帕夫林风湿ppt课件

帕 夫 林,白芍总苷胶囊（TGP）,朗生医药医学部,风湿免疫性疾病的基础用药,国家西药类新药 国家医保乙类药品,干预免疫上游 恢复免疫耐受,帕夫林简介,1,作用机制研究新成果,2,风湿免疫性疾病的基础用药,3,内容概要,桂枝汤伤寒论 芍药甘草汤伤寒论 乌头汤金匮要略 桂枝芍药知母汤金匮要略 独活寄生汤 备急千金要方 三痹汤妇人良方 ,古籍追溯白芍,帕夫林白芍总苷是我国著名 药理学家徐叔云教授等十多位科 研人员研制成功的一个中药来源 的二类西药新药。 经过十几年的潜心研究，魏 伟教授对白芍总苷的研究取得卓 越的贡献，其研究成果已取得国 内、国际专家认同。,2 现代研究,-D-Glucopyranoside,5,6-(benzoyloxy) methyl .tdtrahydro-5-hydroxy-2-methyl-2,5-methano-1H-3,4-dioxacyclobutacdpetalen-1a(2H)-yl,laR-(1a,2,3a,5a,5a,5b)-,2 现代研究帕夫林,芍药苷结构式,国家西药II类新药 天然成分清楚：由芍药苷、羟基芍药苷、芍药花苷、 芍药内酯苷，苯甲酸芍药苷等5种单体组成。,帕夫林简介,1,作用机制研究新成果,2,风湿免疫性疾病的基础用药,3,内容概要,调节免疫 功能紊乱,Wei W et al, Int Immunophar, 2002,2005,2009 梁君山，魏伟，等. 中国药理学通报，1989,5:354-357 王兴旺，魏伟，等. 中国药理学通报，1990,6:363-366 周玲玲，魏 伟，等 .中国药理学通报，2002,18:175-177,原有机理研究,白芍总苷抑制抗原递呈的系列研究 新进展,上海交通大学 医学院 上海市免疫学研究所,李宁丽,2011年4月9日,,内容提要,白芍总苷抑制抗原递呈研究 白芍总苷抑制抗原递呈机理的研究新进展 - 白芍总苷抑制DC的成熟 - 白芍总苷抑制Th1和Th17 白芍总苷抑制抗原递呈机理的意义,背景-白芍总苷抑制抗原递呈研究,国际标准化、规范、客观,白芍总苷抑制抗原递呈的直接证据方法,OVA（卵清蛋白），3H-TdR(胸腺嘧啶）,TGP抑制抗原递呈的直接证据方法和原理,OVA+佐剂,OVA,TGP或者H2O灌胃,3H-TdR,DC,GMC-SF/IL-4,OVA,3HTdR,DC诱导分化,T细胞特异性增殖,抗原递呈,T细胞致敏,成熟表型,丝裂原,T细胞非特异性增殖,致敏T细胞反应,TGP抑制抗原递呈的直接证据结果,TGP抑制小鼠T细胞对OVA刺激的特异性增殖反应,TGP抑制小鼠T细胞非特异性增殖反应,TGP抑制抗原递呈的直接证据结果,TGP抑制骨髓DC刺激T细胞增殖,TGP抑制骨髓DC成熟分化,*,背景-白芍总苷抑制抗原递呈研究-结果,机理：如何抑制DC功能、对T细胞亚群分化的作用,？,？,？,内容提要,研究背景：白芍总苷抑制抗原递呈研究 白芍总苷抑制抗原递呈机理的研究新进展 - 白芍总苷抑制DC的成熟 - 白芍总苷抑制Th1和Th17 白芍总苷抑制抗原递呈机理的意义,内容提要,研究背景：白芍总苷抑制抗原递呈研究 白芍总苷抑制抗原递呈机理的研究新进展 - 白芍总苷抑制DC的成熟 - 白芍总苷抑制Th1和Th17 白芍总苷抑制抗原递呈机理的意义,Toll Like Receptors-TLRs属于模式识别受体（pattern recognition receptors, PRRs),TLRs-DC识别抗原、成熟,IRAKs,imDC,mDC,国际标准化、规范、客观,实验设计方法,从基因、蛋白水平研究TGP抑制DC成熟的机制、T细胞亚群分化的格局,实验设计方法/原理,DC,蛋白水平,mRNA水平,细胞水平,抑制DC成熟的机制 T细胞亚群,DC,TLRs在TGP抑制DC成熟中的作用,结果TGP不抑制非成熟DC,对imDC无明显影响,结果TGP抑制DC成熟,明显降低mDC,结果抑制DC成熟机理抑制TLR2,4信号通路,*,？,内容提要,研究背景：白芍总苷抑制抗原递呈研究 白芍总苷抑制抗原递呈机理的研究新进展 - 白芍总苷抑制DC的成熟 - 白芍总苷抑制Th1和Th17 白芍总苷抑制抗原递呈机理的意义,T细胞亚群与相关转录因子,IFN/T-bet,IL4/GATA3,IL17/ROR t,IL10/Foxp3,抑制Th1/Th17细胞因子和转录因子表达,降低小鼠血清Th1和Th17,抑制Th1/Th17转录因子磷酸化,细胞内染色,-Th1/Th17细胞亚群减少,Th17,Th1,TGP,TGPDCT细胞亚群,自身免疫病 炎症,炎症与细胞免疫,临床应用？