药疹的临床类型和诊治.docVIP

药疹的临床类型和诊治葛蒙梁 (卫生部北京医院，北京00730)摘要：药疹是临床上最常见的药品不良反应类型。重点阐述了药疹主要临床类型、诊治注意事项以及药疹的预防。关键词：药疹；药品不良反应；诊治；预防药疹(Drug Eruption)指药物通过各种途径(内服、注射、吸入、灌肠、栓剂、造影、外用等)在皮肤粘膜引起的炎症反应，并可伴有全身各系统症状，是临床上最常见的药品不良反应(ADR)类型，也常称为药源性皮肤病、药物过敏和药物性皮炎等。 药疹的发病情况呈现出逐年上升的趋势。这与药物的种类日益增多、药物的滥用以及公众对ADR和监测报告制度的重视程度加强均有关系。在所有ADR中，药疹发病率最高。据1997年英国药物安全委员会收到的ADR报告中，27为皮肤过敏反应。2002年北京市第四季度ADR报告中，45.5(127/279)有皮疹发生。2004年北京医院ADR报告中，皮肤过敏反应占51，其中住院患者中药疹发生率约为3。 ADR中药疹发生率高的原因主要有以下三方面：皮肤是全身最大的器官，容易受累；皮肤是一个免疫器官，有丰富的免疫效应细胞，容易发生变态反应；皮疹位于体表，并往往伴有瘙痒，和其他器官不良反应相比易于发现。 几乎所有的药物都可引起药疹，但最常发生药疹的药物类型主要有：抗生素类、解热镇痛剂、心脑血管药、镇静催眠药、抗癫痫药、生物制品、疫苗以及中药。 国外文献报道最常引起药疹的前10种药物分别是：阿莫西林、磺胺甲?f唑、氨苄西林、血液制品、半合成青霉素、头孢菌素类、红霉素、肼屈嗪(肼苯哒嗪)、青霉素G、维生素B12。1.药疹的发病机制 药疹的发病机制非常复杂，可分为变态反应机制和非变态反应机制。变态反应机制主要有l型变态反应。分别可以引起相应的ADR： I型变态反应(IgE依赖型)：可出现荨麻疹、血管性水肿及过敏性休克等症状； 型变态反应(细胞毒型或细胞溶解型)：可引起溶血性贫血、血小板减少性紫癜、粒细胞减少及相应的药疹； 型变态反应(免疫复合物型)：如血管炎、荨麻疹、血清病及血清病样综合征，可伴关节及肾损害； 型变态反应(迟发型)：如湿疹样及麻疹样药疹、剥脱性皮炎等。11变态反应性药疹 变态反应性药疹有以下特点：只发生于少数有过敏体质的用药者；有一定的潜伏期，且潜伏期长短不一,一般约需13周，有的甚至数月。已致敏者，再次用该药后，数分钟至24h之内即可发生；皮疹形态各异，很少有特异性；具有交叉过敏及多价过敏现象；停止使用致敏药物，应用抗过敏药和糖皮质激素冶疗常有效。12非变态反应性药疹 非变态反应机制可能有以下几种： (1)药物直接诱导炎症介质的释放。某些药物可诱导肥大细胞及嗜碱性粒细胞脱颗粒而释放组胺，引起荨麻疹、血管性水肿等，如阿司匹林、鸦片类药物、多粘菌素B及放射造影剂等。 (2)药物通过影响代谢过程诱发炎症反应。某些药物(如阿司匹林及非糖皮质抗炎药)可通过抑制环氧化酶，减少花生四烯酸转化成前列腺素，从而通过环氧酯酶转化为白三烯而诱发炎症反应，导致药疹。 (3)过量反应。有些药物，如氨蝶呤(白血宁)、甲氨蝶呤等的治疗量与中毒量十分接近，常引起口腔溃疡、出血性皮疹及白细胞减少等。 (4)蓄积作用。有些药物因用药时间过久或排泄较慢，或因患者有肝肾功能障碍，均可造成药物蓄积而诱发药疹。如碘化物、溴化物所引起的痤疮样皮损。砷剂积蓄在皮肤中可引起色素沉着，晚期可引起角化过度甚至发生皮肤鳞状细胞癌。 (5)酶缺陷或抑制。