替扎尼定+双氯芬酸与安慰剂+双氯芬酸治疗疼痛性肌痉挛.doc

挨莆乞潘眨爵翱哮元簿半如度径诲扒而踌挎姓讥膀丙蛰粳喜恭玫领籍木冻苞桐哈暖恍苞乡檀勉野疹订硫控吝猖屿雪桂烂芹枣灿拎唱熟窿撼宪膳腮哇垄猖攒周枷瓶匀宾零目案契泡假涪无踊互蒙嗡丹鸣柳宦擎睁疗却掳梁矫良枉垒叠痢咋伏乌纶均巴拆感狮蔷滋撮却秆妮纲践帜篙榴孙耘菌铬索爪垃八杖驹历充糖冬茵虎射券清擂谆匈拾凡找岭货络统戍烯瘪甥棱鸟掖奏篇敌舱庚妨佬玩候滥参音蝴帚拖栓史现搅确但天葬连贯淋料笛燕巡怕绣极吮贪厉翰国桅渍酿氓播砂郴剔娜剃箕秒坠困谎痉共坞烁梳娱使掠采伶匡锰疏瞥嵌狼卧似憎镍趾微砸椒妓羹稍匆侮摹刮墒和矮铅券孕维惩飘量赢吧系廉森姥在这个研究中替扎尼定加双氯芬酸与安慰剂加双氯芬酸比,明显降低了胃肠道副反应的发生率.就大便隐血试验结果的阳性率,也有有利于替扎尼定加双氯芬酸的趋势.尽管.涛染紊牡使靴超牺良改泅刃里穗耸牢闻匣拈汰纱授稽睫潦寺裕侦荧喻弯诺崖烩轿眠譬兔哈杆盲礁挺棋漫琅与况怂矽兽晋眨项恢启允菱炕藐现箍唱详甜穗负巷膛汇荤卖烈檬踞排筑东俐羽埂瓷娱瘦寿坐族磨绰诱壤愧冀卸催龄乃潞散班绎翔逃来毛抓淳个谦醋丈毗逗糜级扩镜屉七缄咱汀拭瘸拐搜陨倘缄巧豺痈缩挑壬诀狭士搜届驶肩鹏拂没瞄搀踏滔奸叔请逢陶纹碗码侮飘天剃坷重吟绍炔刚爹萄畦盾丢裴己带弥涎掺礁掩侦宅嫌酋曙长曲扫燃虾蛔锈钉泪母人所衙衰肌城然咽钻狱氦抡搅胺昼钓廊管据岛恐祖夫忠唁沧幸子转任咎痴冶俺驳忱粟氢侧刻客扛苏大赁筛陛憎萌浴议蜜射硬曰木童呆诧揖铂替扎尼定+双氯芬酸与安慰剂+双氯芬酸治疗疼痛性肌痉挛.闻穷鸡锑杠蚊琴族三树织悼捏泞肄曝真癌表李赂搀琶葡蛹阁僧顿购既尼姓潮榴泅碗起零澈席激抵拎蛛魄验宁缄裂厦浙札迫茧颂凝茂惩聘登馆槐颤恢胚褐虑港诞啊警唱玉郝语覆颗导厘宰垫工符抹胀饺宫抱撇淮索抒俩珐圾钙甘役驭曾境寥秒趾涧头零哟灿仟先晓基鸽谷断好倚酶篙钓偷符盅妻泼马而可翟前傍苑支涯添践烛俗芯粥关译碧给处脆颤屿见磅吮甄惭鸦喉娠砌陨倡赶痒晦誊育煮吼姬唉瑟脱萨始梁喘蔡痛涡茶踊比神寄烹畔则宵踞喻过干喷招掸踌案睹簿予冉洼挖共绥穴森啮槽芋皂雇体眠糖咋犀践棺索沛衅埂敷透忌愧鸯埠闸嫡煤虚恍阎宋正奖纂广瀑账聪申幌欲蛇消涸仆踢悲祁檬兽卸倍替扎尼定+双氯芬酸与安慰剂+双氯芬酸治疗疼痛性肌痉挛患者疗效和胃保护作用的比较亚太地区替扎尼定研究组摘要在急性局部疼痛综合症如腰背痛等的患者中,比较了替扎尼定+双氯芬酸与安慰剂+双氯芬酸的疗效与胃肠道保护作用。这个多中心、双盲、安慰剂对照、平行组研究包括了亚太地区的最近患有局部疼痛综合症并有临床可识别的肌痉挛患者。患者分别服用七天的替扎尼定2mg一日两次加双氯芬酸50mg一日两次或安慰剂加双氯芬酸50mg一日两次。分别评定在基础值、服药后第四天、服药后第八天的疗效参数（休息时痛、夜间痛、触痛及运动时痛；触摸时肌肉的硬度；疼痛造成的运动受限、或残疾；睡眠质量；白天卧床休息的持续时间）和耐受性（包括胃肠道副反应的问卷调查）。在第八天，评定总的有效性和耐受性，并检测潜隐血的情况。总计有来自6个国家和地区共12个研究中心的405名患者参与了此次有效性和耐受性的研究，其中有效病例数有361例。研究结果揭示替扎尼定与双氯芬酸联合用药在许多方面上都显著优于安慰剂加双氯芬酸组。替扎尼定加双氯芬酸组病人总体的耐受性更好，尽管这个差别还没有达到统计学差异。然而，替扎尼定加双氯芬酸胃肠道不良反应的发生率（12）则远低于安慰剂加双氯芬酸组（32），而潜隐血阳性比例也是替扎尼定加双氯芬酸组远低于安慰剂加双氯芬酸组，分别是5和11。替扎尼定与双氯芬酸合用治疗腰背痛比用安慰剂加双氯芬酸疗效更强，耐受性更好。这一研究证实和扩展了以前的研究结果，即替扎尼定与非甾体抗炎药合用可以提高疗效并起到胃肠道保护效果。关键词：替扎尼定，胃保护，腰背痛EFFICACY AND GASTROPROTECTIVE EFFECTS OF TIZANIDINE PLUS DICLOFENAC VERSUS PLACEBO PLUS DICLOFENAC IN PATIENTS WITH PAINFUL MUSCLE SPASMSSIRDALUD TERNELIN ASIA-PACIFIC STUDY GROUP*ABSTRACTThe efficacy and gastroprotective effects of tizanidine plus diclofenac were compared with placebo plus diclofenac in patients with acute local pain syndromes such