,白芍总苷作用于免疫应答上游的临床意义,TGP,早期干预将疾病控制在早期、抑制自身免疫的 级联反应启动,协同作用 与其他作用靶点的抗风湿药物协同,干 预不同阶段，达到全程干预的目的,广泛性可应用各种免疫风湿病,非细胞毒安全性好,从源头抑制可减轻复发,帕夫林简介,1,作用机制研究新成果,2,风湿免疫性疾病的基础用药,3,内容概要,帕 夫 林,白芍总苷胶囊,帕夫林-风湿免疫性疾病的基础用药,1、独特的作用机制：帕夫林作用于抗原提呈阶段。 2、应用于多种风湿疾病：RA、AS、SLE、SS、 3、应用于风湿疾病的不同时期： 早 期： 活动期：? 维持期： 4、应用于风湿疾病的不同人群： 风湿病普通人群： 风湿病特殊人群：儿童、女性、老人、肝功不良,帕夫林-风湿免疫性疾病的基础用药,1、独特的作用机制：帕夫林作用于抗原提呈阶段。 2、应用于多种风湿疾病：RA、AS、SLE、SS、 3、应用于风湿疾病的不同时期： 早 期： 活动期：? 维持期： 4、应用于风湿疾病的不同人群： 风湿病普通人群： 风湿病特殊人群：儿童、女性、老人、肝功不良,帕夫林-风湿免疫性疾病的基础用药,白芍总苷在自身免疫相关性疾病中的研究应用,白芍总苷联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的Meta 分析,商玮、郭郡浩、蔡辉 南京军区南京总医院,现代中西医结合杂志2010 Feb , 19 (6)：653-656,RA,纳入文献,总有效率,1、4 篇文献提示在治疗后12周时白芍总苷联合甲氨蝶呤治疗的实验组的总有效率高于对照组（见图1）。 2、2 篇文献提示治疗24 周后总有效率无差异（见图2）。,不良反应,1、所有文献均描述了不良反应, 2、实验组的肝功能异常的发生率明显小于对照组,且差异有统计学意义, P = 0. 01 （见图3） 。 3、各组治疗后出现白细胞下降的病例数无显著性差异（见图4） 。,结 论,一、白芍总苷联合甲氨蝶呤在总有效率方面,较以甲氨蝶呤为主的传统DMARDs 治疗已表现一定的优势,尤其在短期疗效方面,可能起效更早。 二、白芍总苷联合甲氨蝶呤应用明显减少了传统DMARDs 治疗的毒副作用,尤其可以减少治疗后肝功能异常的发生。,帕夫林在RA治疗的应用方案推荐： RA早期-帕夫林联合MTX RA活动期-帕夫林联合DMARD或生物制剂 RA维持期-逐渐减少其他药物用量，帕夫林长期维持。 帕夫林在RA的用药价值 早期及活动期联合用药，协同增加疗效，使疗效提前出现。 维持期用药可减少复发。 安全性高，患者依从性好，可以减少其他药物的不良反应。,白芍总苷治疗未分化脊柱关节病疗效及其机制探讨,李志军，梅永君，陈琳洁, 等,中国中医药信息杂志, 2010, 17 (1):14-16.,蚌埠医学院附属医院风湿免疫科,AS,将116例未分化脊柱关节病（uSpA）患者随机分为2组,一 方法,二 结果,疗效标准 有效：晨僵时间、全身疼痛和脊柱疼痛程度、患者和医生的总体评价积分,ESR和CRP 等7项指标中有4项改善超过20%。 显效：上述7项指标有4项改善超过40%。 无效：疗效未达上述标准者。,TGP的疗效与SASP相近,TGP与SASP比，胃肠外不良反应更低,对TNF-的调控作用可能强于SASP,三 结论,TGP治疗uSpA的疗效与SASP相近 其胃肠道外不良反应较少,安全性较好 TGP的疗效可能与抑制uSpA患者血清中IL-6、IL-10和TNF-等细胞因子的产生有关。,帕夫林在AS治疗的应用方案推荐： AS早期-帕夫林联合NSAID及运动 AS活动期-帕夫林联合生物制剂 AS维持期-帕夫林长期维持。 帕夫林在AS的用药价值 有效，至少与SSZ疗效相当。 维持期用药可减少复发。 安全性高，患者依从性好，可以减少其他药物的不良反应。,白芍总甙辅助治疗系统性红斑狼疮的临床观察 帅宗文, 徐建华, 刘爽, 等. 中国中西医结合杂志,2003;23(3):188-191.,SLE,参考文献 帅宗文, 徐建华, 刘爽, 等. 白芍总甙辅助治疗系统性红斑狼疮的临床观察. 