课件：药物代谢动力学(10).ppt

药物代谢动力学,Pharmacokinetics,- 应用动力学原理和计算公式阐明药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。,第一节 药物的体内过程,从药物进入机体至排出体外的过程称药物的体内过程，也称人体对药物的处置（disposition）过程。 它包括药物在体内的吸收、分布、生物转化和排泄。,一、跨膜转运 跨膜转运(transmembrane)：药物在体内经生物膜转运。,（一）滤过 滤过(filtration)：药物分子借助流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性通道由细胞膜的一侧到达另一侧。 上皮细胞水性通道小(4-8 )：40 (60120 )：2030 kDa,（二）简单扩散 简单扩散(simple diffusion)是指药物以浓度梯度为动力使药物通过生物膜的一种被动转运方式。,特点： （1）药物顺浓度差转运； （2）不耗能； （3）各药物间无竞争性抑制。,影响因素： 1. 膜两侧浓度差; 2. 药物的脂溶性; 3. 药物的解离度; 4. 药物的pKa及所在环境的pH。,pKa值的概念,pKa值是弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值。 注意：pKa值不是药物自身的pH值。药物离子化程度受pKa值及所在溶液的pH值决定。 pH值较高（碱化），酸性药物解离多，碱性药物解离少。pH值较低（酸化），酸性药物解离少，碱性药物解离多,（三）载体转运(carrier-mediated transport) 跨膜蛋白在细胞膜的一侧与药物或生理性物质结合后，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的内源性物质或药物释出。 特点： 对转运物质有选择性(specificity)； 饱和性(saturation)：载体的数量有限； 竞争性(competition)：结构相似的药物或内源性物质可竞争同一载体而具有并可发生竞争性抑制(competitive inhibition)。 部位：肾小管、胆道、血脑屏障和胃肠道,1. 主动转运 主动转运(active transport)是逆浓度梯度进行的载体转运方式。,特点： （1）药物逆浓度差转运； （2）耗能； （3）需要载体，有特异性； （4）有饱和限速及竞争性抑制。,2. 易化扩散 易化扩散(facilitated diffusion)指顺浓度差的载体转运，不耗能。,特点： （1）药物顺浓度差转运； （2）不耗能； （3）需要载体，有特异性。,（四）影响药物通过细胞膜的因素 简单扩散方式：,血流量及血流速度,二、吸收 药物的吸收(absorption)是指药物自体外或给药部位进入血液循环的过程。 （一）胃肠道给药 口服给药(per os, p.o.),影响药物从消化道内吸收的主要因素 1. 物理化学因素 2. 生物学因素 (1) 胃肠pH (2) 胃排空速度和肠蠕动 (3) 胃肠食物及其他内容物 3. 首过消除(first-pass elimination)，又称首过效应或首过代谢，它是指某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时被其中的酶所代谢致使进入体循环药量减少的一种现象。,（二）舌下含服(sublingual) 由舌下静脉，不经肝脏而直接进入体循环，适合经胃肠道吸收时易被破坏或有明显首过消除的药物。如硝酸甘油、异丙肾上腺素。,（三）直肠给药(per rectum) 直肠中下段的毛细血管血液流入下痣静脉和中痣静脉，然后进入下腔静脉，其间不经过肝脏。