit Care Med.1997;155:327-336.,Control,Salmeterol,沙美特罗对呼吸道粘膜的保护作用,Control,Salmeterol,茶碱类(作用机制）,抑制磷酸二酯酶，提高cAMP浓度 拮抗腺苷受体 刺激肾上腺分泌肾上腺素 增强呼吸肌的收缩 增强气道纤毛清除功能和抗炎,茶碱类,口服：610mg/kg，控释型200600mg/d 静注： 首次剂量：46mg/kg，注射时间10分钟 维持量：0.81.0mg/kg/h，1.0g 副作用：胃肠道症状、心血管症状、抽搐 安全浓度：615g/ml 慎用：发热，妊娠，小儿，老年，肝、心、肾功能障碍，甲亢 减少用量：合用西米替丁、喹诺酮类、大环内酯类药物时,抗胆碱药,阻断节后迷走神经通路，降低迷走神经兴奋性支气管舒张 适用于夜间哮喘及多痰者 MDI，tid 副作用少，口干、口苦 商品：爱喘乐：溴化异丙托品，泰乌托品,糖皮质激素,抑制炎症细胞的迁移和活化 抑制细胞因子的生成 抑制炎症介质的释放 增强平滑肌细胞2受体的敏感性 减少微血管渗漏,糖皮质激素,结 构 细 胞,炎 症 细 胞,嗜酸性细胞,-淋巴细胞,肥大细胞,巨噬细胞,树突状细胞,上皮细胞,内皮细胞,气道平滑肌,腺体, 细胞因子介质, 渗漏, 受体, 腺体分泌,数量 (凋亡), 细胞因子,数量, 细胞因子, 数量,糖皮质激素针对气道炎症反应的所有环节,糖皮质激素（吸入）,Beclomethasome、budesonide、fluticasone MDI或干粉剂吸入 200600g/d 少数可引起口咽念珠菌感染、声音嘶哑或呼吸道不适 剂量1mg/d长期使用可引起骨质疏松 可联合长效2激动剂或控释茶碱,糖皮质激素,治疗哮喘的首选药物 口服剂：泼尼松、泼尼松龙 大剂量、短疗程，3040mg/d 静脉：起效时间26小时 琥珀酸氢化可的松100400mg/d，地塞米松1030mg/d，甲泼尼龙80160mg/d,色苷酸钠,非糖皮质激素抗炎药物 部分抑制IgE介导的肥大细胞释放介质 预防变应原引起速发和迟发反应，以及运动和通气过度引起的气道收缩 雾化吸入3.57mg，或干粉吸入20mg，tid 少数可有咽喉不适、胸闷、偶见皮疹、孕妇慎用,其它药物,酮替酚（Ketotifen）、阿司咪唑、曲尼斯特、氯雷他定 白三烯受体拮抗剂： Zafirlukast：20mg bid Montelukast：10mg qd 胃肠道症状、少数有皮疹、血管性水肿、转氨酶升高,急性发作期的治疗（目的）,尽快缓解气道阻塞 纠正低氧血症 恢复肺功能 预防进一步恶化或再次发作 防止并发症,非急性发作期的治疗,哮喘教育 环境控制,五步治疗方案,缓释茶碱,低剂量ICS 加白三烯调节剂,抗IgE治疗,白三烯调节剂,中/高剂量ICS,白三烯调节剂 （受体拮抗剂或 合成抑制剂）,口服糖皮质激素 (最小剂量),中/高剂量ICS 加长效2-激动剂,低剂量ICS 加长效2激动剂,低剂量 吸入性糖皮质 激素(ICS),加用一种 或多种,加用一种 或多种,选择一种,选择一种,可选择 控制药物,按需使用速效2-激动剂,按需使用 速效2-激动剂,第一步,第二步,第三步,第四步,第五步,增加,降低,Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006,低剂量ICS 加缓释茶碱,如果未能达到哮喘控制，则应升级治疗直至达到控制 如果已经达到哮喘控制，必须对控制水平进行长期监测 如果已经至少3个月维持控制，考虑将治疗步骤降级 最终确定达到维持控制的最低步骤和最低药物治疗剂量 哮喘病情容易反复，当有失去控制的提示出现，应及时 调整治疗方案，以重新达到控制,Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006,治疗方案的调整原则,何时开始减量治疗？