由于遗传因素使体内参与药物代谢的酶存在缺陷，影响了药物的正常代谢途径和速度而诱发药疹。酶抑制是指某些药物可抑制体内酶系统而改变了药物的正常代谢。 (6)光毒性反应。某些药物进入体内，在紫外线诱导下，可转变成对细胞有毒性的物质而产生药疹。 (7)激素作用。如糖皮质类固醇、睾酮等引起痤疮样皮疹。 药物间的交叉过敏性在药疹的发生中有重要的意义，因为结构相似或含有相同的基团，致使某些药物之间极易发生交叉过敏反应。如青霉素类之间(含青霉噻唑结构)；青霉素类与头孢菌素类之间(含B内酰胺环结构);安替比林、氨基比林和安乃近之间(吡唑酮类)；新霉素、卡那霉素、庆大霉素之间；各种磺胺及其有关化合物(磺酰脲类口服降糖药：甲苯磺丁脲、格列苯脲等；噻嗪类及其类似物利尿药：氢氯噻嗪、环戊噻嗪、苄氟噻嗪等；其他利尿剂：氯噻酮、呋噻迷等)之间(含磺酰胺基)；具有苯胺核的药物(磺胺类、对氨基水杨酸钠、普鲁卡因及类似药物、氨苯砜)之间。 药疹的发生除与被人体摄取的药物有关外，与患者因素也密切相关，包括年龄、遗传因素、过敏体质、某些酶的缺陷、机体病理或生理状态等。2.药疹的临床类型 药疹的临床表现多种多样。一种药物可引起不同的皮疹和症状；同一症状及皮疹可由不同的药物诱发产生。根据发病机制的不同和临床特点，可将药疹分为数十种临床类型，以便于诊断和治疗，常见的类型简述如下。21过敏性休克 过敏性休克是药物过敏的一种严重反应，以注射青霉素等抗生素发生者最多。常见致病药物有青霉素类、血清制剂、局麻药、疫苗、含碘造影剂、花粉浸剂等。一般在给药数分钟至半小时内发作，也可在注射过程中，或在做皮试时出现症状。患者先出现面红、胸闷、气促、头晕、心悸、四肢麻木，继之面色苍白或发绀、出冷汗、四肢厥冷、脉搏细弱、血压下降、神志不清乃至昏迷，可同时伴发荨麻疹、血管性水肿等皮肤过敏反应。22荨麻疹型药疹荨麻疹型药疹是临床常见药疹之一，多由血清制品(如破伤风或狂犬病疫苗)、呋喃唑酮(痢特灵)、青霉素等引起。临床表现与急性荨麻疹相似，为全身大小不等的红色风团，但持续时间较长。同时可伴有发热、关节疼痛、淋巴结肿大、血管性水肿甚至蛋白尿等。23麻疹样或猩红热样药疹 本型药疹多见，多由青霉素、解热镇痛类、巴比妥类及磺胺类药物，尤其是半合成青霉素(如氨苄西林和阿莫西林)引起。或散在或密集米粒大的斑疹或斑丘疹，对称分布，可泛发全身，以躯干为多，类似麻疹；或为散在小片红斑，遍布全身，并相互融合，伴肿胀，尤以皱褶部位及四肢屈侧更为明显，似猩红热皮疹。多有明显瘙痒。病程约12周，体温逐渐下降，皮疹颜色转淡，伴有糠状脱屑。若未及时发现病因、停药及治疗，则可向重型药疹发展。24固定型药疹 常由解热镇痛类、磺胺类或巴比妥类等引起。皮疹多见于口唇、外阴等皮肤粘膜交界处，其他部位亦可发生，为一个或数个边界清楚、直径约数厘米的圆形或类圆形的水肿性暗紫红色斑疹。轻度瘙痒或灼痛，一般不伴全身症状。红斑上可出现水疱或大疱、糜烂渗出。如再用该药，常于数分钟或数小时后，在原药疹处出现同样皮疹，中央暗红或水疱，边缘潮红，且皮疹数目亦可增多。愈后常遗留灰黑色色素沉着斑，不易消退。25湿疹型药疹 多由青霉素、链霉素、磺胺类及奎宁等药物引起。皮疹为湿疹样皮疹，表现为大小不等红斑、丘疹、丘疱疹及水疱，常融合成片，可泛发全身，可有糜烂、渗出、脱屑等。丝裂霉素膀胱灌注或胰岛素注射也可引起此类药疹。26紫癜型药疹 常由抗生素类、巴比妥类、甲丙氨酯(眠尔通)、利尿药、奎宁等引起。可通过型变态反应引起血小板减少性紫癜，或因型变态反应出现免疫复合物性血管炎而产生紫癜。