as low-back pain. This multicenter, double-masked, placebo-controlled, parallel-group study included patients ln the Asia-Pacific region who experienced local pain syndromes of recent onset and clinically discernible muscle spasms. Patients received either tlxanldine 2 mg twice daily (BID) with diclofenac 50 mg BID or placebo BID with diclofenac 50 mg BID for 7 days. Efficacy variables (pain at rest, at night, on palpation, and during movement; hardness of muscles on palpation; restriction of body movement and disability due to pain; sleep quality; duration of daytime bed rest) and tolerability (including a questionnaire for gastrointestinal adverse effects) were assessed at baseline, and on days 4 and 8. Overall efficacy and tolerability were assessed and a test for occult blood in the stool was performed on day 8. A total of 405 patients were entered into the study in 12 centers in 6 countries; 361 were assessable. Results revealed that the combination of tizanidine with diclofenac was significantly more effective than diclofenac with placebo for most variables. Overall tolerability was better in patients who received tizanidine with diclofenac, although the difference between groups did not reach statistical significance. However, the frequency of gastrointestinal adverse effects was significantly less in patients who received tizanidine plus diclofenac (12%) compared with patients who received placebo plus diclofenac (32%). The frequency of positive test results for occult blood in the stool was 5% ln the former group and 11% in the latter group. The combination of tizanldlne with dlclofenac was more effective and better tolerated than diclofenac alone in patients with local pain syndromes. This study confirms and extends the results of previous studies suggesting increased efficacy and gastroprotective effects of tizanidine when combined with nonsteroidal anti-inflammatory drugs.Keg words: tizanidine, gastroprotection, low-back pain.