中国中西医结合杂志,2003;23(3):188-191.,【方法】 共入组60例（TGP组29例，对照组31例）治疗期3个月 TGP组：原治疗用药帕夫林; 对照组：原治疗用药,【结果】帕夫林可增强原有治疗方案的疗效,【结果】帕夫林有效协助激素撤减,帕夫林在SLE治疗的应用方案推荐： SLE诱导期TGP联合激素、DMARD或生物制剂 SLE维持期TGP联合小剂量激素或羟基氯喹长期应用 帕夫林在SLE的用药价值 辅助减少激素用量。 协同增加疗效。 安全性高，患者依从性好，可以长期维持治疗。,SS,帕夫林在SS治疗的应用方案推荐： SS早期轻症、维持期单独使用TGP SS活动期、重症或有脏器损害TGP联合激素或DMARD 帕夫林在SS的用药价值 早期轻症单独应用就可以有效缓解临床症状。 活动动、重症等联合用药可协同增加疗效。 安全性高，患者依从性好，可以长期维持治疗。,1、独特的作用机制：帕夫林作用于抗原提呈阶段。 2、应用于多种风湿疾病：RA、AS、SLE、SS、 3、应用于风湿疾病的不同时期： 早 期： 活动期：? 维持期： 4、应用于风湿疾病的不同人群： 风湿病普通人群： 风湿病特殊人群：儿童、女性、老人、肝功不良,帕夫林-风湿免疫性疾病的基础用药,帕夫林在风湿免疫疾病早期的应用价值,帕夫林在早期风湿免疫疾病应用的临床意义 早期干预抑制瀑布样级联反应（cascade) 延缓病程进展。 协同作用靶点不同，联合用药,全程干预安 全 性非细胞毒药物、提高依从性。 广 泛 性适应多种自身免疫疾病。因为此 类疾病均有抗原递呈阶段。 延缓复发从源头抑制抗原的再次递呈，减 少复发。,1、独特的作用机制：帕夫林作用于抗原提呈阶段。 2、应用于多种风湿疾病：RA、AS、SLE、SS、 3、应用于风湿疾病的不同时期： 早 期：帕夫林在风湿免疫疾病早期的应用价值 活动期：? 维持期： 4、应用于风湿疾病的不同人群： 风湿病普通人群： 风湿病特殊人群：儿童、女性、老人、肝功不良,帕夫林-风湿免疫性疾病的基础用药,TCML预试验结果,TCML临床观察,TGP联合MTX与LEF治疗RA对肝功能影响的临床观察,课题背景,健朗人生 活力无限,帕夫林（TGP） 风湿免疫病的基础用药 抑制抗原提呈、调节免疫、保肝 应用于多种风湿免疫病 应用于风湿免疫病的不同时期 早期：最佳选择APC试验、恢复免疫耐受 活动期： 维持期：安全长期、减少复发客服资料,二线、疗效弱、可有可无？,课题背景,健朗人生 活力无限,帕夫林（TGP） 风湿免疫病的基础用药 抑制抗原提呈、调节免疫、保肝 应用于风湿免疫病的不同时期 活动期：二线、疗效弱、可有可无？ 类风湿关节炎（RA） 强化治疗：联合、个体化用药、达标控制 联合：MTX+LEF 肝损伤,课题背景,健朗人生 活力无限,帕夫林（TGP） 风湿免疫病的基础用药 抑制抗原提呈、调节免疫、保肝 应用于风湿免疫病的不同时期 活动期：二线、疗效弱、可有可无？ 类风湿关节炎（RA） 强化治疗：联合、个体化用药、达标控制 联合：MTX+LEF 肝损伤 类风湿关节炎活动期：TGP+MTX+LEF？,TGP联合MTX与LEF治疗RA对肝功能影响的临床观察,课题目的,健朗人生 活力无限,为TGP在类风湿关节炎活动期的应用提供循证医学证据； 从学术的角度提高客户对TGP的认知度，改变用药习惯。 为TGP在类 风湿关节炎活动期的用药提供有效方案； 延长帕夫林生命周期； 为后续的市场推广积累临床资料。 提供新的细分市场：11年早 12年中 13年维持,全程证据,TGP联合MTX与LEF治疗RA对肝功能影响的临床观察,结 果 本试验入组病例204例，脱落10例，最终有效试验病例194例。其中治疗组105例（54.1），对照组89（45.9）。 试验组：TGP（白芍总苷胶囊）MTX（甲氨蝶呤）LEF（来氟米特）； 对照组： MTX（甲氨蝶呤）LEF（来氟米特）,结 果 1、对照组出现肝功能异常的发生率为34.8%，治疗组为9.5%，下降25个百分点多，具有统计学差异。 2、治疗组12周有效应答率为81.9%，高于对照组的74.6%，良好以上的应答率为21.6%，高于对照组的11.7%，虽然差异无统计学意义，但治疗组在12周时有效以及良好应答率上有比对照组增加的趋势。 3、两组在肝损发生的程度及时间上无统计学差异。 4、肝损通常