关注冠状动脉痉挛识别防治研究进展课件

关注冠状动脉痉挛 识别、防治研究进展,中国医科大学附属第一医院 曾定尹,认识冠脉痉挛,冠状动脉痉挛研究的历史,19世纪 初,20世纪 中期,20世纪末至今,1910年Osler认为，冠状动脉粥样硬化时，任何用力可引起心肌缺血和痉挛。1927年Gallavardin首先提出CAS可导致冠状动脉闭塞,1951年Prizmen tal首次报道了变异型心绞痛发作时心电图表现ST段抬高，提出是由于CAS所致。1973年Oliva 经冠状动脉造影、 1977年Mescri的病理生理学观察均支持,随着冠状动脉造影技术在临床的广泛应用，发现冠状动脉痉挛也可发生于稳定性和不稳定性心绞痛患者。Bertrand报告心绞痛连续冠脉造影中CAS发生率达11.4，新近AMI中20有CAS,18世纪 中叶,18世纪中叶病理学家在AMI猝死的患者尸检中发现5070的AMI患者冠状动脉固定狭窄50。1845年Latham首先提出CAS可致心绞痛,CAS高发病率 临床应予关注,2008年CASPAR试验：超过1/4的CAS患者无明显的冠脉血管堵塞，其中约50%的患者存在明确的冠脉痉挛 Frequency of provoked coronary artery arterial spasm in 1089 patients undergoing arteriography,Normal Atypical chest pain Exertional angina Angina at rest Recent myocardial infarct Old myocardial infarct Valvular disease Cardiomyopathy,From Michel E Circulation 1982,Vol 65 No71 299-1304,AS 59 CAS,冠状动脉痉挛与缺血性心脏病,心绞痛成因与CAS CAS在安静心绞痛、劳累性心绞痛及AMI等缺血性心脏病发生中发挥重要作用 变异型心绞痛：心外膜冠脉剧烈收缩引起一过性血流下 降 心肌内微小冠脉痉挛不一定伴心肌耗氧量增加 CAS部位易进展为动脉粥样硬化 CAS为新型心肌梗死重要相关因素,冠状动脉痉挛与ACS,不稳定斑块破裂与CAS密切相关 CAS导致纤维包膜破裂 内皮功能不全病理基础上CAS参与斑块形成重要因素 CAS纤维系统活化 促进血管收缩性增加 ACS防治中斑块稳定与CAS防治有重要临床意义,冠状动脉痉挛性心绞痛定义,由于冠状动脉痉挛所产生的心绞痛统称为冠状动脉痉挛性心绞痛。心绞痛发作时ST段上升为特征的称为变异型心绞痛。CAS在冠状动脉痉挛、安静性心绞痛、劳力性心绞痛及AMI发挥了重要作用。 临床上把冠状动脉痉挛性心绞痛确定病例和可疑病例均诊断为冠状动脉痉挛性心绞痛。,冠状动脉痉挛非创伤性检查,Holter心电图：胸痛ST变化检出率20-30% 无症状ST变化 心电图运动负荷试验（清晨) 阳性判定： 试验中或试验后至少2导联ST 0.1mv 试验中或试验后至少2导联ST 0.1mv 试验中或试验后出现安静时无法见到的倒置u波,过度换气负荷试验（清晨） 阳性判定： 试验中或试验后至少2导联ST 0.1mv 试验中或试验后至少2导联ST 0.1mv 试验中或试验后出现安静时无法见到的倒置u波,冠状动脉痉挛非创伤性检查,冠状动脉痉挛非创伤性检查,放射性同位素心肌显像 其他： 冷加压试验 精神应激试验,冠状动脉痉挛创伤性检查,冠状动脉造影： Chahine诊断CAS三条标准（1985） 冠状动脉出现一过性狭窄 冠状动脉粥样硬化性狭窄部位或正常管腔出现一过性完全阻塞 应用硝酸甘油或其它扩血管药物后可使狭窄或阻塞迅速消失，或痉挛自行解除 凡符合其中两项即可诊断为冠脉痉挛,冠状动脉造影药物诱发试验,大血管痉挛 乙酰胆碱负荷试验 麦角新碱诱发试验（副反应较大，已不使用） 微小血管痉挛 冠脉内药物诱发负荷试验 冠脉内多普勒测定冠脉内流速判断冠脉微小血管痉挛,乙酰胆碱激发试验,国际国内尚无统一标准 如欧洲医院乙酰胆碱激发试验通行标准为在50-60g的激发剂量下冠脉出现75%-90%的可逆性缩窄 日本标准为在100g的激发剂量下冠脉出现99%的可逆性缩窄,男性,40岁. 