,（四）注射给药 静脉注射(intravenous injection, iv) 肌内注射(intramuscular injection, im) 皮下注射(subcutaneous injection, sc) 动脉注射(intra-arterial, ia),时间,血中药物浓度,（五）呼吸道给药 气体和挥发性药物经呼吸道直接由肺泡表面吸收，产生全身作用的给药方式，如吸入麻醉药（乙醚）等。容易气化的药物；难溶于一般溶剂，水溶液不稳定的药物制成气雾剂。 （六）局部用药 药物加入促皮吸收剂如氮酮等制成贴皮剂或软膏，经皮给药后都可达到局部或全身疗效。经皮给药可以延长药物作用时间，吸收后发挥全身作用。,三、分布 分布(distribution)是指药物从体循环向组织液和细胞内液转运的过程。 药物的分布速率主要取决于： 药物的理化性质、局部的pH值； 各器官组织的血流量与对药物的通透性； 药物与血浆蛋白亲和力； 药物与组织的亲和力； 一些特殊屏障。,（一）血浆蛋白结合率 药物进入体循环后部分与血浆蛋白结合(plasma protein-binding)。,特点： 差异性； 暂时失活和暂时贮存血液中 ； 可逆性； 饱和性及竞争性。,（二）组织血流量和药物与组织的亲和力 再分布(redistribution): 药物进入体循环后首先分布到血流丰富以及与药物亲和力高的组织，然后向血流量小以及药物亲和力较低的组织转移。,（三）组织细胞结合 药物与某些组织细胞成分具有特殊的亲和力，使这些组织中的药物浓度高于血浆游离药物浓度-药物分别具有选择性。 碘、钙、庆大霉素、氯喹、四环素等,（四）体液的pH和药物pKa 药物pKa和体液的pH决定药物分布重要因素，一般弱碱性药物在细胞内（pH 约7.0）浓度较高，弱酸性药物在细胞外液（pH 约7.4）浓度较高。利用这一原理对药物中毒进行解毒。 提升血液pH值可使弱酸性药物向细胞外转运，降低血液pH值使其向细胞内浓集。,（五）细胞膜屏障 1. 血脑屏障(blood brain barrier)：脑毛细血管内皮细胞间紧密联接，基底膜以及星状胶质细胞构成了血脑屏障。是血-脑、血-脑脊液及脑脊液-脑三种屏障的总称。,2. 胎盘屏障(placental barrier)：胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。几乎所有药物都能穿过胎盘屏障进入胎儿，只是程度和快慢不同。 3. 另外还有血-眼屏障(blood-eye barrier)、血-关节囊屏障。,三、生物转化 生物转化(biotransformation)又称代谢或药物转化，是指药物在体内发生的化学结构改变。转化后的药物活性降低或失去药理活性，极性增加，易于排泄。 药物代谢部位：主要在肝脏，胃肠道、肺、皮肤、肾等。 生物转化与排泄统称为消除(elimination)。,（一）生物转化的方式、步骤,药物代谢的两相,代谢的结果：,1、大多数药物灭活成为无活性的代谢产物； （灭活：药物经转化后活性降低或消失的现象） 2、少数药物仍有药理活性； （活化：药物经转化后，由无活性转变为有活性的现象。） 3、药物经代谢后水溶性和极性增加。,（二）药物转化的酶系统 1、专一性酶：专一性强，主要催化水溶性较大的药物。如AChE、MAO等。 2、肝药酶（非专一性酶） 是混合功能氧化酶系统。主要存在于肝细胞内质网上，可促进多种脂溶性药物的转化，其中细胞色素P450 (cytochrome P450, CYP450, 或者CYP)酶系统是促进药物转化的主要酶系统。,DH + NADPH + H+ + O2 DOH + H2O + NADP+,（三）肝药酶的特点： 专一性低。 能同时催化数百种脂溶性药物的转化。 变异性大。 易受遗传、年龄、疾病等多种内在因素的影响，有明显的个体差异。 酶活性有限。 易受药物等外界因素的影响而出现增强或减弱现象。,（四）肝药酶的诱导和抑制 药酶诱导剂：凡能够增强药酶活性的药物（巴比妥类、苯妥英钠、利福平等）。合用时，使其他药效力下降，并可产生耐受性，应增加其他药的剂量。 