皮疹为红色瘀点或瘀斑，散在或密集分布，可略微隆起，压之不褪色。有时可伴发风团或中心发生小水疱或血疱。多发于下肢，躯干也可累及。可伴有关节肿痛、腹痛、血尿、便血等。27红斑型药疹271 多形红斑型药疹 多由磺胺类、解热镇痛类及巴比妥类等引起。临床表现与多形红斑相似，皮损为豌豆至蚕豆大圆形或椭圆形水肿性红斑、丘疹，境界清楚，中心呈紫红色，常有水疱。多对称分布于四肢伸侧、躯干，常累及口腔及外生殖器黏膜，有瘙痒或疼痛症状。272重症多形红斑型药疹 皮疹泛发全身，并出现大疱、糜烂及渗出，尤其在口腔、眼部、肛门、外生殖器等腔口部位出现红斑、糜烂，疼痛剧烈；可伴高热、外周血白细胞升高、肝肾功能损害及继发感染等。为重型药疹之一，可导致死亡。28红皮病(剥脱性皮炎)型药疹 系为重型药疹之一。多由磺胺类、巴比妥类、抗癫痫药(如苯妥英钠、卡马西平等)、解热镇痛类、抗生素等药引起。皮损初呈麻疹样或猩红热样，逐渐加重，融合成全身弥漫性潮红、肿胀，尤以面部及手足为重，可有丘疱疹或水疱，伴糜烂、少量渗出。治疗34周左右，皮肤红肿渐消退，全身可反复出现大量鳞片状或落叶状脱屑，手足部则呈手套或袜套状剥脱。有时躯干四肢皮肤出现明显龟裂。口唇和口腔黏膜可出现水疱、糜烂。眼结膜充血、水肿，可发生角膜溃疡。全身浅表淋巴结常肿大，可伴药物性肝炎。该型药疹病情严重，年老体弱者常因全身衰竭或继发感染而死亡。29大疱性表皮松解型药疹 大疱性表皮松解型药疹是重症药疹之一，常由磺胺类、解热镇痛类、抗生素类、巴比妥类等引起。该型药疹起病急骤，部分病例开始时似多形红斑或固定型药疹，皮损为弥漫性紫红或暗红色斑片，迅速波及全身。在红斑处出现大小不等的松弛性水疱或大疱，尼氏征阳性，稍受外力即成糜烂面，可形成大面积的表皮坏死松解，呈暗灰色的坏死表皮覆于糜烂面上，可伴大面积的糜烂及大量渗出，触痛明显，可伴高热，常有黏膜糜烂或溃疡。严重者常因继发感染、肝肾功能衰竭、电解质紊乱等而死亡。2.10结节性红斑样药疹 结节性红斑可由感染或药物引起。常见引起结节性红斑样药疹的药物有：磺胺类、青霉素、水畅酸类、安替比林、避孕药、溴剂及碘剂等。临床主要表现为红色结节和斑块。双胫前对称发生疼痛性结节，表面皮肤逐渐发生红色隆起，直径约1mm大小，有压痛。结节数从数个至数十个不等，少数可发生于大腿及上臂。不发生溃疡，消退后不留瘢痕和萎缩。可伴有发热、肌痛和关节酸痛。21l红斑狼疮样综合征 多出现于长期、大量服用肼苯达嗪的高血压患者；普鲁卡因酰胺、苯妥英钠、异烟肼、甲基多巴、扑痫酮及灰黄霉素也可引起。皮损主要见于面部，其临床、病理及血液学表现类似红斑狼疮；但与红斑狼疮不同的是：发病年龄较大，肾损害较少；贫血、白细胞减少程度较轻；停药后临床化验非正常结果可消失；再次用药可再发病。212玫瑰糠疹样药疹 常由巴比妥类、-受体阻滞剂、卡托普利、灰黄霉素、可乐定、甲硝唑、青霉素等药物引起。皮损类似玫瑰糠疹，但无前驱母斑，也无玫瑰糠疹典型病程。213痤疮样药疹 常由雄激素、促肾上腺皮质激素、皮质类固醇激素、巴比妥类、溴剂、碘剂、口服避孕药、异烟肼、利福平、乙胺丁醇等药物引起。皮损类似寻常痤疮，但皮疹单一，以炎性丘疹或小脓疱为主，无粉刺；皮疹可见于头面、胸背上部、四肢远端；皮疹与年龄不相称；有用药史。214色素沉着 由于药物中黑色素合成、脂褐质增加，炎症后色素沉着和药物沉积引起皮肤、毛发、指(趾)甲和黏膜色素沉着。常见引起色素沉着的药物有：安替比林、氯丙嗪、四环素、氯喹、银制剂、米帕林(阿的平)等。