,对大多数哮喘控制药物来说，哮喘病情的改善在初始治疗后的数天内开始，但只有在34个月后才可能发挥最大作用 对于严重的，临床治疗不充分的哮喘患者，哮喘控制药物发挥最大作用的时间可能更长 只有当哮喘达到并维持哮喘控制至少3个月时，才能考虑减量治疗,减量治疗方案,当联合使用ICS和LABA达到哮喘控制，并维持至少3个月时： 最佳的减量方案是将激素剂量减少约50，并继续使用长效2受体激动剂 (证据级别 B) 如果仍能维持控制，可以进一步减少激素剂量，直至激素剂量减少至最低有效维持剂量时，才可考虑停用长效2受体激动剂 (证据级别 D) 。 也可考虑将联合治疗减为每日一次。,免疫治疗,特异性（脱敏疗法） 尘螨为主 强调标准化，目前有安脱达、阿罗格产品 调节TH1/TH2平衡，可以达到根治 疗程35年 非特异性 卡介苗、转移因子等,哮喘管理计划的六个部分,教育病人与医生发展成伙伴关系,尽可能应用肺功能评估和监测哮喘的症状的严重 程度,避免和控制哮喘的触发因素,建立长期管理计划,建立哮喘发作时的计划,提供定期的随访,哮喘病人教育的内容,相信通过长期、规范的治疗，可以有效地控制哮喘。 了解诱发哮喘的诱因。 初步了解哮喘的本质和发病机制。 熟悉哮喘发作先兆表现及处理方法。 了解峰流速仪的使用，并鼓励记录哮喘日记。 学会在哮喘发作时进行简单的紧急自我处理方法,哮喘病人教育的内容,初步了解常用药物的作用特点、正确用法、不良反应及如何减少不良反应。 正确掌握吸入方法。 认识哮喘恶化的征象以及如何采取相应措施。 知道何时去就诊或看急诊。 了解心理因素在哮喘发病和治疗中的作用，掌握必要的心理调节技术。,大多数患者可以通过药物治疗 实现哮喘治疗目标,GINA2006指出，大多数患者可以通过药物治疗实现哮喘的治疗目标，即达到并维持哮喘临床控制。,GINA 2006 ; GINA 2002 Bateman ED et al. AJRCCM 2004,GINA2002提出哮喘治疗目标,GOAL研究 证实：大多数患者使用药物治疗可以实现指南定义的哮喘控制目标（同时满足多项控制指标）,GINA2006提出哮喘 治疗目标,是否可实现？,可以实现!,澳铁人三项运动员 斯诺希尔 没被哮喘击退的铁人,谢 谢 !,哮喘的阶梯疗法,减轻 吸入激动剂 prn,减轻 吸入激动剂 prn,吸入激动剂 prn,减轻 吸入激动剂 prn,控制: 每天一次给药 必要时加长效支气管扩张剂,控制: 每天一次吸入激素 必要时加长效支气管扩张剂,Controller: 每天吸入激素 每天使用支气管扩张剂 每日/隔日口服激素,控制后，降级,PEF: 80%,PEF: 60-80%,PEF: 60%,STEP 1: Intermittent,STEP 2: Mild Persistent,STEP 3: Moderate Persistent,STEP 4: Severe Persistent,Stepdown,Outcome: Control of Asthma,Outcome: Best Possible Results,PEF: 60-80%,哮喘阶梯疗法 第一级：间歇发作,无需用药,因症吸入短效 b2激动剂，但不超过1次/周 运动前吸入短效 b2激动剂、色甘酸盐或奈多罗米,不断评价给药技术、顺从性和环境控制 若不能控制则升级 Review treatment every three months 3个月无发作则降级治疗,每日用药: 吸入糖皮质激素、色甘酸盐或奈多罗米或口服茶碱缓释剂 如果需要，增加吸入糖皮质激素的量或加用长效支气管扩张剂,因症吸入短效 b2激动剂，但不超过34次/天,哮喘阶梯疗法 第二级：轻度持续,Controllers,Relievers,不断评价给药技术、顺从性和环境控制 