系统药物再认识最新临床研究解读赵水平

RAS系统药物再认识 最新临床研究解读,中南大学 湘雅二院 赵水平,RAS系统药物再思考 最新会议信息解读 ARBs & ACEIs 机理上的不同,咪达普利的临床特点,讨论主题,RAS系统药物的主要用途,治疗高血压 降低血压 减少心脑血管事件,2007ACEI 专家共识：高血压,治疗高血压可采用利尿剂、-受体阻滞剂、钙拮抗剂、ACEI 或ARB，长期药物治疗能减少心血管病事件 血压降低的水平可能比采用哪一类特定药物更为重要 许多患者需要联合用药才能控制血压 美国高血压指南提出优先使用某些降压药物强适应证，ACEI是适用于全部六种强适应证的唯一的降压药物,ACE抑制剂：囊括全部 六项强适应证,The JNC 7 Report,Compare the beyond blood pressure lowering effects between ACE-I and ARB,Objective,subject,26 clinical trials n=146,838）,ACE-I：17 trials（n=101,626）,AASK ABCD (H) ABCD (N) ALLHAT ANBP2 CAMELOT CAPPP DIAB-HYCAR,EUROPA HOPE JMIC-B PART2 PEACE PROGRESS SCAT STOP-2 UKPDS,ARB：9 trials（n=45,212）,CHARM-Added CHARM-Alternative CHARM-Reserved IDNT LIFE RENAAL SCOPE Val-HEFT VALUE,BPLTTC: J. Hypertens 2007 ： 25； 951-958,Mete analysis of ACE-I vs. ARB,Conclusion of BPLTTC overview,Cardiovascular event risk,ACE inhibitors ARB,Stroke event risk,ACE inhibitors ARB,Heart failure event risk,ACE inhibitors ARB,Beyond blood Pressure lowering effect,Combination therapy with a regimen including an ACE inhibitor may optimize treatment benefits.,ABCD(H) / ca,STOP2 / ca,ABCD(N) / ca,IDNT / pla,0.25,0.50,1.0,2.0,-8,-6,-4,-2,0,2,4,BPLTTC （coronary heart disease）,ACE-I comparison*,ACE-I vs. non ARB regression line,ARB comparison*,ARB vs. non ACE-I regression line,J Hypertens 2007;25:951-958,Odds ratio,Val-HEFT / pla,SCOPE / pla,CHARM alt / pla,LIFE / diur,b-b,IDNT / ca,VALUE / ca,CHARM pre / pla,CHARM add / pla,RENAAL / pla,PROGRESS / pla,PEACE / pla,CAPPP / diur,b-b,UKPDS-HDS / diur,b-b,JMIC-B / ca,ALLHAT / diur,STOP-2 / diur,b-b,ALLHAT / ca,ANBP2 / diur,CAMELOT / ca,DIAB-HYCAR / pla,HOPE / pla,SCAT / pla,EUROPA / pla,CAMELOT / pla,PART2 / pla,Within-trial systolic blood pressure difference between randomized group (mmHg）,pla: placebo ca: CCB diur: diuretics B-b; bate blocker,2007年 美国高血压杂志 最新结论,2005年 15届 欧洲高血压学会 3期结论,2003年 Lancet 杂志 2期结论,2000年 Lancet 杂志 1期结论,分析表明ACEI 具有“超越于血压降低以外的冠状动脉事件抑制效果”，ARB却不具备这些效果。,Journal of Hypertension 2007, Vol 25,2008最新高血压及相关研究,ACCOMPLISH Trial (2008.3.ACC) HYVET (2008.3.ACC) ONTARGET (2008.3.ACC) /TRENSCEND(2008.9.ESC) PRoFESS (2008.7.STROKE) I Preserve (2008.11.AHA),ACCOMPLISH：结论,ACCOMPLISH研究： 证实以ACEI基础的联合治疗能显著提高血压控制率，为高血压患者降低心血管风险提供了新选择。 为ACEI/CCB联合方案作为2，3期高血压和/或高危高血压患者的起始治疗提供有力的循证医学证据。