非综合征型唇裂伴或不伴腭裂的遗传方式.doc

【摘要】 目的 为探讨非综合征型唇裂伴或不伴腭裂的遗传方式，对其高发家系进行遗传学研究。 方法 采用分离分析法和多基因阈值理论分析法对37个非综合征型唇裂伴或不伴腭裂的高发家系进行分析。 结果 先证者的亲属患病率分别是一级亲属为29.89 %(26/87),二级亲属为2.70 %(4/148);其亲属发病率高低与血缘关系近远相关,与先证者血缘关系越近的亲属患病率越高;非综合征型唇裂伴或不伴腭裂的遗传方式不同于常染色体单基因显性、隐性遗传及性连锁遗传,而符合多基因遗传，其一级、二级亲属加权平均遗传度为(148.408.20) %。 结论 非综合征型唇裂伴或不伴腭裂的遗传方式为多基因遗传。 【关键词】 非综合征型唇裂伴或不伴腭裂;单基因遗传;多基因遗传;遗传度Study on the mode of inheritance of nonsyndromic cleft Lip and/or palates WANG Yun, ZHU Wenli, GUO jinzhen, et al. Department of Nutrition and Food Hygiene, Scholl of Public Health in Peking University Health Centre, Beijing, 100191 China【Abstract】 Objective To study the mode of inheritance of nonsyndromic cleft Lip and/or palates(NSCL/P).Methods37 families with NSCL/P were studied using segregation analysis method and polygenic threshold analyzing method.ResultsThe prevalence of NSCL/P in primary relatives was 29.89 %(26/87)，and was 2.70 %(4/148)in secondary relatives.The prevalence of NSCL/P in relatives is related to the extent of the consanguinity. The higher the extent of the relation to the proband is，the higher the prevalence is. The inheritance mode of NSCL/P is quite different from monogenes autosomal dominant(AD)、autosomal recessive (AR)and the sex-linked inheritance, while it does accord with polygenic inheritance mode.The combined heritability among primary and secondary relatives was (148.408.20) %.ConclusionThe inheritance mode of NSCL/P is polygenic inheritance.【Key words】 Nonsyndromic cleft Lip and/or palates; Monogenic inheritance;Polygenic inheritance; Heritability唇腭裂是由于胚胎发育过程中颌腭组织发育不全或受阻而引起的一组颌面部先天畸形，位于先天性畸形的首位。全世界的发病率为1 2 1。在遗传学上，唇腭裂分为综合征型唇腭裂以及非综合征型唇腭裂，后者又可进一步分为非综合征性唇裂伴或不伴腭裂(nonsyndromic cleft Lip and/or palates,NSCL/P)以及单纯腭裂(cleft palate only,CPO)2。而NSCL/P与CPO的形成是不相关的,在有CPO病史的家族中很难找到NSCL/P的病人,反之亦然3。目前认为CPO可能符合单一主基因隐性遗传模式。对于NSCL/P患者，很多学者认为NSCL/P的发生是受多对基因控制的,每对基因的致畸作用微弱,只有在两对以上基因共同作用,微弱作用累计到一定程度后,才会引起NSCL/P的发生。迄今为止,由于人群种族因素的不一致、基因定位重复性差等原因，对NSCL/P的遗传方式仍有争议。近10年来，国内几乎没有检索到通过利用阈值理论来计算中国人群NSCL/P的遗传度，进而分析其遗传方式的文献，最近的一篇文献是在1995年对于中国河南省某些地区NSCL/P的关于遗传度的遗传方式分析4。