215脱发 药物引起脱发大多为弥漫性脱发，一般仅限于头皮，腋毛阴毛很少累及。细胞抑制剂多在开始用药2周后出现脱发，其他药物可在用药13个月后出现脱发。停药后13个月头发可再生。药物引起脱发的原因尚不完全清楚，可能与细胞抑制剂使毛发生长期中断、调脂药干扰毛发正常的角化过程等有关。常见引起脱发的药物有：硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥、阿司匹林、肝素及某些调脂药。216脓疱型药疹 此型药疹极少见。用药过程中突然全身泛发密集小脓疱，脓疱可互相融合。脓液细菌培养阴性；停药或抗过过敏治疗后很快好转。217光敏性反应 光敏性反应的发病机制有光毒性反应和光变态反应。引起光敏反应的常见内服药物有：四环素类、灰黄霉素、磺胺类、氯丙嗪、异丙嗪等。常见外用光敏性药物有：磺胺类、煤焦油、补骨脂素类、二氯酚等。光毒性生反应皮疹好发于日光照射部位，如面部、胸部V形区、手背等。光变态反应皮疹除发生于暴露部位外，也可发生于非暴露部位，表现为红斑、水肿、丘疹、水疱或大疱，可伴瘙痒或灼痛。218血清病样综合征 血清病是指在被动免疫时，人体初次注射大量抗血清后出现的过敏反应。引起的药物有青霉素、血清制剂、磺胺类、呋喃唑酮(痢特灵)等。除出现皮疹(如荨麻疹、红斑、紫癜、多形红斑)外，常伴有发热(37.539.5，持续710天)、淋巴结肿大(注射部位附近或全身)、多发性关节肿痛等。219 变应性接触性皮炎 变应性接触性皮炎是由于外用药或者接触内用药引起的皮肤粘膜损害(型变态反应)。有时内服易致敏药物，可引起全身湿疹样反应。常见药物有青霉素、磺胺类、新霉素、汞剂、红花油、奇正消痛贴等。皮肤表现为接触部位出现境界清楚的红斑，可有水疱、糜烂、渗液。3.药疹的诊断 药疹的诊断主要根据用药史、潜伏期、药物过敏史、症状及体征(多为对称性、全身性发疹，多有明显瘙痒)。但有时诊断比较困难，尤其是症状不典型或同时应用多种药物时。可应用试验诊断(皮肤划痕试验、皮内注射试验、斑贴试验)和药物变态反应特异诊断(血球凝集抗体滴度测定、嗜碱性粒细胞脱颗粒试验、特异性淋巴细胞转化试验、放射性变应原吸附试验、酶联免疫吸附试验)。 在临床上，对药疹严重程度的准确判断有利于药疹的正确及时治疗。中重型药疹的判断主要依据临床症状和实验室检查。临床症状：融合性红斑；面部浮肿，皮肤疼痛，可触知的紫癜，皮肤水疱，皮肤坏死，尼科耳斯基氏征(Nikolskys sign)阳性，黏膜坏死，荨麻疹，舌及咽喉水肿。实验室检查：嗜酸细胞计数1000ul、淋巴细胞增多并出现非典型淋巴细胞，肝功能异常。 常见的重型药疹：过敏性休克、急性荨麻疹、重症多形性红斑、大疱性表皮松解型药疹、红皮病(剥脱性皮炎)型药疹等。这些药疹可因治疗不及时或出现并发症引起死亡，必须高度重视。4.药疹与其他疾病的鉴别 (1)肠道病毒感染(柯萨奇病毒、埃可病毒)：皮肤表现有丘疹、斑丘疹或麻疹样、风疹样、猩红热样损害。多数伴发咽峡炎、腹泻、脑膜炎等。 (2)传染性单核细胞增多症：由EB(Epstein-Barr)病毒感染。约1015出现皮疹，应用抗生素后80有皮疹。除头面部、躯干上部出现红斑、斑丘疹或风团样损害外，常伴有中等度不规则发热，持续13周；扁桃腺炎、咽峡炎；全身淋巴结肿大，压痛；肝脾肿大，肝功能异常；外周血异型淋巴细胞1030，血清嗜异抗体(IgM)阳性。 (3)麻疹：柯氏斑(Kopli