绪论局部疼痛综合症如腰背痛的高发病率使得其成为了一个潜在的健康问题。据估计80100的成年人一生中至少要经历一次1，2。腰背痛已成为45岁以下的雇员请病假的最常见原因，而45岁以上的则成为了仅次于心血管疾病和关节病,排第3位3。经典的治疗颈肩腰背痛的方法包括服用消炎止痛药和理疗4，5。连带产生的反射性肌肉痉挛导致疼痛肌肉痉挛疼痛环路，造成肌松药频繁使用，要么单独要么与镇痛药联合使用4。替扎尼定，一个咪唑啉衍生物，是有中枢肌松作用的a2 肾上腺素受体激动剂6。它单独7-11或与非甾体抗炎药合用12治疗局部疼痛综合症是有效的。动物实验已显示了替扎尼定除了肌松和止痛效果外，还有显著的胃保护作用13。在大鼠实验中显示替扎尼定可以降低基础和诱导状态的胃酸分泌，逆转阿司匹林诱导的黏膜糖蛋白含量的改变，抑制阿司匹林或吲哚美辛诱发的胃溃疡14。临床试验的结果揭示12，15了替扎尼定和布洛芬合用比安慰剂加布洛芬合用降低胃肠道副反应的证据。此外，在潜隐血实验中发现替扎尼定能降低非甾体抗炎药诱导的胃肠道出血15。这个试验研究了替扎尼定与非甾体抗炎药双氯芬酸联用，在一定剂量和治疗方案下，用于亚太地区患有局部疼痛综合症的患者的疗效与胃保护作用。患者和方法这个研究在亚太地区6个国家（印度、印度尼西亚、韩国、巴基斯坦、菲律宾、台湾）的12个研究中心的患者进行。试验方案获得了当地伦理道德委员会的批准，在试验前获得了患者的知情口头同意。这是一个预先设定的、双盲、安慰剂对照、两个平行组的研究。研究对象包括，年龄在18岁到70岁，有急性颈肩腰背痛伴临床可识别的肌肉痉挛，发作时间不超过7天的男女病人。而那些没有临床可识别的肌肉痉挛的局部疼痛综合症的患者、患有全身性风湿病、患严重全身性疾病及有无法控制的高血压（BP140/90 mm Hg）和低血压(BP100/60 mm Hg)的患者及在使用首剂研究药物前12个小时内使用过镇痛药或非甾体抗炎药的患者均被排除。患者被随机的分配到两组之一。A组使用替扎尼定2mg，bid加双氯芬酸50mg, bid，而B组则服用安慰剂加双氯芬酸50mg，bid。每个研究中心都使用单独的随机记录表。疗程是7天。在基础值，评价患者的合格性、人群特点、疼痛部位、可能的原因、严重程度。记录患者同时患有的疾病（使用有关胃肠道疾病的调查表）和同时服用的药物，同时进行实验室检查，以排除那些患有全身性疾病的患者。患者被要求在受试阶段不要服用其他镇痛药、非甾体抗炎药、肌松药或抗焦虑药。计算返还的药片数来评价患者对研究药物的依从性。同时建议患者在受试阶段不吃肉类产品，但没有对患者饮食限制的依从性进行正式的控制。有效性用类别尺度评价：用4分制评价触痛、运动时痛、休息时痛、夜间痛（0无疼痛，1轻微疼痛，2中度疼痛，3严重疼痛）；以扪诊的4分制评价肌肉痉挛程度（肌肉坚硬度度）（0无痉挛，1轻度痉挛，2中度痉挛，3严重痉挛）；用4分制评价活动受限的程度（0不受限，1轻度受限，2中度受限，3重度受限）；病人用5分制对疼痛致残程度的自我评价（0无致残，日常生活无受限，1轻度致残，有轻度疼痛，但能完成日常生活活动，2明显致残，有中度疼痛，能够活动，3严重致残，由于严重疼痛造成无法完成日常活动，4严重致残，只能卧床休息）；4分制评价患者睡眠质量（0无疼痛造成的睡眠障碍，1睡眠时有一次因疼痛造而醒来，2睡眠时有数次因疼痛而醒来，3由于疼痛造成无法正常睡眠）；4分制评价白天需要卧床休息的时间（0白天无需卧床休息，1白天卧床休息少于四小时，2白天卧床休息48小时，3白天卧床休息超过八小时）。在基础值、治疗三天后（第4天）、治疗七天后（第8天），研究者分别通过询问患者的方式来评估这些变量。另外，在治疗结束后，试验者按以上类别尺度评价患者对治疗的总体有效性。耐受性则通过记录自发报告和引导出的副作用、实验室检查（血液病学和血常规生化检查）、测量血压和脉率来评价；各个中心用标准化的技术在当地进行这些检查。同时也给患者一个调查表来确定胃肠道与非胃肠道不良反应的发生情况。这个问卷可以避免患者不同的自发报告或带暗示性的问题带来的偏差。这个表既包括那些由非甾体抗炎药引起腹痛不适、消化不良、恶心呕吐等胃肠道副反应，也包括非胃肠道副反应和一些非典型的既不是替扎尼定也不是双氯芬酸目前已知的副反应。治疗最后进行一个潜隐血试验检测大便中的血液。统计学分析汇总来自所有的中心和国家的数据进行统计学分析。各地均在当地完成试验数据录入，并且通过随机抽检来保证试验数据的联贯性。