本项研究，对高发家系采用分离分析法和多基因阈值理论分析法研究NSCL/P的遗传方式，有助于阐明遗传和环境因素在本病中的效应和遗传方法4。对象与方法一、对象根据辽宁省出生缺陷监测资料及医院的病案资料，选择辽宁省多个地区(沈阳市、大连市、旅顺市、抚顺市、大石桥市等地)含有2名及以上的37个NSCL/P高发家系，其中先证者共37个，男性25人，女性12人，平均年龄8岁，调查的37个家系中有25个先证者来自于独生子女家庭，12个来自于多子家庭。二、方法1.家系调查：收集家系成员的相关资料，包括患者疾病分型、分度以及与家系内其他成员的关系，对高发家系绘制家系谱图,对先证者及其一、二级亲属成员逐人筛查,填写个案调查表。一级亲属包括父母、同胞,二级亲属包括祖(外)父母、伯姑舅姨。患者均经合作单位(中国医科大学附属第二医院、辽宁省妇幼保健院和沈阳市口腔医院)临床检查或手术证实,并获得患者知情同意。2.单基因遗传方式分析：根椐单基因遗传方式的特性，比较观察组子女发病的实际值与子女发病的理论值。常染色体显性遗传采用分离分析法进行2检验5。2=(O-E)2E+(O-E)2E注：O为观察值，E为理论值。3.多基因阈值理论分析：(1)遗传理论值的吻合测验。根据Falconer估计阈值性状遗传率的公式，按Falconer 阈值模式6计算遗传度(h2)以及遗传度的标准误(sh2)。根据大规模的人群调查显示,一般人群非综合征型唇腭裂患病率为14.00/万7，查询正态分布的x和a值表，得到xg=2.989，ag=3.273。h2=br,b=xg-xfag,vb=1ag2 wr=1ag21-qrar2Ar,sh2=vbrh2的加权平均值=h21s21+h22s22+h23s23+h2ns2n1s21+1s22+1s23+1s2nsh2的加权平均值=11s21+1s22+1s23+1s2n注：b为亲属易患性对先证者易患性的回归系数,r为亲属系数，一级亲属=1/2，二级亲属=1/4;xg为一般群体易患性平均值与阈值之间的标准差数，xr为先证者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数;vb为b的方差，ag为一般群体易患性平均值与一般群体中患者易患性平均值之间的标准差数，ar为先证者亲属易患性平均值与先证者亲属中患者易患性平均值之间的标准差数，qr为先证者亲属中发病率，Ar为先证者亲属中的病例数.(2)各级亲属的理论患病率：按江三多8提出估计阈值性状中的各级亲属的理论发病公式xr=xg-rh2ag作多基因遗传方式验证,计算一、二级亲属理论患病率。4.统计学处理：应用SPSS13.0统计软件包进行2检验。结果一、亲属患病情况先证者的父母正常的为22个家系,父或母一方患本病者为15个家系。同胞患病率高于父母患病率，但差异无统计学意义(2=1.32,P0.05)，一级亲属患病率高于二级亲属，差异有统计学意义(2=36.35,P0.05),见表1。表1 NSCL/P遗传度相关值分析注：x为易患性平均值阈值的差;a为对照组的易患平均值与患者易患性平均值的差;r为亲缘系数，一级亲属=1/2，二级亲属=1/4;q=A/n,p =1-q。二、单基因遗传方式分析1.常染色体遗传：常染色体显性遗传，患者为纯合子，所有的子女都应该为患者;患者为杂合子时，子代患病理论值为1/2;常染色体隐性遗传，患者若配偶正常(基因型为纯合子)时其子代应为携带者，若配偶一方为携带者(基因型为杂合子)时,其子代患病率应为1/2。观察家系中父母一方患病而配偶健康的21个核心家庭子女30人中人有9例患病，患病率为30 %(9/30)，少于理论值(15例患病),观察值与理论值比较，差异有显著性(2=4.8, P二级亲属患病率2.70 %(4/148)，大于一般群体患病率(0.14 %),说明本病高发家系中亲属患病率的高低与血缘关系的远近相关,血缘关系和亲缘系数越近,先证者亲属患病率越高。特别是一级亲属患病率较群体患病率(0.14 %)高200多倍。本研究的NSCL/P家系中第一、二级亲属的患病率为12.77 %(30/235),较群体患病率高90多倍。因此可以认为本病在高发家系中由于致病性微效基因高度集中和累积相关，NSCL/P有一定家族聚集现象。在医学遗传数学统计学方法中，分离分析适合于分析常染色体单基因遗传，而阈值理论则适于验证多基因遗传11。本文应用上述方法分析探讨了NSCL/P的遗传方式，结果表明，既不符合常染色体单基因显性遗传和隐性遗传，也不同于性连锁遗传，而符合多基因遗传。多基因遗传是复杂遗传，它的变异受遗传基础和环境因素的双重影响，在致病因素的环境条件下，致病的微效基因累积达到患病所必需的最低数量即发病阈值时，导致疾病的发生，其中遗传基础所起作用大小和产生的影响程度称遗传率或遗传度。