胸痛发作 凌晨2-3时,发作时心电图,AVF导联ST段上抬，吸烟 20支/日 20年。马来酸麦角新碱20ug右冠状动脉内注射,RCA完全闭塞。给予异舒吉后痉挛很快完全解除,冠状动脉痉挛 激发试验一例,一个适合国人的乙酰胆碱激发试验标准,临床症状（胸痛）和冠脉受激发收缩双标准，经比较，认为国内乙酰胆碱激发试验标准应为在60g的激发剂量下冠脉出现90%的可逆性缩窄伴胸痛（有或无心电图改变）。这个标准对国人是安全有效的 Dose protocols of acetylcholine test in Chinese； Chinese Medical Journal 2004 ; 117 ( 10) : 1564-1566,冠状动脉痉挛创伤性检查,冠脉静脉窦乳酸值测定 冠脉血管内窥镜 冠脉内超声（IVUS）,冠脉痉挛性心绞痛（CAS）的诊断流程,参考项目： 应用硝酸酯类药物后迅速消失的心绞痛发作，如果满足以下4项中的任何一项，就怀疑冠状动脉痉挛。 (特别是夜间到清晨这段时间内)，静息状态下发生。2)证明运动耐受能力有显著的日间变化(清晨运动能力下降)。3)过度换气(呼吸)诱发发作。4)钙离子拮抗剂能够抑制发作，但是受体阻滞剂不能抑制发作。 引自日本冠状动脉痉挛性心绞痛诊断和治疗指南（JCS2008）,冠脉痉挛性心绞痛（CAS）的诊断标准,参考项目 应用硝酸酯类药物后迅速消失的心绞痛发作，如果满足以下4项中的任何一项，就怀疑冠状动脉痉挛。 1.静息状态下发生，特别是夜间到清晨这段时间内 2.运动耐受能力有显著的日间变化(清晨运动能力下降) 3.过度换气(呼吸)诱发发作 4.钙离子拮抗剂能够抑制发作，但是受体阻滞剂不能抑 制发作,冠脉痉挛性心绞痛（CAS）的诊断标准,冠脉痉挛性心绞痛确诊 1.发作时ECG明显缺血性变化者 2.发作时ECG临界范围，CAS药物诱发试验或过度换气负荷试验阳性 3.发作时ECG阴性， CAS药物诱发试验或过度换气负荷试验阳性,冠脉痉挛性心绞痛（CAS）的诊断标准,冠脉痉挛性心绞痛可疑 1.发作时ECG缺血性改变临界范围，通过各项检查没有观察到明显的心肌缺血表现或冠脉痉挛阳性表现 2. 发作时ECG变化为阴性或未行心电图检查，满足参考项目一个以上，各项检查无法证明明显的心肌缺血表现或冠脉痉挛阳性表现,变异型心绞痛 （Prinzmetal心绞痛 血管痉挛性心绞痛）,临床特点 无明确体力劳动和情绪激动诱因 明显时间节律性 静息时或午夜至凌晨发生 长时间的CAS可致AMI、恶性心律失常或猝死 可能与体内某些物质功能达到一天峰值有关 晨起受体占优势，易引起CAS,冠状动脉痉挛发作的时间节律,Time of day,Number of episodes,Diurnal distribution of the ischemic episodes in patients with variant angina.The attacks occur most often from midnight to early morning,午夜,6 pm,中午,6 am,甘油三酯,胆固醇,胰岛素,体温,FEV1,促甲状腺激素,红细胞,血红蛋白,自然杀伤细胞活性,血粘度,血小板粘附,儿茶酚胺峰值,睾酮,醛固酮,皮质素,促卵泡素，促黄体素,促肾上腺皮质激素,嗜酸性细胞,褪黑激素,催乳素,淋巴细胞,血小板,白细胞,胃酸分泌,磷酸酯酶,尿酸,人体内多种物质功能达高峰的时间,Smolensky MH et al.Clin Focus 