药酶抑制剂：凡能够减弱药酶活性的药物（异烟肼、西咪替丁、保泰松等）。合用时，使其他药效力增强，并可产生中毒，应减少其他药的剂量。,利福平,环孢菌素,伊曲康唑,（五）生物转化的差异性及其影响因素 1. 遗传因素 遗传多态性所致差异 2. 环境因素 (1) 酶的诱导：苯巴比妥是酶诱导剂。 (2) 酶的抑制：氯霉素是酶抑制剂。 3. 生理因素与营养状态 种属差异、种族差异和个体差异 4. 病理因素,五 排泄,药物排泄(excretion)是指药物原型及其代谢物被排出体外的过程。,（一）经肾脏排泄 1. 肾小球滤过：绝大多数游离型药物和其代谢产物均可滤过。血细胞、大分子物质及结合型的药物不能滤过。,2. 肾小管主动分泌：近曲小管细胞能以主动方式将药物自血浆分泌入肾小管内 。,丙磺舒可抑制青霉素、对氨水杨酸及头孢噻啶的主动分泌。 噻嗪类利尿药，水杨酸盐、保泰松竞争尿酸分泌。,3. 肾小管重吸收 肾脏主要在远曲小管以被动扩散的方式对肾小管内药物进行重吸收。 影响因素： (1) 血、尿液的pH值； (2) 药物本身的pKa ； (3) 药物和血浆蛋白结合率； (4) 肾血流量。,（二）消化道排泄,肠肝循环(enterohepatic cycle)：某些药物经肝脏转化后，并自胆汁排入小肠，被相应的水解酶转化成原型药物，被重吸收，使得药物作用时间延长。,（三）其他排泄途径 通过唾液、泪液、汗液、乳汁等排泄。 头发、皮肤。,药物,药物,吸收,生物转化,代谢型,排泄,游离型药物,体循环,结合型药物,结合型药物,分布,作用部位,肝脏,胆囊,小肠,体,外,血管或,血管外,肠肝循环,一、时量关系 时量关系(time-concentration relationship)是指血浆药物浓度(C)随时间(t)的改变而发生变化的规律。,第二节 房室模型,时量曲线(time-concentrarion curve),Cmax,MEC,MTC,Tpeak,效应持续时间,二、房室模型 房室模型是将机体视为一个系统，系统内部按照动力学特点分为若干房室。房室的划分主要取决于药物在体内的转运速率，而与解剖学部位或生理学功能无关。,一房室模型（one-compartment model）,假定身体由一个房室组成。药物进入全身循环后迅速分布到机体各部位，并瞬即达到动态平衡。,机体,药物,机体,消除,二房室模型 （two-compartment model）,假定身体由两个房室组成：中央室与周边室。药物首先进入中央室并在该室瞬间均匀地分布，而后才缓慢地分布到周边室。 中央室包括血液、细胞外液以及血流丰富的组织如肝、肾、心、肺等； 周边室则包括血流灌注比较贫乏的组织，如肌肉、皮肤、脂肪等。大多数药物属二室模型药物。,中央室,药物,中央室,消除,周边室,周边室,二房室模型,1,10,100,t,血药浓度 (mg/L),B,A,斜率=/2.303,斜率=/2.303,Ct=Ae-t + Be-t,第三节 药物消除动力学,药物消除动力学是指进入血中的药物由于分布、生物转化及排泄，使其血药浓度不断衰减的过程。,c为血药浓度，t为时间，K消除速率常数 n=0时，零级动力学； n=1时，一级动力学。,一、一级消除动力学（定比消除） （first-order elimination kinetics）,血中药物消除速率(dc/dt)与血中药物浓度成正比。即血药浓度高，单位时间内消除的药量多。,Ct=C0e-kt lnCt = lnC0-kt lgCt = lgC0-kt / 2.303 t = lg(C0 / Ct)(2.303 / k) Ct = C0/2时，t1/2 = 0.693 / k,一级消除动力学的特点,（1）定比消除 血中药物消除速率与血中药物浓度的一次方成正比。 （2）半衰期恒定 t1/2 = 0.693/k （3）按相同剂量相同间隔时间给药，约经5个t1/2达到稳态浓度。 （4）时量曲线下面积与所给予的单一剂量成正比。