遗传率越高的疾病，表明遗传基础在决定疾病的易患性上所起作用越大。根据多基因遗传规律，发病率在各级亲属中，一级亲属二级亲属三级亲属一般群体11。本组资料结果符合这种趋势。又根据本病一、二级亲属阈值性状吻合测验，其理论发病率与实际发病率十分相似，也支持本病为多基因遗传。以往国外学者计算在美国白种人患者中遗传度为78 %12,丹麦和英国的遗传度为76 %13,1995年国内有学者按亲属等级计算的结果为:一级亲属(71.897.33)%，二级亲属(66.4221.23)%，加权平均遗传度为(71.316.93)%4,国内外学者计算的结果较为接近14。在多基因遗传中，疾病的形成受遗传基础和环境因素的双重影响，遗传度大于60 %时，就已表明遗传基础在决定易患性变异上有着重要的作用，一般不会达到100 %。而本组NSCL/P的一级亲属患病率29.89 %,加权平均遗传率得到加权遗传度为(148.408.20)%，远远高于以往国内统计结果。这与本次收集到的家系中大家系较少，大多数为含有2个NSCL/P患者、旁支较少的小家系，从而导致较高的一级、二级亲属患病率有关。这次收集的先证者平均年龄8岁，以独生子女为主，调查的37个家系中有25个先证者来自于独生子女家庭，12个来自于多子家庭。一级亲属只有父母，同胞，而没有子女。12个多子家庭也仅有14个同胞，所以大多数多子家庭也只有2个孩子而已(包括先证者在内)。由于独生子女以及先证者年龄偏小的原因，该研究调查的家系缺乏原始自然的家族状态，所以造成了本研究所统计的一级亲属中缺乏同胞和子女的情况,使得一级亲属人数较少。结果中一级亲属患病率高达29.89 %，相较之国内统计的一级亲属患病率4 %11高达7倍多，所以遗传度竟然高达100 %以上多也不足奇怪了。另外，由于缺乏该地区的群体患病率，本次研究采用的是全国范围的群体患病率0.14 %。由于地域和族群的差异性，患病率也会有差别。因此，用全国的群体患病率来代替该地区的群体患病率，势必会带来一定的误差。同时，收集家系过程中，由于不可抗拒的原因，难免会遗漏或丢失一些亲属的遗传信息等等，也会造成亲属数量减少，结果偏大的偏倚。如果有一个显性主基因存在时，其遗传率可以超过100 %15，据此推测，在本次调查的家系中也可能存在一个显性主基因导致的易患性变异有关。而大多数学者研究表明，NSCL/P是微效多基因模式，即数量性状遗传，指某一疾病的发生与很多对基因有关，这些基因也按遗传规律进行分离和自由组合。每一对基因的作用都是较轻微的，通常没有显性和隐性的区别，其作用是积累的。当积累超过一定阈值时，即可出现疾病引起畸形16。虽然学术界对NSCL/P研究比较多，也比较深，但是由于NSCL/P的基因定位结果的重复性差，报道结果的不太一致17。因此在这个群体中可也能会出现一个显性主基因导致的易患性变异,遗传度估计值是由特定环境中特定人群的患病率估算得到的，不易外推到其他人群和环境，因此应该在此基础上，进一步收集该地区的NSCL/P大家系，减少结果的偏倚，并对该地区家系进行易感基因定位，检验该组家系是否存在一个显性主基因导致的易患性变异。综上所述，可以肯定的是，本次调查的辽宁省的NSCL/P高发家系是符合多基因遗传方式。【参考文献】1 陈春林, 张随学. 在体女性盆腔动脉血管网数字化三维模型构建方法及意义J. 中国实用妇科与产科杂志. /yxyy/main/index.php.2011(04) 2 徐玉静,欧阳振波,刘萍,陈春林. 磁共振成像在子宫肌瘤动脉栓塞术中的应用价值J. 中国实用妇科与产科杂志. 2011(04) 3 方驰华,苏仲和. 数字医学技术在胰腺肿瘤诊断和可切除性评估中的研究J. 实用医学杂志. /xyfm/class/. 2010(10) 4 欧阳振波,刘萍,余艳红. 女性骨盆研究进展及意义J. 中国实用妇科与产科杂志. /chuanmei/class/.2010(02) 5 刘萍,余艳红,陈春林,欧阳振波,宋小磊,王宏琢,昌仁民,王建平. CT扫描计算机三维重建女性骨盆的研究方法和应用J. 中国实用妇科与产科杂志. 2010(01) 6 欧阳振波,张随学,刘萍,陈春林,唐雷,李泽宇,黄睿,钟光明,梁波,全显跃,刘畅,钟世镇. 宫颈癌子宫动脉血管网模型的构建及其三维可视化研究J. 中国临床解剖学杂志. 2009(06) 7 吴龙,周义军,高劲松,孙建永,李玉飞,马俊,金科. 女性盆腔的MRI三维重建J. 第四军医大学学报. /qikan/class/. 2009(12) 8 张绍祥. 数字化人体与数字医学的研究概况及发展趋势J. 第三军医大学学报. /.2009(01) 9 高成杰, 张随学,裴强,徐达传. 成人盆腔血管多层螺旋CT三维重建初步研究J. 中国临床解剖学杂志. 2006(01) 10 单锦露,张绍祥,刘正津,谭立文,林支付,唐泽圣