1997;Suppl:1-15,纤维蛋白,器质性狭窄与痉挛同样能造成心肌的缺血或坏死,内皮损伤 慢性炎症反应 植物神经紊乱,吸烟是冠状动脉痉挛最主要的后天危险因素,慢性炎症与冠状动脉痉挛密切相关,Non-spasm group(n=87) spasm group(n=112) p value Age(years) 64.4 1.2 64.5 1.0 0.9265 Men 34/87 65/112 0.0080 BMI 25.1 0.4 24.3 0.4 0.147 Hypertension 52/86 52/111 0.0576 HDL-C 110.6 2.9 108.7 3.2 0.6562 LDL 197.4 3.4 195.0 3.7 0.6418 Hs-CRP(mg/L) 0.5(0.2-7.8) 1.2(0.2-9.0) 0.0005 2 (mg/L) 14/87 41/112 0.0013 3 (mg/L) 9/87 23/112 0.0522 LEF(%) 74 0.9 72.5 0.9 0.2617,血管痉挛的多因素回归分析,CAS可能是多种因素复杂作用的结果,内皮功能障碍：内皮受损激活血管内皮细胞，引发炎症“瀑布效应”。炎症促使NO和ET-1的失衡 自主神经对冠状动脉痉挛调节失衡 氧化应激：氧化诱导炎性细胞向内皮下聚集，加速冠状动脉粥样硬化斑块形成，损伤内皮细胞，致内皮功能障碍。然而其机制尚未阐明，氧化应激在CAS发病机制中的作用将备受关注 多种复杂因素 遗传变异、胰岛素抵抗、前列腺素分泌失调,CAS的种族差异,无器质性病变急性冠脉综合征德国白种人的调查表明:49%的患者乙酰胆碱实验阳性（J Am Coll Cardiol,2008） 法国：16% （Eur Heart J,2001） 日本人：79%（J Cardiol,1999）,age（年轻多见） sex（女性多见） 吸烟 A型性格、高脂血症、酗酒、高胰岛素血症、镁缺乏、长时间硝酸盐接触,易感人群,LAD最为常见 次为RCA、LCX 再次第1对角支(D1)和后降支,CAS常见部位,冠脉正常：RCA多于LAD CAG示冠脉粥样硬化： 狭窄呈半月型或偏心性 易发痉挛 严重同心圆病灶部位 少发生痉挛 偶发CAG表面“正常” 的冠状动脉,冠状动脉解剖形态与痉挛,多无冠心病，CAG可正常，也可发生次全闭塞或完全闭塞,痉挛可呈局部性、弥漫性；单支、多支同时发生,IVUS示 CAG正常的血管处常伴有一定程度AS改变 临床表现不与冠状动脉狭窄程度成正比,1,2,3,血管病理,CAS的一般治疗,戒烟 控制血压 维持适当的体重 糖耐量受损防治 高脂血症控制，改善内皮功能 避免过度劳累、精神压力 节制饮酒 饮酒易诱发CAS Mg2+,药物治疗,有效药物： 1. 硝酸酯：提供NO供体，发作时应用 预防应用选用长效硝酸盐 2. CCB(氨氯地平，硫氮卓酮 )：首选药物，两种CCB联合应用 CCB与硝酸盐类药物联用 3. 尼可地尔：尼克酰胺衍生物，选择性冠脉扩张作用，对血液动力学影响小 注意药物： 1.受体阻滞剂：氧耗量增加导致的心肌缺血是良好的适应症。传统的受体阻滞剂 （受体占优势），可导致CAS加重 2. aspirin可能加重病情,Rho激酶抑制剂冠脉内使用可抑制痉挛J cardiol 004;44:161-164 法舒地尔治疗对于预防乙酰胆碱引起的冠状动脉痉挛和心绞痛病人心肌缺血有效，不影响全身血流动力学或基线冠状动脉血流量。建议Rho激酶抑制剂是冠状动脉痉挛引起缺血性冠状动脉综合征新的治疗干预Masumoto A.Circulation. 