若不能控制则升级 Review treatment every three months 3个月无发作则降级治疗,每日用药: 吸入糖皮质激素 (800 - 2000 g); 长效支气管扩张剂: 长效吸入性 b2 激动剂或茶碱缓释剂,Controllers,Relievers,哮喘阶梯疗法 第三级：中度持续,不断评价给药技术、顺从性和环境控制 若不能控制则升级 Review treatment every three months 3个月无发作则降级治疗,因症吸入短效 b2激动剂，但不超过34次/天,每日用药: 吸入糖皮质激素 (800 - 2000 g或更高剂量); 长效支气管扩张剂: 长效吸入性 b2 激动剂或茶碱缓释剂 糖皮质激素口服制剂,Controllers,Relievers,哮喘阶梯疗法 第四级：重度持续,不断评价给药技术、顺从性和环境控制 若不能控制则升级 Review treatment every three months 3个月无发作则降级治疗,因症吸入短效 b2激动剂，但不超过34次/天,GINA方案中、重度哮喘病人的治疗,ICS+LABA,重度持续,中度持续,轻度持续,轻度间歇,按需使用速效2受体激动剂,吸入激素,(GINA 2002),抗原,未分化T细胞 Th-0,IL-12 (-),Th-2应答,IL-4,13 IL-9,4 IL-3 IL-3,5;GMCSF,哮喘发病机制,树突状细胞,Th-1应答,（IFN-，淋巴毒素，IL-2）,IL-12 (+),细胞免疫和中性粒细胞性炎症,IgE肥大细胞嗜碱细胞嗜酸细胞,炎症介质如组胺，前列腺素，白三烯，酶等,气道高反应性 气道阻塞,哮喘症状,（-）,IgE,ICAM-1/3,IL-1,CD4,antigen presentation,IL-12,CD8,MCP-3,IL-5,IL-6,NCF,MIP-1,LTB-4,SCF,IL-3,IL-14,tryptase,GM-CSF,LTC-4,RANTES,TNF-,IL-8,eotaxin,IL-13,LTE-4,IFN-,PGD2,histamine,IL-1,PAF,chemokines,LTD-4,IL-4,GM-CSF,C-kit,IL-6,Th-2,SCF,GM-CSF,IL-13,TNF-,IL-1,IgE,IL-10,IL-4,IL-3,IL-5,IL-6,Th-1,TNF-,IL-2,IFN-,Th-0,GM-CSF,IL-2,IFN-,IL-4,histamine,cytokines,LTC-4,LTD-4,LTE-4,IL-13,IL-4,PGS,IgE,GM-CSF,PAF,protease,IL-6,IL-8,TNF-,TGF-1,PAF,LTD-4,TXA2,IL-1,IL-6,MPO,O species,BIP,IL-8,LTB-4,LTC-4,adhesion molecules,GM-CSF,ICAM-1,IL-4,L-selectin,PGS,TNF-,ET-2,ET-1,IL-1,G-CSF,IL-6,TGF-,PDGF,GM-CSF,IL-1,IL-6,MIP-1,RANTES,COLLAGEN I, II, V,IL-8,MCP-1,PGE2,collagenase,ICAM-1,IL-11,SCF,VCAM-1,LTC-4,MCP-3,IL-4,IL-6,IL-10,LTD-4,O2,PDGF-B,ECP,IL-5,IL-8,HB-EGF,TGF,GM-CSF,TXB-2,RANTES,TNF-,IL-3,IL-1,EDP,MBP,15-HETE,IL-2,PAF,0 species,IFN-,IL-13,MIP-1,CR-3,EDN,ICAM-1,MCP-2,MCP-1,IL-,IL-5,MCP-3,MIP-1,