,意向治疗分析(ITT) 总结,以ACEI为基础的抗高血压治疗降低了老老年患者卒中的病死率和总病死率 在减少心衰事件和复合心血管事件方面有非常明显的益处 早期即可看到疗效 所用的治疗方案是安全的,HYVET总结,Beckett N. N Engl J Med. 2008;358: epub. March 31, 2008.,ONTARGET: 血压变化(mmHg),ONTARGET: ARBACEI ARB+ACEIACEI,ONTARGET:联合用药对eGFR的影响, Vol 372 August 16, 2008,282 (172),412 (174),611 (179),ONTARGET/PRoFESS/TRANCEND 血压降低，心衰住院没有影响,N Eng J Med 2008;358:1547-59,N Eng J Med 2008;359,Lancet Published online Aug31, 2008,2.4/1.4mmHg,4/2.2mmHg,3.8/2.0mmHg,BP independent?,TRANSCEND 和 PRoFESS 荟萃分析 (CV 死亡, 心梗, 卒中, CHF住院),0.7,0.8,0.9,1.0,1.1,1.2,OR (95% CI),替米沙坦更好,安慰剂更好,PRoFESS,TRANSCEND,事件发生数/随机人数,替米沙坦,1367/10146 (13.5%),466/2954 (15.7%),安慰剂,1463/10186 (14.4%),505/2972 (17.0%),p-值,0.067,0.205,TRANSCEND: -4.0/2.2mmHg PRoFESS: - 5.4/4mmHg,BP independent?,终止使用研究药物的原因,ONTARGET：,TRANSCEND: 永久停用研究用药的原因,ONTARGET, TRANSCEND：总结,与ACEI组相比，ARB组（降低0.9/0.6 mm Hg）和联合治疗组（降低2.4/1.4 mm Hg）平均血压更低，但ARB在主要终点上并未优于ACEI。 有全身血流动力学调节障碍的患者中,血压的过度下降可能导致不良结果 在良好降压的基础上，接受ARB，很难获得额外的心血管效益,I-PRESERVE主要终点 死亡或特定的心血管原因住院,Months from Randomization,累计主要终点事件发生率 (%),40 -,0 -,10 -,20 -,30 -,0,6,12,18,24,36,42,30,48,60,54,2067,1929,1812,1730,1640,1513,1291,1569,1088,497,816,2061,1921,1808,1715,1618,1466,1246,1539,1051,446,776,No. at Risk,Irbesartan,Placebo,HR (95% CI) = 0.95 (0.86-1.05) Log-rank p=0.35,安慰剂,厄贝沙坦,启示和思考,证实了ACEI不可逾越的临床地位 （ACCOMPLISH，HYVET） 优化联合降压方案：ACEI+CCB/D 血压下降为什么没有获益？对ARB的疑惑，研究对象低危？ 重视低血压与心血管预后的关系,安慰剂组的心血管死亡率和总死亡率,ARBs & ACEIs 机理上的不同,讨论主题,1. ACEI抑制缓激肽降解: 曾被忽略,ACEI增强缓激肽,一氧化氮,改善纤溶,稳定易损斑块,缓激肽促使NO释放, 保护内皮功能; 此外, 改善纤溶系统和缺血预适应, 均有利于稳定易损斑块,缺血预适应,ACEI vs ARB 机制的区别,内皮细胞,乙酰胆碱,缓激肽,活性,血管紧张素 I,血管紧张素 II,ACE,血管 紧张素 II,ACE,M,B2,EDHF,PGl2,NO,超极化作用,GMPc,AMPc,平滑肌细胞舒张,其它: ADP 5HT 组胺 血管切应力 凝血酶 儿茶酚胺,NO和前列环素协同作用, 防止血小板聚集和粘附,cGMP,平滑肌细胞,内皮细胞,抗血小板聚集,R1,R2,NO,PGl2,NO,PGl2,增强,cAMP,舒张,内皮细胞,内皮细胞,平滑肌细胞,平滑肌细胞,2. ACEI抑制AT4受体, 降低PAI-1,激肽原,缓激肽,ACEI,非活性肽,血管内皮细胞,血管平滑肌细胞,血管紧张素原,AI,AII,AT1,AT4,PAI-1,ACEI作用, ARB的作用,ARB,ACEI vs ARB 机制的区别,PAI-1: ST段抬高MI中死亡的 独立预测因子,Collet et al. Circulation,108/4/391 2003,多元分析显示,仅再灌注后TIMI3级血流和 PAI-1是30天死亡的独立预测因子 将TnI引入,去除TIMI3级血流后, PAI-1仍是死亡的最强的独立预测因子,Am Heart J 134: 961 (1997),0,5,10,15,20,25,35,30,8,16,24,48,(hr),3,5,7,14,(day),：p0.01 vs 安慰剂 ：p0.01 vs admission MeanSE,0,(IU/mL),血浆 PAI-1 活性,subjects：30 patients within 12 hrs after the onset of AMI methods：imidapril 2.55mg/d or placebo treatment for 2wks,咪达普利对单纯心梗病人的血浆PAI-1 的作用,ACEI 降低 PAI-1,ARB选择性阻滞AT1 , 而不能抑制AT4 ; 还因反馈性AII增加, 反而增强AT4 ARB通过增强的AT4 , 可使PAI-1增高 而ACEI阻滞AII生成, 抑制AT4 , 进而抑制PAI-1生成 ACEI和ARB在纤溶方面有重要差别。这些差别可能与我们认识到的二者对心肌梗死发生危险性的影响有关 Doughlas E. Vaughan,2002,3. 