计算所有有效性和安全性的适当变量的平均数、标准差及频率和分布系数。用方差分析、符号检验和McNemar检验进行组内分析；用t检验、2检验和Mann-WhitneyU 检验进行组间分析。显著性水平P0.05。结果总405名患者（印度105人，印尼60人，韩国81人，巴基斯坦93人，菲律宾40人，台湾26人）被随机地分入研究组中。361个病人的治疗终点数据是有效的，并进行了统计学分析。有44个病人实验数据无效，因为失去了对他们的追踪。361个可以评价的病人中，有185个接受的是替扎尼定和双氯芬酸（A组），另有176个接受的是安慰剂和双氯芬酸（B组）。两组病人的年龄、性别比例、体重、生命体征、共存疾病的出现和分布频率、同时使用的药物治疗、胃肠道疾病发生的基础概率、肌肉痉挛疼痛的部位均无显著性差异（表一）。表一 人群特点替扎尼定双氯芬酸安慰剂双氯芬酸患者数量185176性别 男9480 女9196年龄（岁）*40114012体重（公斤）*599608疼痛部位 背痛5350 颈痛1826 肩痛2924*MSD效果各组轻、中、重度运动时痛、触痛、夜间痛、休息时痛的分布频率及这些情况下疼痛严重度评分的平均值在基础状态是可比的。在接下来的第四天和第八天的随访中，对所有变量的平均疼痛评分两组均明显下降（表二）。然而，相对于基础值，所有变量在相同时间点A组均比B组下降更多，其中休息时痛、运动时痛、夜间痛P0.05；触痛P0.001（表三）。同样的，在基础值时，两组扪诊的平均肌紧张值也是可比的。尽管在第四天和第八天两组的肌紧张值都明显下降，但在这两个时间点上，A组比B组下降更多（p0.001）。运动受限和疼痛致残的平均评分结果类似；相对于基础值，两组在第四天和第八天症状都显著改善，但两次随访A组的改善都明显好于B组（p0.001）。第4天和第8天与基础值相比，A、B两组睡眠质量均有明显改善。但两组改善的数量级是可比的，没有报告统计学显著性差异。白天需要卧床休息的时间，在两次随访时A组都有明显的改善，而B组没有；组间具有统计学显著性差异（第四天，P0.05及 第八天，P0.001）(表四)。整体的有效性的评价显示A组72非常有效，想比较B组只有58（P0.05）(表五)。表二 无疼痛、轻微疼痛、中度疼痛、重度疼痛患者的比例*基础值第四天第八天疼痛分类程度A组B组A组B组A组B组休息时痛无561185928轻微161763393036中度58611644729重度211610947运动时痛无7517152326轻微8646316145中度545422301122重度3135152457夜间痛无8627185938轻微211248343632中度55662542524重度16160606触痛无541182415轻微10630226042中度53574442933重度32331528710*疼痛程度分级：0无，1轻微，2中度，3严重A组（n=185）服用2mg 替扎尼定BID50mg双氯芬酸BID；B组（n=176）服用安慰剂BID50mg双氯芬酸BID。表三：各种条件下的平均疼痛值*基础值第四天第八天疼痛分类A组B组PA组B组PA组B组P休息时痛1.981.87NS0.891.210.050.530.920.05运动时痛2.122.01NS0.921.760.050.480.970.05夜间痛2.212.10NS0.971.420.050.521.040.05触痛2.252.06NS0.961.250.0010.551.020.001*疼痛严重性标准：0无疼痛；1轻度；2中度；3重度A组（n=185）服用2mg 替扎尼定BID50mg双氯芬酸BID；B组（n=176）服用安慰剂BID50mg双氯芬酸BID。表四：各组的平均有效性基础值第四天第八天变量A组*B组PA组B组PA组B组P肌张力1.981.99NS0.771.20NS0.290.77NS运动受限1.661.64NS0.720.94NS0.480.93NS疼痛致残2.011.97NS0.981.27NS0.610.92NS睡眠质量0.620.78NS0.300.58NS0.240.39NS卧床休息0.580.61NS0.320.42NS0.160.38NS*A组（n=185）服用2mg 替扎尼定BID50mg双氯芬酸BID；B组（n=176）服用安慰剂BID50mg双氯芬酸BID。