,二、零级消除动力学（恒量消除） （zero-order elimination kinetics）,是指血中药物消除速率与血中药物浓度的零级方成正比。即血药浓度按恒定消除速度（单位时间消除的药量）进行消除，与血药浓度无关。,Ct = C0-K Ct = C0 / 2时，t1/2 = 0.5 C0 / K,零级消除动力学的特点,（1）定量消除； （2） t1/2不恒定：它与初始血药浓度（给药量）有关，剂量越大，t1/2 越长。 t1/2=0.5C0/K； （3） 时量曲线下面积与给药剂量不成正比，剂量增加，其面积可以超比例增加。,药物用量超过机体最大消除能力，机体按最大能力消除。Ct=C0-K,药物用量未超过机体最大消除能力，机体按恒定比例消除。 Ct = C0 e-kt,lg c,t,（一）生物利用度 生物利用度(bioavailability, F)是指药物被机体吸收进入血液循环的相对数量和速度。即血管外给药后能被吸收进入体循环的分数或百分数。,第四节 药动学基本参数,曲线下面积(area under curve)：药物时量曲线下面积。反映药物进入血液循环的总量。,绝对生物利用度：静脉注射与血管外途径给药时的AUC值所得比值。评价同一种药的不同给药途径的吸收程度。,相对生物利用度：由于药物剂型不同，口服吸收率不同，以某一制剂为标准，与受试药比较AUC。,生物等效性(bioequivalence)：两个药学等同的药品，若它们所含的有效成分的生物利用度无显著差别，则称生物等效。,最低有效浓度,最低中毒浓度,A,B,C,（二）表观分布容积 表观分布容积(apparent volume of distribution, Vd)是指药物吸收达到平衡或稳态时，体内药物总量(A)按血药浓度(C)推算，理论上应占有的体液容积。Vd可用L/kg体重表示。,Vd5L 表示药物大部分分布于血浆； Vd1020L 表示药物分布于全身体液； Vd40L 表示药物分布于组织器官； Vd 100L 表示药物集中分布至某个组织器官或大范围组织内。,意义： 反映药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度。Vd越小，药物排泄越快，体内存留时间越短；Vd越大，可能分布在特定的组织或器官中。 根据分布容积计算所需的给药剂量。,（三）消除半衰期 消除半衰期(elimination half-life, t1/2)通常是指血浆消除半衰期，它是指血浆药物浓度降低一半所需的时间，是表述药物在体内消除快慢的重要参数。,（四）清除率 清除率(clearance, CL)是指单位时间内能把多少容积血中的某药全部清除。又称血浆清除率(plasma clearance),肝清除率（CLH）、肾清除率（CLR）。,（五）多次给药的时量关系 稳态血药浓度(steady-state concentration, Css)或稳态浓度，也称坪水平(plateau level)。,F：生物利用度；D：给药剂量； ：给药时间间隔,按t1/2给药,提高给药频率或增加给药剂量均不能使稳态血药浓度提前到达，只能改变体内总药量（提高稳态浓度水平）。,20,40,60,第五节 药物的设计与优化,一、维持量(maintenance dose) 进入体内的药物速度等于体内药物消除的速度。,二、负荷剂量 负荷剂量(loading dose)：是首次剂量加大，然后给以维持剂量，使稳态治疗浓度提前产出。 计算式： DLCssVdRA/KeRA/(0.693/t1/2)1.44t1/2RA (RA为给药速度) 静脉滴注时，可将第一个t1/2内静脉滴注量的1.44倍在静脉滴注开始时推注入静脉，即可达到并维持稳态浓度。,DL Dm/(1-e-0.693)Dm/0.5 2Dm 口服，每隔一个t1/2给一次药时，采用首剂加倍剂量的负荷量，可使血药浓度迅速达到Css。,三、个体化治疗 选择和确定一个靶浓度； 根据已知的人群药代动力学参数和所治疗的病人的病理、生理特点