慢性乙型肝炎治疗的热点和难点.doc

慢性乙型肝炎治疗的热点和难点重庆医科大学附属第二医院 重庆医科大学病毒性肝炎研究所 任红乙型肝炎仍是目前最严重的传染性疾病之一。仅慢性HBV感染即影响着全球约5%人口的健康，HBV感染是肝硬化、终末期肝病及原发性肝癌的主要病因。近年来，我国由于乙型肝炎疫苗被广泛地接种，新生儿及儿童HBV感染率大幅下降，人口总体表面抗原携带率（HBsAg阳性）由10年前的9.8%下降至目前的7.18%，5岁以下儿童HBsAg携带率降至1%以下。但病毒性肝炎仍居法定报告传染病之首，是威胁我国人民健康的一大问题。积极规范地对慢性乙型肝炎进行抗病毒治疗并研究、积累我国特有的循证医学数据，是临床当务之急。乙型肝炎研究与进展的第一个时代是在20世纪七八十年代，继Blumberg等发现HBsAg后所研究出的乙型肝炎疫苗，其有效性及安全性被迅速得到证明。欧美发达地区、亚太地区，以及我国的经验也证明如此。乙型肝炎疫苗被广泛接受和应用；正成为控制乙型肝炎最有效的武器。乙型肝炎研究进展的第二个时代，即近十几年所研究开发的多种治疗慢性乙型肝炎的药物，包括干扰素和核苷（酸）类似物。然而，与乙型肝炎疫苗不同，这些治疗方法和药物并未像乙型肝炎疫苗一样被立即和广泛地普遍性应用。在我国的情况更是如此，尽管我国有3000万甚至更多的乙型肝炎患者需要抗病毒治疗。事实上，现有有限的短期随机对照研究（RCT）结果表明，抗病毒治疗（上述药物）在抑制病毒，降低HBV DNA水平，降低转氨酶水平，改善肝组织学等替代指标（surrogate）显示出明显的疗效，但对于一种慢性疾病有效控制所需的终点临床事件发生率下降，如慢性肝炎所进展至终末期肝病的发生下降，即肝硬化失代偿减少，降低原发性肝癌发生的长期临床结局方面尚需积累长期的循证资料。作为临床医师，我们更应关注治疗的临床终点暨临床终点事件的减少，而不仅仅是把眼光注意在上述的替代指标。当前，针对慢性乙型肝炎抗病毒治疗的难点及热点问题，即哪些患者需要抗病毒治疗，何时启动抗病毒治疗；用什么药物，单药长期还是联合治疗；治疗有无疗程；治疗中用什么指标来评价治疗有效性及安全性，选择怎样的治疗终点等问题和矛盾都是临床一线需解决和回答的问题。其中最重要的问题是，当前所采用的抗病毒治疗是否真正改变了慢性乙型肝炎的自然进程，有效干预了临床疾病的长期转归？此外，对于慢性HBV感染特殊人群的抗病毒治疗已引起临床医生的广泛关注，但不确定因素及问题多多，急需规范，更需循证医学证据。仅就肝衰竭患者而言，一般认为不管为急性、亚急性或慢性（包括慢加急性）肝衰竭，只要存在HBV复制，均应抗病毒治疗，尽管目前尚无循证医学证据显示通过抗病毒治疗可以提高生存率。但对此也有不同观点：有专家认为，急性肝衰竭如同急性肝炎一样，本为自限过程，抗病毒治疗意义何在？由此可见，加强对此临床关注问题的讨论具有重要意义。肝硬化患者抗病毒治疗是临床主要关注的特殊人群治疗问题之一。对代偿期肝硬化和失代偿期肝硬化的抗病毒治疗方法是不同的。对代偿期肝硬化患者的抗病毒治疗基本概念和原则，基本相同于慢性乙型肝炎。临床医师真正关注的是失代偿期肝硬化（终末期肝病）的抗病毒治疗，如对于失代偿性肝硬化抗病毒治疗的作用实际意义何在？是进行综合治疗还是进行单一抗病毒治疗；是采用单药治疗还是联合治疗；是根据“路线图”进行优化治疗还是采用“初始联合”治疗，其疗程如何等，都是需要解决的问题。尽管各指南对失代偿期肝硬化的处理有明确规定和基本共识，但上述问题在临床应用过程中面临问题仍需要探讨。特殊人群抗病毒治疗中的另一重要问题是对妊娠期妇女抗HBV治疗问题。目前存在的争议主要在以下几个方面：（1）在慢性乙型肝炎患者应用核苷（酸）类药物抗病毒治疗过程中出现妊娠该如何处理？是终止妊娠，还是停止药物治疗。哪些药物相对安全？（2）对育龄期妇女，首先推荐干扰素的有限疗程治疗，那么可否也可应用核苷（酸）类似物治疗，如何选择药物？（3）HBV携带者在怀孕过程中出现肝炎发作（ALT升高等），是否需进行抗病毒治疗？该如何选择药物？（4）有专家认为，对HBV感染孕妇应在孕期最后3个月或6个月应用药物阻断母婴传播，但其效果如何尚需要循证医学证据支撑。特别是乙型肝炎疫苗加高效价免疫球蛋白已确保