对AT2和AT4受体的新认识,血管紧张素II,AT1,AT2,AT3,AT4,PAI-1释放 血凝增强,血管收缩 炎症 细胞肥大 增生 AII的有害作 用大部分与 AT1相关,胎儿期对血管新生和胎盘形成有重要作用 随心血管病情进展，AT1介入其中, 便与炎症和动脉硬化相关: 细胞肥大/纤维化/抗血管新生,刺激,刺激,阻滞,？,ARB阻滞AT1后, AT2和AT4都将错误地打开通道 !,Circulation,2004,109:9-13,ARB,刺激,ACEI vs ARB 机制的区别,血管紧张素2型受体对心血管疾病具有不良的作用吗？ 阻滞RAS系统的治疗意义 Bemard I, Levy, MD. phD,Conclusions The experimental findings reviewed in this article point to a need fore a more in-depth understanding of the role of AT2 in the cardiovascular system. On the one hand, selective block- ade of AT1 and resultant over stimulation of AT2 by ARBs may be predicted to have a beneficial effect in mediating vasodilation and controlling BP in hypertension. However, accumulating evidence now suggests that long-term AT2 stimulation might also exert a hypertrophic and antiangio- genic influence on cardiovascular tissues. Thus the long-term consequences of ARB therapy might beless beneficial than has been previously supposed and could even be harmful in some circumstances. The potential consequences of such effects, if found to be clinically important, might include cardiac hypertrophy, vascular fibrosis, and a decrease in neovascularrization in hypoxic tissues such as the myocardium,长期AT2刺激可能具有促进肥大和抗血管生成的作用。因此，长期的ARB治疗可能不如预期的那样有益，甚至可能是有害的。潜在的临床作用包括心脏肥大，血管纤维化，新生血管生成减少,Circulation,2004, 109: 9-13,咪达普利的临床特点,讨论主题,对肾素-血管紧张素系统（RAS)高度 的选择性 对缓激肽蓄积的平衡作用,达爽独特的临床机制,达爽高选择作用于RAS系统,血管紧张素原,肾素,血管紧张素 I,Ang II,AT1 受体,血管收缩 增殖 基质形成 醛固酮分泌,血管扩张 抗增殖 凋亡,？,血管完整性 PAI-1,AT2受体,AT3受体,AT4受体,ACEI,激肽酶II=ACE,ACEI,Ref: Masami Kubo. et al：Jpn. J. Pharmacol. 57：517, 1991,0,5,15,(nmol/min/mg protein),蒸馏水 （10ml/kg/天）,咪达普利 （1mg/kg/天）,依那普利 （5mg/kg/天）,卡托普利 （5mg/kg/天）,n=78 MeanSE * ：p0.05（与蒸馏水比较）,*,10,方法：给药10周，测量最后一次给药24hr间对胸主动脉ACE活性的抑制作用,胸 主 动 脉 ACE 的 活 性,达爽对组织中ACE活性的抑制作用,达爽具有较低的IC50 10mg剂量即可达到较高 ACE 抑制率,达爽对KKS的作用适量的蓄积,达爽(咪达普利),其他ACEI,缓激肽浓度,NO浓度,前列腺素浓度,咳嗽发生率,高,低,材料 : 狗肺中提取的ACE 方法 : 分别向含有ACE、血管紧张素I、缓激肽的液体中加入卡托普利、雷咪普利和咪达普利，测量血管 紧张素II的蓄积和缓激肽的水解量,M. Sasaguri et al: Hypertens. Res. 1993: 17;253,咪哒普利与卡托普利、雷米普利比较,达爽对KKS的作用适量的蓄积,Prof. Jose L. Palma-Gamiz, MD, PhD Director of Heart and Hypertension Unit, Ramn y Cajal University Hospital, Madrid, Spain,IMISH 研究结果的启发 Iberian Multicentre Imidapril Study on Hypertension,Ref：Clinical Therapeutics/Volume 28,Number12,2006,IMISH,主要终点; 比较两组治疗药物（咪达普利vs坎地沙坦）对于轻中度原发性高血压患者血压的降低 次要终点 ; 同基线值比较，ABPM 变化 (24小时-动态血压监测)- ABPM 比较随机血压测量的有效率 比较不良反应事件的类型和严重程度,咪达普利vs坎地沙坦 对于轻中度高血压患