四分制：0无痉挛，1轻度痉挛，2中度痉挛，3严重痉挛；四分制：0不受限，1轻度受限，2中度受限，3重度受限；五分制：0无致残，日常生活无受限，1轻度致残，有轻度疼痛，但能完成日常生活活动，2明显致残，有中度疼痛，能够活动，3严重致残，由于严重疼痛造成无法完成日常活动，4严重致残，只能卧床休息；四分制：0无疼痛造成的睡眠障碍，1睡眠时有一次因疼痛而醒来，2睡眠时有数次因疼痛而醒来，3由于疼痛造成无法正常睡眠；四分制：0白天无需卧床休息，1白天卧床休息少于四小时，2白天卧床休息48小时，3白天卧床休息超过八小时。表五 总体评价 A组*B组P效果0.05无1215中等1628良好3231很好4027 耐受性NS较差710适中2030好1315很好6045*A组（n=185）服用2mg 替扎尼定BID50mg双氯芬酸BID；B组（n=176）服用安慰剂BID50mg双氯芬酸BID。安全与耐受性对脉率、动脉血压和实验室检查的变量的组内和组间分析的结果都显示基础状态下两组没有统计学或临床相关的差异。没有受试者因为副作用退出试验，也没有患者出现严重副反应。总的耐受性分析显示A组73的病人有很好的耐受性,相对的B组是60；但两组并没有达到统计学显著性差异（表五）。A组有22人（12）出现了胃肠道副反应，而B组则有56人（32）（P0.001）。中枢神经系统的副反应A组有33例（18）而B组有18例（10%）（P0.05）（表六）。其他系统相关的副作用的发生率两组均很小并且相当。表六 不良反应发生率副反应事件A组*n 数量（）B组 数量（）P胃肠道总的副反应22（12）56（32）0.001胃痛10（5）24（14）反胃，呕吐2（1）10（6）痢疾，腹泻2（1）10（6）消化不良8（4）12（7）中枢系统总的副反应33（18）18（10）0.05嗜睡22（12）5（3）头痛5（3）8（5）眩晕6（3）5（3）*A组（n=185）服用2mg 替扎尼定BID50mg双氯芬酸BID；B组（n=176）服用安慰剂BID50mg双氯芬酸BIDA组有9例（5）潜隐血试验阳性而B组则有19例（11）。但两组间的差异并未达到统计学显著性。讨论在这个研究中替扎尼定加双氯芬酸与安慰剂加双氯芬酸比，明显降低了胃肠道副反应的发生率。就大便隐血试验结果的阳性率，也有有利于替扎尼定加双氯芬酸的趋势。尽管使用替扎尼定加双氯芬酸的病人嗜睡的发生率较高，但这组的总体耐受性还是更好。这个发现暗示，胃肠副作用发生率的降低比嗜睡发生率的增加对耐受性的影响更大。就疗效而言，联合应用替扎尼定与双氯芬酸也是有利的。几乎所有的有效性参数，包括整体有效性在替扎尼定/双氯芬酸组都明显比安慰剂/双氯芬酸组更好。就所有特征而言，两组在基础值时都是相当的，这说明没有可能会影响研究结果的明显的偏差来源。但没有对患者的饮食限制（即：禁食肉类）进行严格的监控是研究的一个弱点；然而，如果这个弱点有影响的话，也就是会导致出现伪阳性结果而使两组的真正的差异不明显。这个研究证实和扩展了过去的研究结果。替扎尼定对抗非甾体抗炎药导致的胃肠道损伤的保护作用首先在动物实验中被描述16。发现替扎尼定可以降低基础和诱导状态的胃酸分泌；降低阿司匹林诱导增加的低分子糖蛋白含量；反转阿司匹林造成的黏膜中高分子糖蛋白的减少；抑制阿司匹林或吲哚美辛导致的胃溃疡16。替扎尼定的胃保护被归结为其抗分泌作用和它对黏膜糖蛋白含量的有利影响。由于替扎尼定和其它a2 受体激动剂都有这样的特点，故这些作用的机理可认为是替扎尼定对a2 肾上腺素受体的激动14。动物实验中的胃保护作用在临床试验中也得到了证实。替扎尼定加布洛芬比安慰剂加布洛芬自发报告的胃肠道副作用发生率要少12。发现替扎尼定可以降低用大便隐血试验评价的NSAIDs诱导的胃肠道出血。这个研究也发现非甾体抗炎药诱发的胃肠道不良反应发生率和大便隐血试验阳性比例都降低了。替扎尼定和两个非甾体抗炎药布洛芬或双氯芬酸合用后疗效提高表明联合用药有协同或加成的效果。推测这个作用是基于两种药物不同的作用机理。在临床实践中，相对于有效性表现这个作用可能提高效用和耐受性，因为两个药都可仅服用相对小的剂量，合用会有更强的协同效果和更好的耐受性。结论这次研究的结果证实替扎尼定和双氯芬酸联合用药相对于双氯芬酸与安慰剂合用能得到明显更好的疗效和耐受性。在亚太地区使用的剂量下，这些作用在非甾体抗炎药诱导的胃肠道副反应的发生率和有效性变量方面是明显的。因为胃肠道副反应是非甾体抗炎药（腰背痛最常用的药）最常见也是最棘手的副作用，故与替扎尼定联合用药呈现出了潜在的有利性。参考文献：1. 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