2002 Apr 2;105(13):1545-7 尚缺乏循证医学证据,Rho激酶抑制剂,治疗进展,镁的缺乏可能在CAS中起作用,长期补充镁剂,可能有预防效果 他汀类药通过激活内皮eNOS改善内皮功能,可用于CAS的治疗,创伤性治疗,对难治性的冠状动脉痉挛同时合并恶性心律失常的患者,可以置入起搏器或ICD 据报道,节段性冠状动脉痉挛患者行支架置入,也有不错的疗效 国外有2例对于冠状动脉造影正常的顽固性、危及生命的变异型心绞痛成功进行内乳动脉移植手术案例,CAS特殊临床表现,3.,2.,4.,1.,1973年Kenp 典型劳累型心绞痛、CAG正常 CAG正常的心绞痛综合征,1983年Opherk 病变可能在冠状动脉的心肌内分支 “心脏X综合征”,1991年Cannon 冠状动脉微血管痉挛所致 “冠状微血管性心绞痛”,目前观点 小冠状动脉扩张储备功能减低及冠状动脉痉挛 痉挛部位在CAG不能显影的冠状前小动脉 心理和精神因素是重要影响因素,冠状微血管性心绞痛与CAS,冠状动脉痉挛特殊临床表现,治 疗,诊 断,多见于年轻或中年女性，常无CAD危险因素。临床依据：有典型或不典型劳累型心绞痛，EET “+”或MPI显示心肌缺血证据而CAG正常者则予以诊断。与非心源性胸痛如胸膜炎、反流性食道炎、肋间神经痛及心脏神经官能症和主动脉夹层及肥厚性心肌病等疾病相鉴别。,尚无特异方法。药物治疗以缓解心绞痛和改善冠脉微循环为主。CCB如硝苯地平或硫氮唑酮可改善心肌血流灌注，尼索地平有扩张冠脉心肌内分支疗效。-blocker用于微血管性心绞痛有效。硝酸盐类能改善部分患者症状，但不能提高运动耐量。,冠状微血管性心绞痛的鉴别诊断和治疗,法舒地尔对心血管病的作用,J Am Coll Cardiol 2003;41:15-19,结论：法舒地尔可以减轻冠状微血管痉挛后心肌缺血的症状，提示Rho激酶抑制剂作为治疗微血管性心绞痛可能是一个新的治疗方案。,无症状心肌缺血,冠状动脉痉挛特殊临床表现,SMI发病率,SMI MI后或心绞痛，可无临床症状 SMI AP劳累诱发心肌缺血的75% UAP：84% AMI：30% 预后 MI后无症状、 EET “一”1年病死率为2-3% （猝死占0.7%） EET “+” 1年死亡率27% （猝死率16%）,SMI与有症状心肌缺血,无病理生理意义区别 发生率高：SMI：有症状心肌缺血约为45：1 易忽视，更具潜在危险 严重心律失常比例高，可能与SMI不被感知，导致长时间心肌缺血有关 糖尿病患者中，SMI是预测MACE的独立危险因素,SMI发病机制,基本与有症状心肌缺血相同 不同之处： 缺血程度轻，未达痛阈 痛阈个体差 SMI早期，体内内啡肽、脑啡肽增高，具有镇痛作用 心肌的缺血预适应机制（心肌顿抑、心肌冬眠） 患者情绪和性格原因 精神心理因素异常比例大，CAS在发病机制中占重要地位,易患人群,60y老年人 冠心病合并糖尿病患者 高血压患者 MI后患者 CABG术后病人 长期精神紧张患者,SMI防治措施,-blocker 抗血小板药aspirin CCB 他汀类 ,冠状动脉狭窄处,Otsuka T, et al. Circ J. 2006;70(4):402-8.,Rho激酶抑制剂 对稳定性心绞痛患者血管的舒张作用,11例稳定性心绞痛患者和9例正常者行冠脉造影，先后静脉给予 硝酸甘油和法舒地尔，观测对冠状动脉内径的影响,Rho激酶抑制剂 对稳定性心绞痛患者血管的舒张作用,Otsuka T, et al. Circ J. 2006;70(4):402-8.,预后,据报道：48hDCG中 SMI6次，1年内心血管MACE为 32% SMI 25次，MACE为25% SMI2次，MACE为13%,无复流现象,临床见于再灌注治疗 STEMIPCI术发病率 5%50% 溶栓治疗 PTCA 冠脉旋切、旋磨术 BACG 预后：住院死亡率和MI再发生率增加5-10倍 PPCI获益显著减少 持续性无复流可引起左室重构,冠状动脉痉挛特殊临床表现,无复流现象机制,冠脉远端栓塞 缺血性损伤 再灌注损伤 内皮细胞损伤 中性粒细胞聚集 释放缩血管素 血小板活化 Na/H+泵交换 细胞内Na